OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Olanzapine.............. 10,00 mg

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 312,00 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

Lolanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, lolanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

Lolanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par lolanzapine lors dun épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Adultes

Schizophrénie : La dose initiale recommandée dolanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre dun trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par lolanzapine lors dun épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par lolanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon lexpression clinique de lépisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans toutes les indications, la posologie journalière de lolanzapine peut être adaptée en fonction de létat clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de larrêt de lolanzapine.

Populations particulières

Personnes âgées

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) nest pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas dinsuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Fumeurs

La dose initiale et lintervalle de doses ne nécessitent pas dadaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. Le métabolisme de lolanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de lolanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).

Lexistence de plus dun facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsquelle est indiquée, laugmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients. (Voir rubriques 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique

Lutilisation de lolanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans nest pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité demploi et lefficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées avec une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lors duntraitementantipsychotique, laméliorationclinique dupatientpeutnécessiterplusieursjours voire plusieurs semaines. Les patients doiventêtreétroitementsurveillés pendantcette période.

Démence accompagnée detroubles psychotiques etoutroubles ducomportement

Lutilisation delolanzapine chezles patients présentantunedémence accompagnée detroubles psychotiquesetoutroublesdu comportementestdéconseilléedu faitdune augmentation durisque de mortalité etdaccidents vasculaires cérébraux. Au cours dessaiscliniquescontrôlés versusplacebo (durée de6 à 12semaines),réaliséschezdes patients âgés (âge moyen 78 ans)souffrantde démence accompagnée de troubles psychotiquesetou de troubles du comportement, lincidencedes décès dans le groupeolanzapinea étédeux foisplus importante que celle observée dansle groupe placebo 3,5% versus 1,5%respectivement). Lincidenceplus élevéede décès na pas étécorrélée à la dose dolanzapine (dose moyenne quotidienne de 44 mg)ou à ladurée de traitement.Dans cette population de patients,un âge supérieurà 65ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition etune déshydratation,une pathologie pulmonaire tellequune pneumopathie avec ou sans inhalation)ou une utilisationconcomitante debenzodiazépines peuventêtre des facteurs prédisposantà une augmentation durisquedemortalité. Néanmoins, indépendammentde cesfacteurs de risque, lincidence de mortalité a été supérieure dans le groupeolanzapine(comparativementau placebo

Des événements indésirables vasculairescérébraux tels quaccidents vasculaires cérébraux,accidents ischémiques transitoires), dontcertains àissuefatale, ontété rapportés dans ces mêmes essais cliniques.Trois fois plus dévénements indésirablesvasculairescérébraux ontétérapportés dansle groupe de patientstraités parolanzapine comparativementau groupe depatientstraités parplacebo (1,3%versus0,4%respectivement). Tousles patientstraités parolanzapine ouparplacebo ayant présenté un événementvasculaire cérébral, avaientdesfacteurs de risque préexistants. Unâge supérieurà75 ans etune démence de type vasculaire ou mixte ontété identifiés comme des facteurs de risque dévénements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. Lefficacité de lolanzapine na pas été démontrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

Ladministration de lolanzapineà des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistesdopaminergiques)estdéconseillée. Aucours dessaiscliniques,une aggravation dela symptomatologie parkinsonienneetdeshallucinationsontététrès fréquemmentrapportéesetde façon plusfréquente quavecle placebo(voirrubrique 4.8); lolanzapinenétaitpas plusefficace que le placebo dansletraitementdes symptômes psychotiques. Danscesessais, les patientsdevaientêtre stabilisés endébutdétudeavec la posologie minimale efficace dutraitementantiparkinsonien (agoniste dopaminergique)etpoursuivre le même traitementantiparkinsonien,aumême dosage, pendanttoute létude. La posologieinitiale de lolanzapineétaitde 25 mgjourpuis pouvaitêtre ajustéeparlinvestigateur jusquà un maximumde 15 mgjour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques(SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)estunsyndrome potentiellementmortelassocié aux traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin desNeuroleptiques (SMN)ontégalementété notifiés sous olanzapine. Lessignes cliniques duSMNsont lhyperthermie, la rigidité musculaire,laltération desfacultés mentales, etdes signes dinstabiliténeurovégétative (instabilité dupouls etdelapression artérielle,tachycardie, hypersudationettroubles du rythme cardiaque). Peuventsajouterdes signes telsquélévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse)et insuffisancerénaleaiguë. Siun patientprésente dessignes oudes symptômes évoquantun SMN, ou une hyperthermieinexpliquée nonaccompagnée dautres signes de SMN, tous lesmédicaments antipsychotiques ycomprislolanzapine doiventêtre arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

