PACLITAXEL ACTAVIS 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 20/03/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Paclitaxel......... 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml renferme 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 ml renferme 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 25 ml renferme 150 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 ml renferme 300 mg de paclitaxel.

Excipients à effet notoire : ricinoléate de macrogolglycérol (527 mg/ml), éthanol anhydre (385 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle, légèrement visqueuse, avec un pH compris entre 3.3 et 4.3 et une osmolarité supérieure à 4000 mOsm/l.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant, le paclitaxel est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab chez les patientes avec une surexpression HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir les rubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, le paclitaxel est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Le paclitaxel, en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant administration de PACLITAXEL ARROW :

Médicament

Posologie

Administration avant PACLITAXEL ARROW

dexaméthasone

20 mg per os* ou IV

pour l'administration orale : environ 12 et 6 heures, ou

pourl'administration IV : 30 à 60 min

diphenhydramine**

50 mg IV

30 à 60 minutes

cimetidine

ou ranitidine

300 mg IV

ou 50 mg IV

30 à 60 minutes

*8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.

**ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.

Le paclitaxel doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre < 0,22 µm (voir rubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant le paclitaxel et le cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées : paclitaxel 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant du carcinome du sein

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après un traitement par AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein

Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m2), le paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine. La dose de paclitaxel recommandée est de 220 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir les rubriques 4.5 et 5.1).

Lors d'une association avec le trastuzumab (Herceptin), la dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion de paclitaxel peut commencer le jour suivant la première administration du trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes du trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA

La dose de paclitaxel recommandée est de 100 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de paclitaxel doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle des patients.

Le paclitaxel ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à ≥1,500 /mm3 (≥1,000 /mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes n'est pas supérieur ou égal à ≥100,000 /mm3 (≥75,000 /mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500 /mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors de cures suivantes (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir les rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Population pédiatrique

L'administration du paclitaxel est déconseillée chez les enfants âgés de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes en termes de tolérance et d'efficacité.

Méthode dadministration

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, en particulier au ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyéthylénée) (voir rubrique 4.4.).

·Pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

·Chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1,500/mm3 (<1,000/m3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

·Dans le sarcome de Kaposi, chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

Etant donné la possibilité dextravasation, il est conseillé de surveiller attentivement le site dinjection en raison dune possible infiltration pendant ladministration du médicament.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administration de paclitaxel (voir rubrique 4.2.).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubrique 4.5.).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-dème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patients traitées par le paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel et d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥1,500 /mm3 (≥1,000 /mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥100,000 /mm3 (≥75,000 /mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée, notamment pendant la première heure de la perfusion de paclitaxel. Des évènements cardio-vasculairessévères ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire.Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées par le paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin ou de la doxorubicine.

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, le développement de symptômes sévères est rare. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel. Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et le cyclophosphamide suivi du cisplatine.

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré que la toxicité du paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (voir rubrique 4.2). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Dans la mesure où PACLITAXEL ARROW contient 385 mg/ml d'éthanol, de possibles effets sur le système nerveux et autres effets devront être envisagés. L'alcool contenu dans ce médicament peut également changer l'efficacité d'autres médicaments.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.

La contraception hormonale est contre-indiquée dans une tumeur présentant des récepteurs hormonaux positifs.

Une inflammation sévèredes muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25 %.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance est celle d'un médicament donné en monothérapie.

Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde et une diminution d'environ 20 % de la clairance du paclitaxel a été déterminée. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine (voir rubrique 5.2).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso enzymes CYP2C8 et 3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, en labsence dune étude pharmacocinétique dinteraction intermédicamenteuse, il convient dêtre prudent lors de ladministration de paclitaxel en association avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car la toxicité du paclitaxel pourrait augmenter étant donné une exposition supérieure au paclitaxel. Ladministration de paclitaxel en association avec des médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) nest pas recommandée car son efficacité risque dêtre compromise en raison des plus faibles expositions au paclitaxel.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et ftotoxique chez le lapin.

Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible d'être toxique pour le ftus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, le paclitaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Les femmes susceptibles de procréer et recevant du paclitaxel doivent être informées afin déviter de tomber enceintes et doivent informer immédiatement leur médecin traitant en cas de grossesse. Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et/ou leurs partenaires, doivent utiliser une méthode de contraception pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par le paclitaxel.

Allaitement

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par paclitaxel.

Fertilité

Le paclitaxel a entrainé une diminution de la fertilité chez le rat.

Les patients masculins doivent être informés des possibilités de cryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxel peut provoquer une stérilité définitive.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noter que ce médicament contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée à cause de l'alcool contenu dans le médicament.

4.8. Effets indésirables  

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.

Desréactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-dème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par paclitaxel ont été observées chez 34 % des patients (17 % des cures administrées).

