TOBRAMYCINE MYLAN 75 mg/1,5 ml, solution injectable (IM-IV) en flacon

source: ANSM - Mis à jour le : 15/07/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TOBRAMYCINE MYLAN 75 mg/1,5 ml, solution injectable (I.M.- I.V.) en flacon

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Sulfate de tobramycine

Quantité correspondant à tobramycine base ......... 75,00 mg

Pour un flacon.

Excipients: sodium, sulfite (E222).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la tobramycine.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections à bacilles gram négatif définis ci-dessus comme sensibles, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.

L'association de la tobramycine avec un autre antibiotique pourra être justifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques en particulier dans leurs manifestations:

·rénales, urologiques et génitales,

·septicémiques et endocarditiques,

·méningées (en y adjoignant un traitement local),

·respiratoires,

·cutanées (staphylococcie maligne de la face),

·articulaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Chez le malade à fonction rénale normale:

La tobramycine peut être administrée par voie I.M. et par voie I.V.

·adultes: la dose de tobramycine recommandée est de 3 mg/kg/jour en trois injections également réparties.

·enfants: 3 mg/kg/jour en trois injections I.M. également réparties.

·nourrissons: 3 mg/kg/jour en trois injections I.M. sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.

·nouveau-nés (à terme ou prématuré): on peut administrer une posologie atteignant jusqu'à 3 à 4 mg/kg/jour en deux injections I.V. également réparties sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique. Dans les infections mettant en jeu le pronostic vital, on peut administrer jusqu'à 5 mg/kg/jour en trois ou quatre injections également réparties. Cette posologie doit être réduite à 4 mg/kg/jour aussitôt que l'état clinique le permet.

Pour prévenir la possibilité de toxicité accrue liée à des taux sériques trop élevés, la posologie ne doit pas dépasser 5 mg/kg/jour, sauf si les taux sanguins sont contrôlés.

Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il était possible, par la même posologie quotidienne de réduire le nombre d'administrations. Classiquement, le nombre d'injection était de 3 par jour.

L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injection est de 2 voire une seule par jour:

·La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne (IM ou perfusion courte):

ochez les patients de moins de 65 ans

oà fonction rénale normale

olorsque le traitement n'excède pas 10 jours

oen l'absence de neutropénie

oà l'exclusion des infections à germes Gram positif

opour des infections à germes Gram négatif, à l'exclusion des Pseudomonas et des Serratia. Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (q. 8 heures).

·dans les autres cas, l'administration bi-quotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.

Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours; une concentration résiduelle inférieure à 2 µg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration du patient.

Chez l'insuffisant rénal:

Après administration d'une dose de charge de 1 mg/kg, il convient d'adapter la posologie soit en diminuant les doses réparties toutes les huit heures, soit en augmentant l'intervalle séparant deux doses normales (se reporter aux tableaux ci-après). Quelle que soit la méthode adoptée, une telle adaptation doit reposer sur la connaissance du taux de l'urée sanguine ou des valeurs de la créatinine du malade, puisqu'il existe une corrélation entre ces données et la demi-vie de la tobramycine. Aucun de ces schémas n'est valable lorsque le malade est sous dialyse.

·Schéma I: diminution des doses, sans modification de la périodicité (toutes les huit heures) On trouvera dans le tableau ci-après, les tranches posologiques convenable-ment ajustées et utilisables chez tout malade dont on connaît le taux de l'urée sanguine ou les valeurs de la clairance de la créatinine ou de la créatinine sérique. Le choix de la dose à l'intérieur de la tranche sélectionnée sera guidé par la sévérité de l'infection, la sensibilité du germe et les considérations particulières à chaque malade, tout spécialement la valeur fonctionnelle rénale. Un autre guide assez grossier est de diviser la posologie normalement recommandée par la créatinine sérique du malade, dans la mesure ou celle-ci reste stable.