Des casdhyperglycémie etou desurvenue ou exacerbation dun diabète,associésparfois à une acidocétoseou uncoma, avec uneissuefatale pourcertainscas,ontété rapportés de manière peu fréquente (voirrubrique4.8). Danscertainscas,une prise de poids antérieure,quipourraitêtre un facteurprédisposant,a été rapportée. Une surveillanceclinique appropriée estsouhaitable conformémentauxrecommandations en vigueursurlesantipsychotiques, parexemple mesurerla glycémie au débutdutraitementparolanzapine, 12semaines aprèslinstaurationdu traitementpuis touslesans. Les patientstraités pardes médicaments antipsychotiques, incluantlolanzapine, doivent être surveillésafin dedétecterles signesetsymptômes dunehyperglycémie (telsque polydipsie, polyurie, polyphagie etfaiblesse)etlespatientsayantun diabète detype IIou des facteursderisque de diabète detype IIdoiventêtresuivisrégulièrementpoursurveillerla détérioration du contrôledela glycémie. Le poids doitêtre surveillé régulièrement, parexemple au débutdu traitement, 4, 8et 12 semainesaprèslinstauration dutraitementparolanzapine puistousles 3 mois.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiquesontété observées chezdes patients traités parlolanzapine au cours dessais cliniques versusplacebo (voirrubrique 4.8). Lesmodifications lipidiquesdoiventêtre prises encharge de façon appropriéeau planclinique, notammentchez les patients présentantdes troubles lipidiqueset chezlespatientsayantdes facteursderisque pouvantfavoriserle développementde troubles lipidiques.Le bilan lipidique des patientstraités pardes médicaments antipsychotiques,incluant lolanzapine, doitêtre surveillérégulièrementconformémentaux recommandationsen vigueursurles antipsychotiques, parexemple au débutdutraitement,12 semainesaprèslinstauration dutraitement parolanzapine puistous les5 ans.

Activité anticholinergique

Bien que lolanzapine aitmontré uneactivité anticholinergiquein vitro,lincidence deseffets liésà cette activitéa été faibleaucoursdesessais cliniques.Cependant,lexpériencecliniquede lolanzapine étantlimitéechezles patients ayantune pathologie associée, la prudence est recommandée lorsde sa prescriptionchezdes patientsprésentantdessymptômes dhypertrophie prostatique, diléusparalytique ou de touteautre pathologie en rapportaveclesystème cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoiresetasymptomatiquesdesaminotransférases(ALATet ASAT)ontété fréquemmentobservées notammenten débutdetraitement. Laprudence simpose chezles patients présentantune élévation des ALATetou des ASAT, chezles patients présentantdes signes etdes symptômes évocateurs dune atteinte hépatique,chez les patientsatteints dune insuffisance hépatique prétraitementetchezles patients traités pardes médicaments potentiellementhépatotoxiquesetun suividoitêtre instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée comprenantdes atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitementparolanzapine doitêtre arrêté.

Neutropénie

La prudencesimpose chezles patients dontle nombre de leucocytes et/oude neutrophilesestfaible quelle quen soitla cause, chezles patientsrecevantdes médicaments connus pourinduiredes neutropénies, chezles patients ayantdesantécédents de dépression médullaireoude myélotoxicité médicamenteuse,chezles patients atteints de dépression médullairequelle soitenrelation avec une pathologieintercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapieetchez les patients atteints dhyperéosinophilie ou de syndromesmyéloprolifératifs. Des neutropénies ontétéfréquemment rapportéeslors deladministration concomitante de lolanzapineetdu valproate (voirrubrique 4.8).