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent de paclitaxel. Une neutropénie sévère (<500 cells/mm3) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50,000 /mm3, au moins une fois.

64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb <5 mmol/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15 % sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 % de sévères) de paclitaxel associé au cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par le paclitaxel.

En outre, il a été démontré que les neuropathies périphériques peuvent persister au-delà de 6 mois après larrêt du paclitaxel.

Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) a été rapportée, souvent en association avec une septicémie ou une défaillance multiviscérale.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des dèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation ont aussi été rapportées, parfois dues à une extravasation. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Dans certains cas, lapparition de la réaction au site d'injection est survenue lors d'une perfusion prolongée ou a été différé dune semaine à 10 jours.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie : Lalopécie a été observée chez 87 % des patients et se manifestait de façon subite. La majorité des alopécies observées est survenue moins dun mois après linitiation du traitement par paclitaxel. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % est attendue chez la majorité des patients présentant une alopécie.

Le tableau ci-dessous dresse la liste des effets indésirables, quel que soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et des effets indésirables issus de lexpérience post-commercialisation. Ces derniers peuvent être attribués au paclitaxel, quel que soit le schéma thérapeutique.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe d'effets indésirables, ces effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations :

Très fréquent : infection (principalement infections des voies urinaires et respiratoires hautes), avec des cas rapportés d'issue fatale.

Peu fréquent : choc septique.

Rare : pneumonie*, péritonite*, septicémie*.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, hémorragie.

Rare : neutropénie fébrile*.

Très rare : leucémie myéloïde aiguë*, syndrome myélodysplasique*.

Indéterminée : coagulation intravasculaire disséminée.

Affections du système immunitaire :

Très fréquent : réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du visage et éruption cutanée).

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement (par exemple hypotension, dème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleurs dorsales, douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur des extrémités, diaphorèse et hypertension).

Rare : réactions anaphylactiques*.

Très rare : choc anaphylactique*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Très rare : anorexie*.

Indéterminée : syndrome de lyse tumorale*.

Affections psychiatriques :

Très rare : état confusionnel*.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : neurotoxicité (principalement : neuropathies périphériques)*.

Rare neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure)*.

Très rare : crises généralisées tonico-cloniques*, neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et hypotension orthostatique)*, convulsions*, encéphalopathie*, sensations vertigineuses*, ataxie*, céphalées*.

Affections oculaires :

Très rare : troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant)*, en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées.

Indéterminée : dème maculaire*, photopsie*, corps flottants du vitré*.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Très rare : perte d'audition*, ototoxicité*, acouphène, vertige*.

Affections cardiaques :

Fréquent : bradycardie.

Peu fréquent : infarctus du myocarde, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, myocardiopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie

Rare : insuffisance cardiaque

Très rare : fibrillation auriculaire*, tachycardie supraventriculaire*.

Affections vasculaires :

Très fréquent : hypotension.

Peu fréquent : thrombose, hypertension, thrombophlébite.

Très rare : choc*.

Indéterminée : phlébite*.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : insuffisance respiratoire*, embolie pulmonaire*, fibrose pulmonaire*, pneumonie interstitielle*, dyspnée*, épanchement pleural*.

Très rare : toux*.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausée, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses.

Rare : occlusion intestinale*, perforation intestinale*, colite ischémique*, pancréatite*.

Très rare : thrombose mésentérique*, colite pseudo-membraneuse*, colite neutropénique*, ascite*, sophagite*, constipation*.

Affections hépatobiliaires :

Très rare : nécrose hépatique*, encéphalopathie hépatique* (pour les 2 effets des cas d'issue fatale ont été rapportés).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : alopécie.

Fréquent : modifications transitoires et légères des ongles et de la peau.

Rare : prurit*, éruption cutanée, érythème*.

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson*, syndrome de Lyell*, érythème multiforme*, dermatite exfoliative*, urticaire*, onycholyse* (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil).

Indéterminée : sclérodermie*, érythrodysesthésie palmo-plantaire*.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Très fréquent : arthralgie, myalgie.

Indéterminée : lupus érythémateux disséminé*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : réactions au site d'injection (incluant dème localisé, douleur, érythème, induration; parfois une extravasation peut conduire à une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée).

Rare : fièvre*, déshydratation*, asthénie*, dème*, malaise*.

Investigations :

Fréquent : élévation sévère des AST (SGOT), élévation sévère des phosphatases alcalines.

Peu fréquent : élévation sévère de la bilirubine.

Rare : augmentation de la créatininémie*.

* Tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation du produit.

* Peut persister au-delà de 6 mois après larrêt du paclitaxel.

Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.

