Qu'est-ce que la mucoviscidose ?

Bien que rare, la mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques graves. Le gène dont les mutations conduisent à la maladie est situé sur le chromosome 7 (gène CFTR). La mucoviscidose affecte le tube digestif, les poumons et les voies respiratoires, les glandes sudorales, le pancréas, le foie, les organes de la reproduction. Le dénominateur commun à ces différentes atteintes est la production d’un mucus anormalement visqueux, d’où le nom donné à la pathologie.

La mucoviscidose en chiffres

En France, un enfant atteint de la mucoviscidose nait tous les 3 jours. Deux millions de personnes sont porteuses saines. "Il y a 200 nouveaux cas par an (ces chiffres sont assez stables désormais). Le nombre de patients suivis est en augmentation du fait de la progression de l’espérance de vie, fruit des progrès de l’organisation des soins et de la recherche. Selon le registre national de la mucoviscidose, il y a près de 7500 patients suivis en France", souligne Pierre Foucaud, médecin spécialiste et Président de l’association Vaincre la Mucoviscidose.

Comment se dépiste la mucoviscidose ?

"Depuis 2002, la mucoviscidose fait partie des 6 maladies qui sont dépistées à la naissance", explique Pierre Foucaud.
Effectué au troisième jour de la vie, le dépistage prend la forme d’une prise de sang faite au niveau du talon du nouveau-né. Cet examen sanguin permet de réaliser le dosage d’une enzyme fabriquée par le pancréas, la trypsine immunoréactive ou TIR.
Si les analyses révèlent un taux élevé, un test génétique avec recherche des mutations du gène CFTR est pratiqué.

Si ces examens révèlent une ou deux mutations du gène, ou si l’hypertrypsinémie (taux trop élevé de trypsine immunoréactive) persiste, un test de la sueur est proposé. Ce dernier donne la possibilité de faire le diagnostic.

Pourquoi le dépistage de la maladie a-t-il changé la donne ?

Réponse de Pierre Foucaud, président de l'association Vaincre la mucoviscidose : 

"Le dépistage de la mucoviscidose à la maternité a amélioré de façon spectaculaire la prise en charge de la maladie. Le fait de repérer un enfant dès les premières semaines de vie permet de façon précoce d’ajuster le traitement qui ne cesse d’évoluer. Le diagnostic est désormais porté à l’âge de 4 semaines, alors qu’auparavant il était porté en moyenne entre l’âge de 2 et 3 ans, voire au-delà."

Quels sont les symptômes de la mucoviscidose ?

Cette maladie a différentes manifestations en fonction de l’âge.

Chez le nouveau-né

  • Retard de l’expulsion des premières selles appelées méconium pouvant conduire à un tableau d’occlusion intestinale chirurgical (iléus méconial).
  • Reprise de poids plus tardive (deux ou trois semaines au lieu de 8 à 10 jours).

Chez le nourrisson et l’enfant

  • Toux sous forme de quintes qui provoquent fatigue et vomissements, pouvant s’accompagner de gêne respiratoire.
  • Respiration sifflante.
  • Infections pulmonaires à répétition.
  • Douleurs abdominales.
  • Mauvaise prise de poids.

Chez l’adulte

  • Gênes respiratoires.
  • Quintes de toux.
  • Crachats épais et purulents.
  • Infections pulmonaires.
  • Sinusites à répétition.
  • Maux de tête persistants.
  • Diarrhées chroniques.
  • Douleurs abdominales.
  • Obstruction intestinale.

Les atteintes pulmonaires apparaissent plus au moins tôt chez les enfants en fonction des mutations du gène CFTR.
Les symptômes digestifs sont très fréquents et sont principalement liés au pancréas. La maladie a d’ailleurs été identifiée au milieu du siècle dernier comme étant une maladie du pancréas. C’est la raison pour laquelle elle était appelée fibrose kystique du pancréas.
90% des patients ont des manifestations de type diarrhée chronique qui se soldent par des maux de ventre importants et une mauvaise croissance en l’absence de traitement.

Quelles sont les causes de cette maladie génétique ?

