Fiche info: 

Date de l'autorisation : 26/07/1990

Disponible sur ordonnance

     Médicament remboursable

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Informations importantes Information importante
Les informations importantes disponibles pour ce médicament sont les suivantes :


Indications thérapeutiques

Classe pharmacothérapeutique - Opioïdes en association avec des analgésiques non opioïdes code ATC : N02AJ06.

Ce médicament contient du paracétamol et de la codéine.

Le paracétamol est un antalgique (calme la douleur) et un antipyrétique (fait baisser la fièvre).

La codéine appartient à un groupe de médicaments appelés les antalgiques opioïdes qui agissent pour soulager la douleur. Elle peut être utilisée seule ou en association avec d’autres antalgiques comme le paracétamol.

Ce médicament peut être utilisé chez les patients âgés de plus de 15 ans et de plus de 50 kg sur une courte durée pour des douleurs modérées non soulagées par d’autres antalgiques comme le paracétamol ou l’ibuprofène utilisés seuls.


Groupe(s) générique(s)

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique


Composition en substances actives

  •   Comprimé (Composition pour un comprimé)

    • >  paracétamol  600 mg

    • >  codéine (phosphate de) hémihydraté  50 mg


Présentations
> plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 100 comprimé(s) Code CIP : 556 954-9 ou 34009 556 954 9 3Déclaration de commercialisation : 19/12/2012Cette présentation est agréée aux collectivitésPrix libre, médicament non remboursable (cliquez ici pour en savoir plus sur les médicaments non remboursables)> plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 12 comprimé(s) Code CIP : 357 487-1 ou 34009 357 487 1 3Déclaration de commercialisation : 04/01/2002Cette présentation est agréée aux collectivités

En pharmacie de ville : Prix hors honoraire de dispensation : 1,72 € Honoraire de dispensation : 1,02 € Prix honoraire compris : 2,74 € Taux de remboursement : 65%


Documents de bon usage du médicament

  • Prise en charge de la fièvre chez l’enfant
  • Auteur : Haute autorité de santé
    Type : Fiche mémo
    Date de mise à jour : Octobre 2016

    Résumé

    ;;;;;

  • Prise en charge médicamenteuse de la douleur chez l'enfant : alternatives à la codéine
  • Auteur : Haute autorité de santé
    Type : Fiche mémo
    Date de mise à jour : Février 2016

    Résumé

    ;;;;;

  • Les médicaments des accès douloureux paroxystiques du cancer
  • Auteur : Haute autorité de santé
    Type : Fiche Bon Usage du Médicament
    Date de mise à jour : Juin 2014

    Résumé

    ;;;;;


Service médical rendu (SMR)  Glossaire sur le SMR

Les libellés affichés ci-dessous ne sont que des résumés ou extraits issus des avis rendus par la Commission de la Transparence.
Seul l'avis complet de la Commission de la Transparence fait référence.
Cet avis est consultable à partir du lien "Avis du jj/mm/aaaa" ou encore sur demande auprès de la HAS (plus d'informations dans l'aide). Les avis et synthèses d'avis contiennent un paragraphe sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique.

Liste des avis de SMR rendus par la commission de la transparence pour KLIPAL CODEINE 600 mg/50 mg, comprimé

Valeur du SMR
Avis
Motif de l'évaluation
Résumé de l'avis
Important Avis du 21/09/2016 Renouvellement d'inscription (CT)Le service médical rendu par KLIPAL CODEINE, comprimé, reste important dans l’indication de l’AMM.
Insuffisant Avis du 21/09/2016 Renouvellement d'inscription (CT)" Le service médical rendu par KLIPAL CODEINE, comprimé, devient insuffisant dans les populations suivantes :- l’enfant de moins de 12 ans,- la femme allaitante,- les patients connus pour être métaboliseurs rapides,- les patients ayant une fonction respiratoire altérée et en particulier, - les patients de moins de 18 ans après amygdalectomie et/ou adénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive du sommeil. "


Amélioration du service médical rendu (ASMR)  Glossaire sur l'ASMR

Les libellés affichés ci-dessous ne sont que des résumés ou extraits issus des avis rendus par la Commission de la Transparence.
Seul l'avis complet de la Commission de la Transparence fait référence.
Cet avis est consultable à partir du lien "Avis du jj/mm/aaaa" ou encore sur demande auprès de la HAS (plus d'informations dans l'aide). Les avis et synthèses d'avis contiennent un paragraphe sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique.