Traitement en association

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du carcinome de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine : plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein : l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine : 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénies, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel (220mg/m2) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50mg/m2) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500mg/m2, doxorubicine 50mg/m2, cyclophosphamide 500mg/m2). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel (220mg/m2) / doxorubicine (50mg/m2) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quel que soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul : insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%). Certaines de ces différences de fréquence pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le bras paclitaxel /doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (classeI/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10% versus 0%; classe III/IV : 2% versus1%) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500 cellules /mm3) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22%.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures. Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients; elle était sévère (< 50.000 /mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000 /mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61 % des patients; elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.

Troubles hépato-biliaires

Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'ASAT (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. Les principales complications prévisibles d'un surdosage seraient une myélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphériques et une inflammation des muqueuses.

En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit cibler les principales toxicités prévisibles.

Population pédiatrique :

Chez les patients pédiatriques, un surdosage peut être associé à une toxicité aiguë de léthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmaco-thérapeutique : Alcaloïdes végétaux et autres médicaments dorigine naturelle, Taxanes - code ATC : L01CD01.

Le paclitaxel est un agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19 % (p= 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (95% IC : 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9 % (95% IC : 0,78-1,07). Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures. On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC : 4 cures; AC + paclitaxel : 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m2 après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7 % (95 % IC : 0.78-1.12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cette étude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23% (95 % IC : 0.6-0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95 % IC : 0.7-1.11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m2) suivi 24 heures après de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huit cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à progression pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois; p=0.029). La médiane de survie était en faveur de paclitaxel/doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois; p=0.004). Dans le bras avec le traitement AT et dans le bras avec traitement FAC, respectivement 44 % et 48 % des patientes ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68 % versus 55 %). Des réponses complètes ont été constatées chez 19 % des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8 % des patientes dans le bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel et du trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse planifiée de sous-groupes (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité de trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée au paclitaxel (175mg/m2) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'à progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41% versus 17%) et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul. Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association paclitaxel/trastuzumab (voir rubrique 4.8).

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu paclitaxel dans deux essais randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m2, l'autre utilisait le teniposide à la dose de 100 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité, il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel, 8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sans progression il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en termes de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathie périphérique (p<0,008).

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et la tolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès (réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 % (IC 44-70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient observées après les trois premiers cycles.

Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55.6 %) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60.9 %). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (95 % IC 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m2. La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m2, ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de la ASC0-8 augmentaient respectivement de 75 % et 81 %.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1.530 ng/ml (761 - 2.860 ng/ml) et les valeurs moyennes d'ASC 5.619 ng.hr/ml (2.609 - 9.428 ng.hr/ml). La clairance était de 20.6 l/h/m2 (11-38) et le volume de distribution était 291 l/m2 (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23.7 heures (intervalle 12-33).

La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors de l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sous forme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, le paclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagène in vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide citrique anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol, éthanol anhydre.

6.2. Incompatibilités  

L'huile de ricin polyoxyéthylénée (ricinoléate de macrogolglycérol) peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-ethylhexyl) phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, conservation et l'administration de solution diluée de paclitaxel doit être effectuée à l'aide de matériel dépourvu de PVC.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture du flacon

3 ans.

Après ouverture et avant dilution

D'un point de vue microbiologique, après ouverture du flacon, le produit doit être conservé pendant un maximum 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution

La stabilité chimique et physique de la solution préparée pour la perfusion a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsque elle est diluée dans une solution injectable de glucose à 5 % et dans une solution de Ringer injectable contenant du glucose à 5 %, et pendant 14 jours lorsque lorsqu'elle est diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2° et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Après dilution, la solution est destinée à un usage unique.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver le flacon dans son emballage extérieur dorigine, à labri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon (verre de type I) de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ou 50 ml contenant respectivement 30 mg, 100 mg, 150 mg ou 300 mg de paclitaxel avec un bouchon (caoutchouc bromobutyl) et une capsule métallique (aluminium) munie d'un disque en polypropylène.

Les flacons seront conditionnés avec ou sans un suremballage de protection en plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Manipulation

Comme tout agent cytotoxique, PACLITAXEL ARROW doit être manipulé avec prudence. Ce produit doit être dilué dans des conditions garantissant lasepsie par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone à l'eau et au savon. Suite à une exposition topique, des picotements, des brûlures et des érythèmes ont pu être observés. En cas de contact avec les muqueuses, les rincer abondamment à l'eau. En cas dinhalations, des dyspnées, des douleurs thoraciques, des brûlures de la gorge et des nausées ont été rapportées.

Si les flacons non ouverts sont réfrigérés, un précipité peut apparaître qui se dissout lors du retour à température ambiante, avec peu ou pas d'agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, le flacon devra être éliminé.

Suite à des multiples insertions d'aiguille et prélèvements de produit, les flacons conservent une stabilité microbiologique, chimique et physique jusqu'à 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Préparation de la solution pour perfusion

Les « systèmes fermés », par exemple le stylo de chimio dispensation ou des systèmes analogues ne doivent pas être utilisés pour le prélèvement étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.