"La mucoviscidose est une maladie complexe en raison notamment de la variété de ses combinaisons cliniques en fonction des organes touchés et de leur évolutivité. C’est la raison pour laquelle on peut dire qu’il n’y a pas une mais des mucoviscidoses. Cette maladie est d’ailleurs caractérisée par près de 2000 mutations identifiées sur le gène CFTR", souligne Pierre Foucaud.
La mucoviscidose est, en effet, provoquée par l’altération de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), produite par le gène, chargée d’assurer la fluidité du mucus au niveau des cellules de revêtement des bronches, du tube digestif, des canaux du pancréas ou des canaux biliaires du foie.
Chez les malades atteints de mucoviscidose, le mucus est épais et déshydraté, collant et donc particulièrement visqueux. Cette viscosité provoque l’obstruction au niveau des organes atteints, notamment au niveau des bronches qui s’encombrent et peuvent se dilater ou encore du pancréas qui développe peu à peu une fibrose en amont des canaux engorgés.
Cette protéine CFTR est fabriquée à partir d’un gène localisé sur le bras long du chromosome 7. Si 2000 mutations différentes ont été identifiées chez les patients atteints de mucoviscidose à travers le monde, il existe une mutation dominante (F508del), présente chez 83% des malades en France.

Comment se transmet le gène muté de la mucoviscidose ?

Pour transmettre cette maladie - qualifiée d’autosomique récessive - à un enfant, chacun de ses deux parents doit être porteur sain du gène muté. Il existe 3 possibilités de transmission :

  • S’il l’enfant hérite des deux chromosomes de la paire 7 portant le gène muté, il développe la mucoviscidose.
  • Si l’enfant n’hérite que d’un seul des deux chromosomes de la paire 7 portant le gène muté, il est porteur sain comme chacun de ses parents. Il ne développe pas la maladie mais est susceptible de la transmettre.
  • S’il hérite des deux chromosomes portant le gène non muté, il n’est pas malade et ne transmettra jamais la maladie.

Si les deux parents sont porteurs sains, ils ont alors un risque sur 4 de donner naissance à un enfant atteint de mucoviscidose à chaque grossesse.

Image du mode de transmission de la mucoviscidose 

Image du mode de transmission de la mucoviscidose

Auteur : Kashmiri based on earlier work by Domaina - Licence : CC BY SA 3.0 https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/

Une espérance de vie en augmentation constante

L’espérance de vie est un calcul probabiliste établi en collaboration avec l’Institut national d’études démographiques. "Depuis 2016, un enfant qui nait avec la mucoviscidose peut espérer atteindre l’âge de 50 ans mais il faut manipuler ces chiffres avec beaucoup de précautions pour ne pas donner de faux espoirs aux familles. Le registre national de la mucoviscidose enrichi tous les ans par les données des 47 centres spécialisés français depuis 1992 nous permet de suivre l’évolution de la maladie avec précision. L’âge médian au décès est aujourd’hui de 33 ans. Il a progressé de 8 ans en 10 ans",  souligne Pierre Foucaud.
Cette amélioration pronostique se solde désormais par une proportion un peu plus élevée d’adultes que d’enfants : 56% des patients ont plus de 18 ans.

Cette patholgie est-elle contagieuse ?

La mucoviscidose n’est pas contagieuse. Sa transmission est héréditaire : un enfant développe cette maladie s’il hérite des défauts du gène responsable transmis par chacun de ses deux parents.

Qui, quand consulter ?

Le dépistage de la mucoviscidose est désormais réalisé systématiquement à la maternité lors des premiers jours de vie du nourrisson. Les parents n’ont donc aucune démarche à effectuer.
Si le résultat est positif, ils sont pris en charge par des équipes hospitalières spécialisées : les Centres de Ressources et de Compétences de la Mucoviscidose (CRCM).

Quelles sont les complications et l'évolution de la mucoviscidose ?

Complications chroniques

Au niveau pulmonaire

  • Broncho pneumopathie obstructive ou BPCO.
  • Insuffisance respiratoire.

Au niveau ORL

  • Polyposes au niveau nasal : ils peuvent rendre difficile l’alimentation en raison de la perte de l’odorat.

Au niveau du foie, du pancréas et de l'oesophage

  • Diabète : la prévalence du diabète augmente avec l’âge. Elle est d’environ 15% lorsque les enfants quittent les établissements pédiatriques spécialisés et de 30% à l’âge de 30 ans. "Il s’agit d’un diabète très particulier qui n’est pas lié au surpoids et qui n’est un diabète auto-immun de type 1. Il est lié à l’insuffisance de production de l’insuline, la fibrose progressive du pancréas finissant par engainer les cellules de Langerhans qui sont chargées de la production de l’insuline", note l'expert.
  • Reflux gastro-oesophagien.
  • Stéatose du foie (accumulation de lipides dans le foie, formant des dépôts) : les atteintes du foie sont plus rares mais leur sévérité peut conduire à une cirrhose du foie. "Quelques patients en France ont dû subir une greffe isolée du foie ou une double greffe foie/poumons", note le docteur.