Arrêtdutraitement

Des symptômes aigus tels que sueurs,insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont étérarementrapportés≥001 %,< 0,1%)lors delarrêtbrutaldutraitementparolanzapine.

Intervalle QT

Au coursdesessais cliniques, unallongementdu QTccliniquementsignificatif(QTcorrigé selonla formule de Fridericia[QTcF]≥500 millisecondes [msec]ànimporte quelmomentaprèslinclusion chezlespatientsayantàlinclusionun QTcF<500 msec)a étérapporté de manière peu fréquente (0,1%à 1%)chez les patientstraités parolanzapine,sans différencesignificative parrapportau placebo quantaux évènements cardiaquesassociés. Cependant, la prudence estrecommandée lorsde la coprescription avec desmédicaments connus pourallongerlintervalle QTcnotammentchezle sujetâgé ouchezdes patients présentantun syndrome de QTlongcongénital, uneinsuffisance cardiaque congestive, une hypertrophiecardiaque,unehypokaliémie ou une hypomagnésiémie.

Atteintesthromboemboliques

Des atteintesthromboemboliques veineuses ontétérapportéesde manière peu fréquente avec lolanzapine(≥0,1 %,< 1%). Ilnapasétéétablide lien de causalité entre la survenue de ces atteintes etletraitementparolanzapine. Cependantlespatients schizophrènes présentantsouventdes facteurs de risquethromboembolique veineux,toutfacteurderisque potentieldatteintes thrombo- emboliques veineuses(tellelimmobilisation prolongée)doitêtreidentifié etdesmesures préventives mises en uvre.

Activité généralesurle Système Nerveux Central

Compte tenu des principaux effets delolanzapinesurle Système Nerveux Central, ilfaudra être prudentlors delassociation avec des médicaments à action centrale etavec lalcool. Du faitdeson activitéantagoniste deladopamine in vitro,lolanzapine peutantagoniserleseffetsdes agonistes directs et indirects de ladopamine.

Convulsions

Lolanzapinedoitêtre utilisée avec prudence chezlespatients quiontdesantécédents de convulsions ou quisontplacés dans desconditions susceptibles dabaisserleurseuilconvulsif.Des cas de convulsions ontétérapportés de manière peu fréquente chezles patients traités parolanzapine. Dans la plupartde ces cas,ilexistaitsoitdesantécédents deconvulsions soitdes facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égaleà un an, la survenue desdyskinésiesliéesau traitementa été significativementplusfaible dans le groupe olanzapine. Cependant le risquede survenue de dyskinésie tardive augmentantavec la durée delexposition,laréduction posologique voire larrêtdutraitementdoiventêtre envisagés dèslapparitionde signes dedyskinésietardive. Ces symptômes peuventprovisoirementsaggraverou même surveniraprèslarrêtdutraitement.

Hypotensionorthostatique

Une hypotension orthostatique a étérarementobservéechezlessujets âgés lorsdes essais cliniques. Il estrecommandé de mesurerpériodiquement la pression artérielle despatientsdeplus de 65ans.

Mortsubite dorigine cardiaque

Depuislacommercialisationde lolanzapine, des cas de mortsubitedoriginecardiaqueontété rapportés chezlespatientstraitésavec lolanzapine. Dans uneétude observationnelle rétrospective, le risque de mortsubite présumée doriginecardiaquechezles patients traités avec lolanzapinea été environle doubledu risqueexistantchezlespatientsne prenantpasdantipsychotiques. Danscette étude, le risque avec lolanzapine aétécomparable aurisque avec des antipsychotiquesatypiques inclus dans une analyse groupée.

Population pédiatrique

Lolanzapinenestpasindiquée chezlesenfants etlesadolescents. Des études réaliséeschezdes patients âgés de 13 à17 ansontmontrédiversévénementsindésirables,incluantprise de poids, modification desparamètres métaboliques etélévations destauxsanguins de prolactine(voir rubriques 4.8et51).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études dinteraction ont été réalisées uniquement chez ladulte. Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine.