Avant d'être perfusé PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être dilué avec des techniques aseptiques. Les solutions pour perfusion suivantes peuvent être utilisées pour la dilution : solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion de glucose à 5 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5% et du chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5% dans une solution de Ringer, pour une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

La stabilité physico-chimique des solutions diluées a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution de glucose à 5% et dans une solution de 5 % de glucose dans une solution de Ringer pour perfusion, et pendant 14 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution pour injection de chlorure de sodium à 0,9 %. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 24 heures entre 2° et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques validées et contrôlées.

Après dilution, la solution est destinée à un usage unique.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. Afin de réduire les risques de précipitation la dilution de PACLITAXEL ARROW pour perfusion doit être utilisée dès que possible après dilution. Le paclitaxel doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure IV équipée d'un filtre.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement vers la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de cette précipitation n'ait pas été élucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque dapparition dun précipité, le paclitaxel doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et, toute agitation, vibration ou secousse excessive devra être évitée. Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée si un précipité se forme.

Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP (di-2-éthylhexyl phtalate), qui peut être libéré par les poches, systèmes de perfusion et autres instruments médicaux pour perfusion plastifiés au PVC, les solutions diluées de paclitaxel devront être conservées dans des bouteilles (en verre ou en polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) sans PVC et administrées grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement de systèmes filtrants (par exemple IVEX-2®) plastifiées au PVC à l'entrée et/ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP (voir rubrique 6.2).

Instructions à visée protectrice pour la préparation de la solution pour perfusion de PACLITAXEL ARROW

1. Une chambre de protection doit être utilisée et des gants de protection ainsi qu'une blouse de protection doivent être portés. Si aucune chambre de protection n'est disponible, un masque et des lunettes doivent être utilisés.

2. Les femmes enceintes ou pouvant le devenir, ne doivent pas manipuler ce produit.

3. Les contenants ouverts, tels que les ampoules pour injection et les flacons pour perfusion, ainsi que les canules, seringues, cathéters, tubes usagés, et les résidus de produits cytotoxiques, doivent être considérés comme des déchets dangereux et être éliminés conformément aux réglementations locales relatives à la manipulation des DECHETS DANGEREUX.

4. Suivre les instructions ci-dessous si le produit est renversé :

·des vêtements de protection doivent être portés ;

·le verre cassé doit être ramassé et placé dans le conteneur destiné aux DECHETS DANGEREUX ;

·les surfaces contaminées doivent être correctement rincées avec d'abondantes quantités d'eau froide ;

·les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyées et le matériel utilisé à cet effet doit être jeté parmi les DECHETS DANGEREUX.

5. En cas de contact de PACLITAXEL ARROW avec la peau, rincer abondamment la zone contaminée à l'eau courante puis laver avec du savon et de l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, laver soigneusement la zone touchée avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne, contactez un médecin.

6. En cas de contact de PACLITAXEL ARROW avec les yeux, laver soigneusement et abondamment avec de leau froide. Contactez immédiatement un ophtalmologue.

Elimination des déchets

Tout matériel utilisé pour la préparation, l'administration ou ayant été en contact avec le paclitaxel doit être éliminé conformément aux procédures locales de traitement des déchets cytotoxiques.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 574 240 4 6 : 5 ml en flacon (verre); boîte de 1.

·34009 574 241 0 7 : 16,7 ml en flacon (verre); boîte de 1.

·34009 574 242 7 5 : 25 ml en flacon (verre); boîte de 1.

·34009 574 243 3 6 : 50 ml en flacon (verre); boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie et en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 20/03/2020

Dénomination du médicament

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Paclitaxel

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est administré exclusivement par des médecins ou des infirmiers/ères, qui peuvent répondre à toutes les questions que vous pourriez avoir après lecture de cette notice.

1. QUEST-CE QUE PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmaco-thérapeutique : Alcaloïdes végétaux et autres médicaments dorigine naturelle, Taxanes - code ATC : L01CD01.

Ce médicament est utilisé dans le traitement du cancer. Cela peut être un cancer de l'ovaire ou un cancer du sein (cancer de l'ovaire avancé ou se propageant, cancer du sein avancé ou se propageant). Ce médicament peut aussi être utilisé pour un cancer particulier des poumons (cancer bronchique non à petites cellules à un stade avancé, CBNPC) chez les patients ne pouvant être traités par chirurgie et/ou par radiothérapie. Le paclitaxel peut aussi être utilisé pour un cancer particulier, appelé sarcome de Kaposi, pouvant être associé au SIDA (Syndrome d'immunodéficience acquise, dû au VIH) en cas d'échec d'autres traitements comme les anthracyclines liposomiques par exemple.