Au niveau des organes génitaux

  • Infertilité masculine : les hommes et les femmes atteints de mucoviscidose ont une sexualité normale. Toutefois, les hommes ont un éjaculat dépourvu de spermatozoïdes en raison de la viscosité présente dans les canaux déférents qui finissent par s’atrophier. Cette stérilité concerne 95% des patients masculins.
  • Hypofertilité féminine :  les femmes souffrent d’une diminution de leur fertilité liée à la viscosité de la glaire cervicale du col de l’utérus. Cette viscosité contrarie l’ascension des spermatozoïdes vers l’ovule.

Le docteur Pierre Foucaud ajoute "À l’heure actuelle, environ 500 enfants sont nés d’un parent atteint de mucoviscidose, le plus souvent la mère. L’AMP (Aide Médicale à la Procréation) peut permettre d’apporter des solutions, les techniques étant plus complexes chez les hommes".

Au niveau des articulations

Relativement fréquentes, les douleurs articulaires concernent 5 à 10% des malades et sont provoquées par des arthrites. Chaudes au toucher, les articulations sont rouges et gonflées.

Au niveau de la sphère urinaire

Les quintes de toux parfois très intenses peuvent provoquer des fuites urinaires qui sont très handicapantes au quotidien

Complications aigues

Déshydratation

Les personnes souffrant de mucoviscidose ont une concentration élevée de chlorure de sodium dans leur sueur en raison du dysfonctionnement de la protéine CFTR au niveau des canaux des glandes sudoripares. Une hypersudation provoque donc alors à la fois une perte en eau et une perte en sel.
"La déshydratation est relativement rare mais peut être grave en période de canicule, chez des enfants victimes d’une fièvre élevée ou chez des personnes soumises à un effort important. Ces personnes doivent absolument s’hydrater et se supplémenter en chlorure de sodium de façon parfois importante", souligne Pierre Foucaud.

Hémoptysie

Il s'agit du rejet par la bouche de sang provenant des voies aériennes inférieures.

Pneumothorax

Le pneumothorax est caractérisé par la présence anormale d'air dans la cavité pleurale, située entre les deux couches de la membrane thoracique appelée plèvre

Infections pulmonaires graves

Sévères, elles sont associées à une insuffisance respiratoire aiguë.

Quels sont les examens et analyses à réaliser ?

Le diagnostic de mucoviscidose

Deux examens permettent de diagnostiquer la maladie  : le test à la sueur et l'analyse génétique :

  • Le test à la sueur : il consiste à stimuler la transpiration au niveau de l’avant-bras en utilisant un courant électrique de faible intensité avant de recueillir la sueur et de l'analyser. Une concentration de chlore supérieure 60 milli-moles par litre permet de dire que la personne est malade.
  • L'analyse génétique : elle consiste à étudier le gène de la protéine CFTR. Cet examen permet d’identifier les deux mutations de ce dernier et donc de confirmer le diagnostic de mucoviscidose.

Le bilan

Quand la maladie a été diagnostiquée, le médecin prescrit plusieurs bilans afin d’évaluer les conséquences de la maladie sur les différents organes.

Bilan de santé et bilan nutritionne l : le bilan de santé comprend plusieurs examens qui permettent de connaître l’état de santé général et de suivre l’évolution de la maladie. Le bilan nutritionnel consiste à faire le point sur les habitudes alimentaires afin de les modifier au besoin afin d'améliorer le confort de vie.

Bilan respiratoire : le médecin prescrit une exploration fonctionnelle respiratoire réalisée à l’aide d’un spiromètre. Il peut aussi demander une radiographie ou un scanner du thorax, et l’analyse des germes présents dans les crachats.

Bilan digestif : pour vérifier l’éventuelle atteinte du foie, le médecin prescrit différents examens comme un bilan sanguin, une échographie, un scanner, voire une endoscopie œsophagienne. Il recherche aussi la présence d’un éventuel diabète grâce au test de dépistage de l’hyperglycémie provoquée orale (HGPO).

Comment vivre avec la mucoviscidose

Le suivi médical de la mucoviscidose fait appel à des équipes pluridisciplinaires spécialisées qui interviennent dans les Centres de ressource et de compétence en mucoviscidose (CRCM).

Ce suivi permet de prévenir l’aggravation de la maladie autant que faire se peut, d’identifier les poussées et de surveiller l’efficacité et la bonne tolérance des traitements. Il permet aussi d’apprendre aux malades à être autonomes et à surveiller leur état nutritionnel.