·Schéma II: augmentation de l'intervalle entre les doses sans modification de celles-ci. Pour calculer l'intervalle en heures devant séparer deux injections successives, il suffit de multiplier le taux de la créatinine sérique du malade par 0,6.

Traitement d'entretien après une dose de charge de 1 mg/kg*

SCHEMA I

Doses administrées à intervalles de 8 h

Fonction rénale**			Poids
Urée sanguine g/l	créatinine sérique mg/l	Clairance créatinine ml/mn	50-60 kg	60-80 kg
normale
< 0,45	< 13	> 70	50 mg	75 mg
0,45-0,75	13-19	70-40	30-50 mg	50-75 mg
0,76-1,09	20-33	40-20	20-25 mg	30-45 mg
1,10-1,44	34-53	20-10	10-18 mg	15-24 mg
1,45-1,65	54-76	10-5	5- 9 mg	7-12 mg
> 1,65	> 76	<5	2,5-4,5 mg	3,5-6 mg

ou SCHEMA II

Doses fixes administrées à intervalles ajustés

Fonction rénale**			Poids/dose
Urée sanguine g/l	créatinine sérique mg/l	Clairance créatinine ml/mn	50-60 kg = 50 mg 60-80 kg = 75 mg
normale
< 0,45	< 13	> 70	toutes les 8 heures
0,45-0,75	13-19	70-40	toutes les 12 heures
0,76-1,09	20-33	40-20	toutes les 18 heures
1,10-1,44	34-53	20-10	toutes les 24 heures
1,45-1,65	54-76	10-5	toutes les 36 heures
> 1,65	> 76	< 5	toutes les 48 heures***

* Dans les infections comportant un pronostic vital, on peut administrer des doses de moitié supérieures aux doses recommandées. Ces doses doivent être diminuées dès que l'on constate une amélioration.

**Si l'on se réfère à la créatininémie et au taux de l'urée sanguine pour mesurer le degré de l'atteinte fonctionnelle rénale, ces valeurs doivent refléter un taux stable d'azotémie.

*** Chez les patients non soumis à une dialyse.

4.3. Contre-indications  

·allergies aux antibiotiques du groupe des aminoglycosides,

·myasthénie.

·association à la cefaloridine (voir rubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Ce produit contient du disulfite de sodium et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.

Ce produit contient du sodium; le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c'est-à-dire « sans sodium ».

Précautions d'emploi

Chez les sujets porteurs d'anomalie vestibulaire et cochléaire.

La néphrotoxicité et l'ototoxicité de la tobramycine imposent les précautions suivantes:

·en cas d'insuffisance rénale, n'utiliser la tobramycine qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénales et auditives est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique seront contrôlés dans toute la mesure du possible.

·compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.

En cas d'intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste-réanimateur de la prise de ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

+ Céfaloridine

En raison de la synergie des effets néphrotoxiques. Utiliser une autre céphalosporine.

Associations déconseillées

+ Polymyxines (voie parentérale)

En raison d'une addition des effets néphrotoxiques. Cette association peut être utilisée sous surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Céfalotine

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.

Surveiller la fonction rénale.

+ Diurétiques de l'anse (bumétanide et furosémide)

En raison d'une augmentation des risques néphro- et oto-toxiques des aminosides (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

L'association est possible sous surveillance de l'état d'hydratation, des fonctions rénales et cochléo-vestibulaires et éventuellement des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

+ Curarisants

En raison d'une potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

Associations à prendre en compte

+ Amphotéricine B

En raison d'un risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine

En raison d'une augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule (synergie des effets néphro-toxiques des deux substances).

+ Cisplatine

En raison d'une addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques.

+ Aminosides entre eux

Prendre en compte toute prescription plus ancienne d'aminosides (risque d'ototoxicité cumulative).

Eviter de mélanger la tobramycine dans un même flacon ou une même seringue avec un autre médicament.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement  

Grossesse

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité ftales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses graves.