Le paclitaxel agit en stoppant la division cellulaire et est utilisé pour prévenir la croissance des cellules cancéreuses.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Nutilisez jamais PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·si vous êtes allergique au paclitaxel ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. L'un des composants, le ricinoléate de macrogolglycérol, peut provoquer des réactions allergiques sévères ;

·si vous allaitez ;

·si le nombre de vos globules blancs (neutrophiles) est trop faible. Cette numération sera réalisée par un médecin ou un(e) infirmier(e) ;

·chez les patients souffrant d'un sarcome de Kaposi, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas d'infections graves non contrôlées.

En cas de doute, demandez l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant dutiliser PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·si vous avez des troubles cardiaques ou hépatiques ;

·en cas de diarrhée survenant pendant ou juste après le traitement par paclitaxel (colite pseudomembraneuse) ;

·si vous souffrez d'un sarcome de Kaposi et qu'une inflammation sévère des muqueuses (membranes tapissant les orifices du corps) survient ;

·si vous avez déjà présenté des troubles neurologiques au niveau des mains et des pieds comme des engourdissements, des picotements et des sensations de brûlures (neuropathie périphérique) ;

·si vous avez des désordres sanguins, tels que des modifications du nombre de certaines cellules sanguines ;

·si PACLITAXEL ARROW vous est prescrit en même temps qu'une radiothérapie pulmonaire.

Enfants et adolescents

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Lorsque vous l'utilisez en association, PACLITAXEL ARROW doit être administré avant le cisplatine. PACLITAXEL ARROW doit être administré 24 heures après la doxorubicine.

Interrogez votre médecin si vous prenez du paclitaxel en même temps que lun des produits suivants :

·médicaments pour le traitement des infections (cest-à-dire antibiotiques tels que : érythromycine, rifampicine, etc. ; demandez à votre médecin, infirmière ou pharmacien de confirmer que le médicament que vous prenez est un antibiotique) et incluant les médicaments pour le traitement des infections fongiques (par ex. kétoconazole) ;

·médicaments qui servent à stabiliser lhumeur et connus également sous le nom danti-dépresseurs (par ex. fluoxétine) ;

·médicaments utilisés pour le traitement des crises convulsives (épilepsie) (par ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) ;

·médicaments utilisés pour faire baisser les taux de lipides dans le sang (par ex. gemfibrozil) ;

·médicaments destinés aux brûlures destomac ou aux ulcères à lestomac (par ex. cimétidine) ;

·médicaments destinés au traitement du VIH et du SIDA (par ex. ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, éfavirenz, névirapine) ;

·un médicament appelé clopidogrel destiné à prévenir la formation des caillots.

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

PACLITAXEL ARROW ne doit pas être administré si vous êtes enceinte, sauf si cela savère clairement indiqué. Ce médicament peut causer des anomalies congénitales. Ne tombez donc pas enceinte pendant le traitement par paclitaxel et utilisez une méthode contraceptive efficace pendant que vous recevez le traitement et pendant les six mois suivant la fin du traitement par paclitaxel.

Si vous tombez enceinte pendant le traitement ou dans les six mois suivant la fin du traitement, veuillez-en informer immédiatement votre médecin.

Allaitement

PACLITAXEL ARROW ne doit pas être utilisé lorsque vous allaitez. Vous devez interrompre l'allaitement pendant votre traitement par PACLITAXEL ARROW. Vous ne devez pas reprendre l'allaitement avant que votre médecin ne vous y autorise.

Fertilité

Ce médicament peut causer une stérilité, qui pourrait savérer permanente. Les patients de sexe masculin doivent solliciter un avis médical concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement.

Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception efficace pendant au moins les 6 mois suivant le traitement par PACLITAXEL ARROW.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n'y a aucune raison de ne pas continuer à conduire entre les cures de PACLITAXEL ARROW mais vous devez vous rappeler que ce médicament contient de l'alcool et qu'il peut être déconseillé de conduire ou d'utiliser des machines juste après une cure. Dans tous les cas, évitez de conduire ou d'utiliser des machines si vous ressentez des étourdissements ou des vertiges.

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de lalcool et du ricinoléate de macrogolglycérol

·de l'alcool (éthanol) : environ 50 % par volume, soit environ 20 g par dose, ce qui équivaut à un demi-litre de bière par dose ou à un grand verre (210 ml) de vin par dose. Cette quantité peut être dangereuse pour les patients alcooliques et pour les patients à hauts risques tels que ceux atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.

La quantité d'alcool dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.

·du ricinoléate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des réactions allergiques sévères (hypersensibilité).

3. COMMENT UTILISER PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Votre médecin déterminera la quantité de PACLITAXEL ARROW que vous recevrez. Ce médicament sera administré sous la surveillance d'un médecin, qui pourra vous donner des informations supplémentaires. La dose dépendra du type et de létendue de votre cancer, ainsi que de votre poids et de votre taille, à partir desquels le médecin calculera votre surface corporelle en mètres carrés (m2). La dose qui vous sera administrée dépendra également de vos résultats sanguins.