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2

Le métabolisme de lolanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de lolanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la Cmax de lolanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. Laugmentation moyenne de lASC de lolanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de lolanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de lolanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de lolanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il na pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Effets potentiels de lolanzapine sur les autres médicaments

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate na pas montré la nécessité dadapter la posologie du valproate après linstauration dun traitement par lolanzapine.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de lalcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.

Lutilisation concomitante de lolanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence simpose si lolanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger lintervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique na été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité dinformer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par lolanzapine. Cependant, lexpérience chez la femme étant limitée, lolanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques ftaux potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après laccouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de lalimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, lolanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. Lexposition moyenne des nouveau-nés à létat déquilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose dolanzapine reçue par la mère (en mg/kg). Lallaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

Fertilité

Les effetssurlafertiliténesontpas connus(voirles informations précliniques mentionnées àla rubrique5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de lutilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et dème.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

1Uneprisede poidscliniquementsignificative aété observée danstouteslescatégories dIndice de Masse Corporelle (IMC)dedépart. Aprèsun traitementde courte durée (durée médianede 47jours), une augmentation depoidssupérieure ou égaleà 7%parrapportau poidsinitialaététrès fréquente (22,2%),une augmentationde poids supérieureou égale à 15 %parrapportaupoids initiala été fréquente 4,2%)etune augmentation de poids supérieureou égaleà 25%parrapportau poidsinitial a été peufréquente(0,8%).Une augmentationde poids supérieure ou égale à 7, à 15%età 25 par rapportau poidsinitiala été trèsfréquente(64,4, 31,7 %et12,3%respectivement) lors dune utilisationprolongée au moins 48 semaines).

2Lesaugmentations moyennes des tauxlipidiquesàjeun (cholestérol total, cholestérolLDLet triglycérides)ontétéplus élevées chez les patients sanssignes de trouble des lipides au débutdu traitement.

3Observéepourdes taux à jeun normaux au débutdutraitement(< 5,17 mmol/l)quisontdevenus élevés(≥6,2 mmol/l).Uneaugmentation destaux de cholestéroltotalàjeunayantune valeurlimite au débutdu traitement(≥5,17-< 6,2mmol/l)àdes valeurs élevées ≥6,2 mmol/l)aété très fréquente.

4Observéepourdes taux à jeun normaux au débutdutraitement(< 5,56 mmol/l)quisontdevenus élevés(≥7mmol/l). Une augmentation des taux de glucoseàjeun ayantune valeurlimite audébutdu traitement≥5,56 -< 7 mmoll)à desvaleurs élevées≥7 mmol/l)a ététrèsfréquente.

5Observéepourdes taux à jeun normaux au débutdutraitement(< 1,69 mmol/l)quisontdevenus élevés(≥2,26 mmol/l). Une augmentationdestaux detriglycérides àjeunayantune valeurlimite au débutdu traitement(≥1,69-< 2,26mmol/l)à desvaleurs élevées (≥2,26 mmol/l)a été trèsfréquente.

6Aucoursdessaiscliniques, lincidence des troubles parkinsoniensetdes dystonies dansle groupe olanzapine étaitnumériquementsupérieure àcelledu groupe placebo(pas dedifférence statistique significative).Les patients traitéspar lolanzapine ontprésentéune plusfaible incidencede troubles parkinsoniens, dakathisie etde dystonie quelespatients traitéspar lhalopéridolàdes posologies comparables. Enlabsencedinformation préciseconcernantlesantécédents de mouvements anormaux extrapyramidauxde survenue aiguë ou tardive, on ne peutconclureà cejourque lolanzapine entraîne moinsde dyskinésiestardives etou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

7Dessymptômes aigus telssueurs, insomnie, tremblements,anxiété, nausées etvomissements ontété rapportéslorsdelarrêtbrutaldu traitementparolanzapine.

8Dansdesétudescliniquesallantjusquà 12semaines,une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale aété observée chezenviron 30 %des patients traités aveclolanzapineet ayantun taux de prolactinenormalau débutdu traitement. Chez la majoritéde cespatients,les augmentationsétaientgénéralement légères etsontrestéesinférieures àdeuxfois la limite supérieure de lanormale.