La pratique sportive est conseillée car elle participe au maintien de la fonction respiratoire. Toutefois, elle doit être choisie et encadrée par un médecin.

Scolarité

Les enfants qui ont cette maladie suivent une scolarité normale. Néanmoins, ils sont plus souvent absents que les autres en raison des complications de la mucoviscidose.

C’est la raison pour laquelle un projet d’accueil personnalisé (PAI) doit être mis en place afin de faciliter leur scolarité. Cette convention écrite précise les éventuels aménagements d'horaires, les activités incompatibles avec la santé de l'enfant, le mode d’emploi de ses médicaments et les gestes à adopter en cas d’urgence.

Vie professionnelle

Les malades peuvent exercer normalement une activité professionnelle mais des poussées de la maladie peuvent perturber leurs journées et nécessiter un arrêt de travail. C’est le médecin traitant, en liaison avec le médecin du travail, qui décide de la reprise du travail.

Au cas par cas et en fonction de la profession, il est possible d'aménager les horaires de travail. Une activité à temps partiel pour des raisons thérapeutiques peut aussi être envisagée.

Aides matérielles

Des aides matérielles peuvent être proposées dans le cadre de la prise en charge des maladies rares et du handicap. "Notre association apporte un accompagnement et des aides individuelles financières en cas de précarité sociale compliquant l’accès aux soins. Au-delà des forums d’échange et des démarches collectives, les familles se soutiennent également entre elles", précise le Dr Pierre Foucaud, président de l’association Vaincre la mucoviscidose, premier opérateur privé en matière de soutien à la recherche contre la maladie.

Quels sont les traitements contre la mucoviscidose ?

Si les progrès médicaux sont indiscutables, les contraintes de soins au quotidien restent lourdes. Un malade doit consacrer une à deux heures chaque jour à son traitement de fond, prendre une vingtaine de médicaments différents quotidiennement, consacrer du temps à sa kinésithérapie, ses aérosols, etc.
"Le traitement symptomatique consiste à lutter contre l’encombrement pulmonaire et les infections pulmonaires chroniques, à améliorer l’état nutritionnel des patients et à gérer l’insuffisance pancréatique grâce à l’administration systématique d’extraits pancréatiques au début de chaque repas", précise l'expert.

Traitements médicaux

Permettant de lutter contre les infections pulmonaires, le traitement antibiotique était par le passé administré par voie intraveineuse pendant des cures de deux semaines. "Elles sont devenues moins nombreuses depuis qu’on a pu mettre au point des antibiothérapies prolongées par nébulisation, les infections pulmonaires de la mucoviscidose étant le plus souvent chroniques. Elles permettent une concentration élevée d’antibiotiques sur le site même de l’infection", précise Pierre Foucaud. Le quotidien des patients est souvent ponctué par deux nébulisations quotidiennes

Kinésithérapie respiratoire

Le traitement à visée respiratoire repose sur de la kinésithérapie au moins quotidienne, 365 jours par an, pour limiter les poussées et les exacerbations.

Transplantations pulmonaires

Depuis la fin des années 80, des transplantions pulmonaires peuvent être proposées aux patients qui souffrent d’insuffisance respiratoire sévère. En France plus de 900 patients vivent grâce au don d’organe.

Les résultats de la greffe sont spectaculaires mais à la différence d’autres transplantations les rejets chroniques sont mal maîtrisés : 5 à 10 ans après l’opération, les patients peuvent être de nouveau en situation d’insuffisance respiratoire sévère.

D’autre part, le poumon est l’organe le plus fragile des organes transplantables.
"Une technique de réhabilitation du greffon pulmonaire a cependant été mise en place et améliore nettement l’accès au greffon, et donc réduit les délais d’attente", souligne le Dr Pierre Foucaud.

Mucoviscidose : les pistes de recherche

Il y a deux grandes pistes :

La thérapie génique

La thérapie génique consiste à introduire une copie saine du gène CFTR dans les cellules des malades par les voies respiratoires grâce à des transporteurs,  appelés des vecteurs.

Actuellement, les vecteurs utilisés sont synthétiques. Ils ne présentent pas de risques d’infections contrairement aux vecteurs viraux utilisés auparavant.

En 2012, un essai clinique d’envergure a été mené par le Consortium britannique de thérapie génique en mucoviscidose auprès de 136 malades qui ont bénéficié de la thérapie, par inhalation, une fois par mois pendant un an.

Les résultats de cet essai ont malheureusement été décevants tout comme les résultats d’autres études comparables ou de travaux de thérapie génétique utilisant des vecteurs viraux pour transporter le gène correcteur.