La solution de paclitaxel doit être diluée avant de vous être administrée.

PACLITAXEL ARROW est administré par perfusion dans une veine (goutte-à-goutte) pendant 3 ou 24 heures. Le traitement est généralement répété toutes les 3 semaines (toutes les deux semaines chez les patients souffrant d'un sarcome de Kaposi lié au SIDA).

Selon le type et la sévérité du cancer, PACLITAXEL ARROW vous sera administré seul ou en association avec d'autres anti-cancéreux.

Avant chaque perfusion de PACLITAXEL ARROW, vous recevrez dautres médicaments en prémédication, tels que dexaméthasone, diphénhydramine et cimétidine, ou ranitidine. Ceci est nécessaire afin de réduire le risque de réactions allergiques graves (hypersensibilité) (voir la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels, peu fréquents »).

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Si vous avez utilisé plus de PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû

La dose sera calculée avec précaution par les médecins, un surdosage est donc peu probable. Toutefois, si trop de médicament vous a été administré, les effets indésirables habituels sont susceptibles de s'aggraver, notamment les désordres sanguins, les engourdissements/picotements, en particulier au niveau des bras, mains, jambes ou pieds, et les problèmes gastriques tels que les vomissements et les diarrhées.

Si vous oubliez dutiliser PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître après le traitement par perfusion de PACLITAXEL ARROW.

Les effets indésirables les plus fréquents sont la perte de cheveux et une diminution du nombre de cellules sanguines. A la fin du traitement les cheveux devraient repousser et la numération de la formule sanguine revenir à la normale.

Si lun des effets suivants se produit, informez immédiatement votre médecin :

·toute contusion anormale, saignement ou signe d'infection comme un mal de gorge et une forte température ;

·réactions allergiques sévères - vous pouvez avoir de soudaines plaques d'urticaire, un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant entraîner des difficultés pour avaler ou pour respirer), et avoir limpression dêtre sur le point de vous évanouir ;

·essoufflement et toux sèche suite à une atteinte des poumons ;

·réaction au niveau du site d'injection (par exemple : gonflement local, douleur, rougeur).

Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)

·effet sur la moelle osseuse, qui peut entraîner une diminution du nombre de certaines cellules sanguines. Cela peut provoquer une anémie. Cela peut aussi entraîner des infections, principalement des voies urinaires et des voies respiratoires hautes (avec des cas d'issue fatale rapportés) ;

·diminution du nombre de plaquettes et hémorragies ;

·réactions allergiques (hypersensibilité) plus légères, telles que rougeurs et éruptions cutanées ;

·atteinte des nerfs des mains et/ou des pieds (neuropathie périphériquequi peut persister au-delà de 6 mois après larrêt du paclitaxel), pouvant entraîner des sensations de fourmillements, des engourdissements et/ou des douleurs ;

·hypotension artérielle ;

·nausées, vomissements, diarrhée ;

·douleurs musculaires ou articulaires ;

·inflammation de zones telles que les muqueuses de la bouche ;

·perte de cheveux (la majorité des cas de perte de cheveux sont survenus avant la fin du premier mois de traitement par le paclitaxel. Quand elle se produit, cette perte de cheveux est importante [plus de 50 %] chez la majorité des patients).

Fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10)

·rythme cardiaque lent (pouls) ;

·altérations légères des ongles et de la peau disparaissant rapidement ;

·gonflement douloureux et inflammation au site d'injection pouvant entraîner un durcissement des tissus (parfois cellulite, épaississement et formation de tissu cicatriciel sur la peau (fibrose cutanée) et mort des cellules cutanées (nécrose cutanée) ;

·modification des résultats sanguins contrôlant le fonctionnement du foie.

Peu fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100)

·état de choc résultant d'un empoisonnement du sang ;

·réactions allergiques (hypersensibilité) sévères se manifestant par des symptômes tels que : diminution ou augmentation de la pression artérielle, gonflement du visage, difficultés respiratoires, éruption cutanée, frissons, douleurs dans le dos ou dans la poitrine, rythme cardiaque rapide, douleurs abdominales, douleurs dans les bras et les jambes, transpiration ;

·troubles cardiaques graves, tels que dégénérescence du muscle cardiaque (cardiomyopathie), changements importants du rythme cardiaque, voire évanouissement. Crise cardiaque ;

·augmentation de la pression artérielle ;

·caillot sanguin (thrombose), inflammation d'une veine due aux caillots ;

·jaunissement de la peau (jaunisse).

Rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1000)

·pneumonie ;

·diminution d'une sorte de globules blancs et fièvre (neutropénie fébrile) ;

·insuffisance cardiaque ;

·réaction allergique grave (réaction anaphylactique) ;

·atteinte des nerfs, pouvant entraîner une faiblesse musculaire des bras et des jambes ;

·difficultés à respirer, liquide dans les poumons, inflammation des poumons et autres problèmes pulmonaires (fibrose des poumons, embolie pulmonaire), fonctions pulmonaires sensiblement diminuées (insuffisance respiratoire) ;

·démangeaisons, éruption cutanée et rougissement de la peau ;

·faiblesse, température élevée (fièvre), déshydratation, dème, sensation de malaise ;

·empoisonnement du sang ;

·occlusion intestinale, perforation de la paroi du petit ou du gros intestin, inflammation de la membrane tapissant l'abdomen (péritoine), inflammation intestinale due à un apport sanguin insuffisant, inflammation du pancréas ;

·augmentation de la créatinine dans le sang.

Très rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10 000)

·leucémie aiguë (type de cancer du sang), syndrome myélodysplasique (ensemble de divers troubles des cellules sanguines) ;

·réaction allergique pouvant avoir une issue fatale (choc anaphylactique) ;

·perte d'appétit, choc dû à la diminution de la pression sanguine, toux ;

·atteinte du système nerveux pouvant provoquer une paralysie des intestins et une baisse de la pression artérielle lors d'un changement de position (passage de la position couchée à la position assise ou debout), crises d'épilepsie, crampes, confusion, étourdissement, atteinte cérébrale, maux de tête, perte de la capacité à coordonner les mouvements musculaires ;

·problèmes de vue et troubles de la vision, en général chez des patients ayant reçu des doses plus importantes ;

·réduction ou perte de l'audition, bourdonnements dans les oreilles (acouphènes), vertiges ;

·rythme cardiaque anormal (fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire) ;

·caillot sanguin dans l'artère mésentérique, colite pseudomembraneuse (infection du côlon causée par des bactéries spécifiques), inflammation de l'sophage, constipation. Accumulation de liquide dans l'abdomen (ventre) ;

·inflammation sévère du gros intestin avec de la fièvre, des diarrhées liquides et sanglantes, et des douleurs abdominales de type crampes (colites neutropéniques) ;

·mort des cellules du foie (nécrose hépatique), confusion et autres effets (encéphalopathie hépatique) provoqués par des changements de la manière dont fonctionne le foie (avec des cas rapportés d'issue fatale dans les deux cas) ;

·urticaire, sécheresse cutanée et desquamation, en général accompagnées de rougeurs ;

·réactions inflammatoires sévères de la peau et des muqueuses (sévérité allant de l'érythème polymorphe au syndrome de Stevens-Johnson ou, plus grave encore, à la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)) ;

·désintégration des ongles. Les mains et les pieds doivent être protégés du soleil pendant le traitement.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

·syndrome de lyse tumorale (complications causées par les produits de dégradation des cellules cancéreuses tuées) ; cela peut induire par exemple une faiblesse musculaire due à une augmentation des taux de potassium dans votre sang, une insuffisance rénale aiguë due à une augmentation du taux de phosphate dans votre sang, des crises convulsives ou des troubles du mouvement dus à des taux trop faibles de calcium dans votre sang ;

·complications au niveau des yeux (dème maculaire, flashs lumineux, visualisation de taches) ;

·inflammation dune veine ;

·peau indurée (sclérodermie) ;

·lupus érythémateux disséminé, principalement caractérisé par des plaques rouges récurrentes sur la peau, généralement accompagnées par des épisodes inflammatoires au niveau des articulations, tendons et autres organes ou tissus conjonctifs ;

·une coagulation intravasculaire disséminée, ou « CIVD », a été rapportée. Cette condition est liée à une maladie grave qui augmente la tendance aux saignements, ou à la coagulation du sang, ou aux deux ;

·rougeur et gonflement de la paume des mains ou de la plante des pieds pouvant entraîner une desquamation de la peau.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Conserver le flacon dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

·La substance active est :

Paclitaxel... 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

·Les autres composants sont : acide citrique anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol et éthanol anhydre.

Quest-ce que PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion se présente sous forme d'une solution limpide, incolore à jaune pâle, légèrement visqueuse, conditionnée en flacons de verre de 5 ml (30 mg/ 5 ml), 16,7 ml (100 mg/16,7 ml), 25 ml (150 mg/25 ml) ou 50 ml (300 mg/50 ml). Chaque boîte contient 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  

S.C. SINDAN- PHARMA S.R.L

11 ION MIHALACHE BLVD

011171 BUCHAREST

ROUMANIE

Ou

ACTAVIS ITALY S.P.A.