9Effet indésirable identifiéà partirdelabase de données des essais cliniques intégrant lolanzapine.

10Tellesquévaluées grâceaux valeurs mesurées àpartirde labasede données desessaiscliniques intégrantlolanzapine.

11Effetindésirableidentifiéà partir delanotification spontanée dontlafréquence estdéterminée en utilisantla base dedonnéesintégrantolanzapine.

12Effetindésirableidentifiéà partirdelanotification spontanée dontlafréquenceestestimée à la limite de lintervalle deconfiance à95%en utilisantlabase de donnéesintégrantolanzapine.

Utilisation prolongée (aumoins 48 semaines)

La proportionde patients ayantprésenté des modificationsindésirablescliniquementsignificativesdu poids(augmentation),du glucose,du cholestérol totalHDLLDLou destriglycérides aaugmenté au coursdu temps. Chezles patientsadultes quiontsuivi912mois de traitement, letaux daugmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminuéaprès 6 mois environ.

Informationcomplémentaire concernantdes populations particulières

Au coursdessaiscliniqueschezdes patients âgés déments,letraitementparolanzapinea été associéà une incidence supérieure dedécès etdévénementsindésirables vasculaires cérébraux parrapportau placebo(voirrubrique4.4).Une démarcheanormaleetdes chutes ontété des événements indésirables très fréquemmentrapportésavec olanzapine. Des pneumopathies,une augmentation de la température corporelle, uneléthargie, un érythème, des hallucinations visuelles etdes incontinences urinaires ont étéfréquemmentobservés.

Au coursdessaiscliniquesmenés chezdes patients parkinsoniens souffrantde psychoses médicamenteuses(agonistes dopaminergiques), uneaggravation delasymptomatologie parkinsonienne etdes hallucinations ontététrès fréquemmentrapportées etce,defaçonplus fréquente, quavecle placebo.

Au coursdun essaiclinique mené chezdes patients présentantun épisode maniaque dans lecadre de troubles bipolaires,lors de la priseconcomitantede valproatela fréquence des neutropénies aété de 4,1 %;unfacteurcontributifpotentielpourraitêtre destaux plasmatiques élevés de valproate.Une augmentation supérieureà10 %des cas de tremblements, bouchesèche, augmentation delappétitet prise depoids aétéobservée lors delassociation de lolanzapine aulithiumou au valproate. Des troubles delélocution ontégalementétéfréquemmentrapportés. Lors de lassociation delolanzapine au lithiumou au valproateune augmentation supérieure ou égaleà 7%du poids initialestsurvenue chez17,4 %despatientspendantla phase aiguë du traitementjusquà 6 semaines. Lors du traitement au longcours parlolanzapine jusquà 12mois)dans la préventiondesrécidives chezles patients présentantun trouble bipolaire, uneaugmentation de poidssupérieureou égale à 7%parrapportau poidsinitiala étérapportéechez39,9 %despatients.

Population pédiatrique

Lolanzapinenestpasindiquée chezlesenfants etadolescents âgés de moins de 18 ans. Bien quaucuneétude clinique comparantles adolescents aux adultes naitétéréalisée,les donnéesissues des études réaliséeschezladolescentontétécomparées à cellesissuesdesessaischezladulte.

Le tableau suivantrésume les effetsindésirablesrapportés avec une fréquenceplus importantechez les patientsadolescents (âgés de 13 à 17ans)quechezles patientsadultes ouleseffetsindésirables uniquementobservés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chezlespatients adolescents. Une prise de poidscliniquementsignificative ≥7%) surviendraitplusfréquemmentchezles adolescentscomparésà despatients adultesavec uneexposition comparable. Lamplitude de la prise de poids etla proportion des patientsadolescents quionteu une augmentation dupoidscliniquement significative ontété plusimportanteslors dune exposition prolongée (au moins24semaines)quelors duneexpositionde courtedurée.

Au seinde chaquecatégorie de fréquence, les effetsindésirablessontprésentés parordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquencesontdéfiniesainsi:Très fréquent≥110, fréquent(≥1100,< 110).