"Véhiculer à travers l’arbre respiratoire une copie normale du gène en transfectant un pourcentage important de cellules pulmonaires s’est avéré difficile en raison de l’obstruction des voies respiratoires des malades et de la complexité de l’arbre respiratoire ", remarque ainsi Pierre Foucaud.

La thérapie protéique

La thérapie protéique consiste à corriger les anomalies de la protéine produite par le fameux gène CFTR. Des laboratoires pharmaceutiques se sont lancés dans cette recherche d’acteurs protéiques. Il faut savoir qu’il existe six classes de mutations et qu’ont commencé à apparaître des traitements ciblés par classes de mutation.

"Le premier médicament mis sur le marché concernant ce chantier de la thérapie protéique est le Kalydeco®. Ses résultats ont été spectaculaires tant que le plan digestif que respiratoire et ont même presque normalisé la quantité de chlorure de sodium dans la sueur", souligne l'expert.

Mais ce traitement ne concernait que 2,5% des patients en France souffrant de cette forme spécifique de mutation. Le médicament a donc donné de l’espoir mais aussi provoqué une frustration importante.

Les chercheurs travaillent désormais sur la mutation dominante qui concerne en France 83% des patients. La moitié des malades porte cette mutation à l’état homozygote et l’autre associée à une autre mutation (rare).

Des bithérapies avec un correcteur et un activateur ont vu le jour. En septembre 2019 ont été publiés des travaux décrivant les résultats impressionnants obtenus avec une trithérapie associant deux correcteurs et un activateur à destination des patients portant au moins une fois cette mutation dominante.

Depuis peu, les patients américains peuvent bénéficier de ce traitement. Le dossier pour une demande d’autorisation de mise sur le marché en Europe a été déposé en novembre 2019 auprès de l’agence européenne du médicament.

Toutefois, le soin ne concerne que les plus de 12 ans et exclut les personnes qui ont reçu une greffe pulmonaire. "Ses résultats sont très encourageants avec une amélioration de la fonction respiratoire, une baisse assez nette du nombre de surinfections, une amélioration des manifestations digestives, une prise de poids rapide. Les patients voient leur état général s’améliorer dès les premiers jours du traitement mais on manque de recul pour connaitre l’évolution de la maladie à long terme sous cette trithérapie", déclare Pierre Foucaud.

La thérapie cellulaire

Elle a pour objectif de reconstituer la partie de l’épithélium respiratoire endommagée par la maladie en implantant des cellules épithéliales saines dans le système respiratoire des malades.

Cette piste de recherche est prometteuse mais ne devrait donner des résultats concrets qu’à une échéance encore lointaine.

Quelles sont les gestes de prévention contre la mucoviscidose ?

Il n’y a pas de prévention de la mucoviscidose mais des gestes simples permettent de limiter la survenue des infections pulmonaires.

Hygiène

  • Se laver plusieurs fois dans la journée les mains (avant les repas et leur préparation, après être allé aux toilettes, avant et après avoir fait un aérosol) à l’eau et au savon liquide ou avec une solution hydro-alcoolique.
  • Éviter les contacts avec les eaux stagnantes.
  • Désinfecter régulièrement les siphons avec du vinaigre blanc ou de l’eau de Javel.
  • Changer régulièrement le linge de maison.
  • Ne pas surchauffer les pièces (la température idéale dans la chambre à coucher est de 18° à 19°C).
  • Aérer régulièrement l’habitation.

Vie quotidienne

Dans la vie de tous les jours, il est nécessaire de :

  • Rester éloigner des fumeurs.
  • Choisir des jouets qui peuvent se laver.
  • Se méfier des plantes d’intérieur car la terre humide peut être source de contamination.
  • Éviter les systèmes d’air conditionné et les humidificateurs utilisant de l’eau.
  • Éviter le contact avec les personnes ayant contracté des virus, en particulier l’hiver.
  • Séparer les médicaments de la nourriture dans le réfrigérateur et les disposer dans une boîte réservée à cet effet.

Sites d’informations et associations

Association Vaincre la mucoviscidose

Association Grégory Lemarchal

Association Belge de Lutte contre la Mucoviscidose

Sources

Quelles sont les causes de la mucoviscidose?, Fondation de la Recherche Médicale

Mucoviscidose, Institut Pasteur, 16 septembre 2019

Mucoviscidose, Inserm, 1er septembre 2014

Comprendre la mucoviscidose, Ameli, 22 novembre 2019