NERVIANO PLANT

VIA LUIGI PASTEUR 10

20014 NERVIANO (MI)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Instructions pour l'utilisation

AGENT ANTINEOPLASIQUE

Manipulation de PACLITAXEL ARROW

Comme tout agent antinéoplasique, PACLITAXEL ARROW doit être manipulé avec prudence. Ce produit doit être dilué dans des conditions aseptiques, par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de prendre des précautions pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. Suite à une exposition topique, des picotements, des brûlures et des érythèmes ont pu être observés. En cas d'inhalation, des dyspnées, des douleurs thoraciques, des brûlures de la gorge et des nausées ont été rapportées.

Instructions à visée protectrice pour la préparation de la solution pour perfusion de PACLITAXEL ARROW

1. Une chambre de protection doit être utilisée et des gants de protection ainsi qu'une blouse de protection doivent être portés. Si aucune chambre de protection n'est disponible, un masque et des lunettes doivent être utilisés.

2. Les contenants ouverts tels que les ampoules pour injection et les flacons pour perfusion, ainsi que les canules, seringues, cathéters, tubes usagés, et les résidus de produits cytotoxiques, doivent être considérés comme des déchets dangereux et être éliminés conformément aux réglementations locales relatives à la manipulation des DECHETS DANGEREUX.

3. Suivre les instructions ci-dessous si le produit est renversé :

·des vêtements de protection doivent être portés ;

·le verre cassé doit être ramassé et placé dans le conteneur destiné aux DECHETS DANGEREUX ;

·les surfaces contaminées doivent être correctement rincées avec d'abondantes quantités d'eau froide ;

·les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyées et le matériel utilisé à cet effet doit être jeté parmi les DECHETS DANGEREUX.

4. En cas de contact de PACLITAXEL ARROW avec la peau, rincer abondamment la zone contaminée à l'eau courante puis laver avec du savon et de l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, laver soigneusement la zone touchée avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne, contactez un médecin.

5. En cas de contact de PACLITAXEL ARROW avec les yeux, laver soigneusement et abondamment avec de leau froide. Contactez immédiatement un ophtalmologue.

Préparation de la solution pour perfusion

Ne pas utiliser de dispositifs de prélèvement de doses dits « fermés », tels le dispositif Chemo-Dispensing Pin ou autre dispositif similaire, étant donné qu'ils pourraient endommager le bouchon et ainsi provoquer la perte de l'intégrité stérile du flacon.

La préparation, la conservation et l'administration doivent être réalisées avec un matériel ne contenant pas de PVC (voir la rubrique « Incompatibilités » ci-dessous)

Avant d'être perfusé PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être dilué en utilisant des techniques aseptiques. Les solutions pour perfusion suivantes peuvent être utilisées pour la dilution : solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion de glucose à 5 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5 % et du chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5 % dans une solution de Ringer, pour obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement vers la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de cette précipitation n'ait pas été élucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, le paclitaxel doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et, toute agitation, vibration ou secousse excessive devra être évitée.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. Afin de réduire les risques de précipitation la dilution de PACLITAXEL ARROW pour perfusion doit être utilisée dès que possible après dilution.

Technique de perfusion

La solution pour perfusion de PACLITAXEL ARROW doit être administrée exclusivement par perfusion intraveineuse pendant 3 ou 24 heures.

PACLITAXEL ARROW doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm. (Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure IV équipée d'un filtre).

Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée si un précipité se forme.

Stabilité et conditions de conservation

Conserver le flacon dans son emballage d'origine afin de le protéger de la lumière. Si les flacons sont réfrigérés, un précipité peut apparaître. Celui-ci se dissoudra lors du retour à température ambiante sous leffet dune légère agitation ou sans agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, le flacon devra être éliminé. Une date d'expiration est indiquée sur l'étui extérieur et l'étiquette du flacon contenant le produit. Il ne doit pas être utilisé après cette date.

Après ouverture : dun point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit peut être conservé 28 jours maximum à 25°C.

Toute autre durée ou condition de conservation relève de la responsabilité de l'utilisateur.

La stabilité physico-chimique des solutions diluées a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution de glucose à 5 % et dans une solution de 5 % de glucose dans une solution de Ringer pour perfusion, et pendant 14 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 24 heures entre 2° et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques validées et contrôlées.

Après dilution, la solution est destinée à un usage unique.

Incompatibilités

Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP (di-2-éthylhexyl phtalate), qui peut être libéré par les poches, tubulures et autres instruments médicaux pour perfusion plastifiés au PVC, il est conseillé de conserver les solutions diluées de paclitaxel dans des bouteilles (en verre ou en polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) sans PVC et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement de systèmes filtrants (par exemple IVEX-2®) plastifiés au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés ci-dessus dans la rubrique « Préparation de la solution pour perfusion ».

Elimination des déchets

Tout matériel utilisé pour la préparation, l'administration ou ayant été en contact avec le paclitaxel doit être éliminé conformément aux procédures locales de traitement des déchets cytotoxiques.

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