En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléo-vestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et la kanamycine, et, les études animales ont mis en évidence une atteinte cochléaire et rénale.

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (autoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.

Allaitement

Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant les concentrations retrouvées dans le lait sont faibles voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des cas de céphalées et somnolence ont été rapportés lors de l'utilisation de la tobramycine.

Les patients doivent être informés que dans cette éventualité l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables  

·Néphrotoxicité: Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés, des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.

·Ototoxicité: Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléo-vestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée du traitement, par des associations à des produits ototoxiques ou par une insuffisance rénale préexistante notamment fonctionnelle du vieillard.

·Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites. Ces phénomènes ont cessé à l'arrêt du traitement.

·D'autres effets secondaires ont été rapportés: élévation des transaminases (ASAT-ALAT), de la bilirubine sérique; anémie, granulocytopénie et thrombopénie, fièvre, nausée, vomissements, céphalées et somnolence.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage ou d'atteinte toxique, une hémodialyse ou une dialyse péritonéale peut être mise en place pour procéder à une épuration sérique accélérée de l'antibiotique. Les techniques d'épuration extrarénale sont particulièrement indiquées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Tobramycine est un antibiotique bactéricide de la famille des aminosides extrait de Streptomyces tenebrarius.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 4 mg/l et R > 8 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères. Ces données ne peuvent apporter quune orientation sur les probabilités de la sensibilité dune souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en Europe est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* Dans certaines indications, la tobramycine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêta-lactamines (septicémies, endocardites) à lexception des infections à Enterococcus faecium. Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de haut niveau à la tobramycine.

** La fréquence de résistance à la méticilline peut atteindre 50 % de lensemble des staphylocoques dans certains pays européens et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

·Absorption et distribution

oConcentrations sanguines: Après injection I.M., les pics sériques de tobramycine s'observent entre la 30ème et la 60ème minute. L'administration I.M. d'une dose de 1 mg/kg de poids corporel permet d'obtenir des pics sériques de l'ordre de 4 à 6 µg/ml; on retrouve des taux mesurables pendant au moins 8 heures. Après perfusion I.V. d'une heure, les taux sériques sont similaires à ceux obtenus par voie I.M. Après injection I.V. directe d'une dose unique de 1,5 mg/kg, les pics sériques vont de 9,2 à 29,8 µg/ml. Ces taux tombent à moins de 11 µg/ml en quinze minutes.

oLa demi-vie sérique chez le sujet normal est de deux heures (méthode microbiologique).

oDiffusion humorale et tissulaire: La tobramycine est présente dans les tissus et les humeurs après administration parentérale. Dans la bile et les selles, les concentrations de tobramycine sont généralement faibles, témoignant ainsi d'une excrétion biliaire négligeable. Dans le liquide céphalorachidien, les taux sont bas après administration parentérale. La tobramycine a également été mise en évidence au niveau des expectorations, du liquide péritonéal et des exsudats d'abcès. L'antibiotique traverse les membranes placentaires.

oLiaison aux protéines plasmatiques: Elle est pratiquement inexistante (méthode des ultrafiltrations).

·Excrétion: La tobramycine est éliminée sous forme inchangée presque exclusivement par filtration glomérulaire. La clairance rénale est identique à celle de la créatinine endogène. Chez les malades à fonction rénale normale, on retrouve dans les urines de huit heures jusqu'à 84 pour cent de la dose administrée; un total de 93 pour cent est retrouvé au bout de 24 heures. La tobramycine est hémodialysable; la concentration sérique décroît de 51 pour cent pendant une séance de dialyse de 6 à 8 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Edétate de sodium, phénol, disulfite de sodium, acide sulfurique à 35 pour cent (p/p), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à température ambiante.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

1,5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

1,5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

1,5 ml en flacon (verre). Boîte de 6.

1,5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·355 419-9: 1,5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·355 420-7: 1,5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·334 102-6: 1,5 ml en flacon (verre). Boîte de 6.

·334 103-2: 1,5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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