Liste des avis d'ASMR rendus par la commission de la transparence pour KLIPAL CODEINE 600 mg/50 mg, comprimé

Valeur de l'ASMR
Avis
Motif de l'évaluation
Résumé de l'avis
V (Inexistant) Avis du 03/10/2012Inscription (CT)Cette spécialité est un complément de gamme qui n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres présentations déjà disponibles.


Autres informations (cliquer pour afficher)

  • Titulaire de l'autorisation : Pierre FABRE MEDICAMENT
  • Conditions de prescription et de délivrance :
    • liste I
  • Statut de l'autorisation : Valide
  • Type de procédure :  
    Procédure nationale
  • Code CIS :  6 972 223 6

Résumé des caractéristiques du produit: 

source: ANSM - Mis à jour le : 02/09/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

KLIPAL CODEINE 600 mg/50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Paracétamol... 600,00 mg

Phosphate de codéine hémihydraté ............ 50,00 mg

(ce qui équivaut à 36.8 mg de codéine base)

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire : 2,8mg de laque aluminique de jaune orangé S (E110), 0, 045mg de métabisulfite et moins de 1mmol (23mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Les comprimés sont de couleur orange clair avec une barre de cassure sur un des côtés.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

KLIPAL CODEINE 600 mg/50 mg, comprimé est indiqué chez les patients âgés de plus de 15 ans et de plus de 50 kg pour le traitement des douleurs aigues d’intensité modérée qui ne peuvent pas être soulagées par d’autres antalgiques comme le paracétamol ou l’ibuprofène (seul).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Cette présentation est réservée à l’adulte et à l’adolescent de plus de 50 kg à partir de 15 ans.

Posologie

La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur ; la plus faible dose efficace doit généralement être utilisée, pour la durée la plus courte possible. Cette dose peut être prise jusqu’à 4 fois par jour en respectant un intervalle de 6 heures entre chaque prise.

La durée du traitement ne devra pas dépasser 3 jours et si la douleur n'est pas soulagée, il est recommandé aux patients/soignants de prendre l'avis d'un médecin.

Adultes

1 comprimé, à renouveler si nécessaire au bout de 6 heures minimum,sans dépasser 4 comprimés par jour. (posologie maximale).

Population pédiatrique

Enfants âgés de moins de 12 ans

La codéine ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de 12 ans à cause du risque de toxicité opioïde lié à la métabolisation variable et non prédictive de la codéine en morphine. (Voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants âgés de 12 à 15 ans

KLIPAL CODEINE 600 mg/50 mg, comprimé ne doit pas être utilisé chez les enfants de 12 à 15 ans (Voir rubrique 4.3).

Adolescents âgés de 15 à 18 ans

La dose quotidienne recommandée est :

·d'environ 60 mg/kg/jour de paracétamol à répartir en 4 prises, soit environ 15 mg/kg toutes les 6 heures,

·d’environ 3 mg/kg/jour de codéine à répartir en 4 prises, soit environ 0,5 à 1 mg/kg toutes les 6 heures.

Il est impératif de respecter les posologies définies en fonction du poids de l’adolescent :

·Adolescents de moins de 50kg: utiliser une autre forme,

·Adolescents de plus de 50 kg: 1 comprimé par prise, à renouveler si besoin au bout de 6 heures minimum, sans dépasser 4 comprimés par jour.

Populations particulières

Sujet âgé

La posologie initiale doit être diminuée de moitié par rapport à la posologie conseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement être augmentée en fonction de la tolérance et des besoins.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, il existe un risque d’accumulation de codéine et de paracétamol.

En conséquence :

·l'intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures,

·une réduction de la dose doit être envisagée,

·chez l’adolescent à partir de 15 ans, une surveillance rapprochée doit être mise en place.

Insuffisance hépatique :

·Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une diminution de la dose initiale et/ou une augmentation de l’intervalle entre deux doses devrait être envisagées. La dose peut ensuite être augmentée si nécessaire en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.

Autres

La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder 60 mg/kg/jour (sans dépasser 3 g/j) dans les situations suivantes:

·adultes de moins de 50 kg,

·insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

·alcoolisme chronique,

·malnutrition chronique,

·déshydratation.

Doses maximales recommandées (voir rubrique 4.4)

Attention : prendre en compte l’ensemble des médicaments pour éviter un surdosage, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription (voir rubrique 4.4).

La dose totale quotidienne maximale de codéine ne doit pas excéder 240 mg.

La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder (voir rubrique 4.9) :

·4 g par jour chez l'adulte et l’adolescent de plus de 50 kg.

Fréquence d'administration :

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur :

·chez l’adulte et l’adolescent, elles doivent être espacées d’au moins 6 heures.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler tels quels avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications  

·Enfant de moins de 15 ans,

·Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Liées au paracétamol

·Insuffisance hépatocellulaire sévère.

Liées à la codéine

·Chez les patients asthmatiques et insuffisants respiratoires quel que soit le degré de l'insuffisance respiratoire, en raison de l'effet dépresseur de la codéine sur les centres respiratoires,

·Utilisation concomitante de la codéine avec l’oxybate de sodium (voir rubrique 4.5),

·Au cours de l'allaitement voir rubrique 4.6),

·Chez tous les patients de moins de 18 ans après amygdalectomie et/ou adénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive du sommeil, en raison de l’augmentation du risque d’évènement indésirable grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4),

·Chez les patients connus pour être des métaboliseurs CYP2D6 ultra-rapides.(voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Pour éviter un risque de surdosage :

·vérifier l'absence de codéine et de paracétamol dans la composition d'autres médicaments, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription.

·respecter les doses maximales recommandées (voir rubrique 4.2).

L'usage prolongé de codéine peut conduire à un état de dépendance.

Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pas à l'association codéine paracétamol.

Dans le cadre de la prise en charge de la douleur chez l'enfant, l'administration de codéine nécessite impérativement une prescription médicale.

La surveillance doit porter notamment sur la vigilance de l'enfant : avant la prise de ce médicament, assurez-vous que l'enfant ne présente pas de tendance excessive ou anormale à la somnolence.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que benzodiazépines ou médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante de Klipal et de médicaments sédatifs tels que benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner sédation, dépression respiratoire, coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs devrait être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques. Dans le cas d’une décision de prescrire Klipal en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée, et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Par conséquent, il est fortement recommandé d’informer les patients et les aidants d’être attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient :

·du « sulfite » et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.

·un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquer des réactions allergiques.

·Moins de 1mmol de sodium (23mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium »

Précautions d'emploi

Sujet âgé : diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à la posologie recommandée, et l'augmenter éventuellement secondairement en fonction de la tolérance et des besoins (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale : chez le patient atteint d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 29 ml/min), l’intervalle entre deux doses devra être d’au moins 8 heures.

Insuffisance hépatique : une diminution de la dose initiale et/ou une augmentation de l’intervalle entre deux doses devrait être envisagées. La dose peut ensuite être augmentée si nécessaire en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.

Liées au paracétamol :

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas de (voir rubrique 4.2):

·poids < 50 kg,

·insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

·insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 29 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2)),

·alcoolisme chronique,

·malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique),

·déshydratation (voir rubrique 4.2).

En cas de découverte d'une hépatite virale aigüe, il convient d'arrêter le traitement.

Liées à la codéine :

L'absorption d'alcool pendant le traitement est déconseillée en raison de la présence de codéine.

En cas d'hypertension intracrânienne, la codéine risque d'augmenter l'importance de cette hypertension.

En cas de toux productive, la codéine peut entraver l'expectoration.

Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer un syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plus souvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi.

Métabolisme CYP2D6:

La codéine est métabolisée en morphine par l’enzyme hépatique CYP2D6, son métabolite actif. En cas de déficit ou d’absence de cette enzyme, l’effet analgésique attendu ne sera pas obtenu.

Il est estimé que jusqu’à 7% de la population caucasienne peut présenter ce déficit.

Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a un risque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effets indésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment la codéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans le sérum est plus élevé qu’attendu.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent une confusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, des nausées, des vomissements, une constipation et un manque d’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépression respiratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être dans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans les différentes populations sont résumées ci-dessous :

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Population

Prévalence %

Africains/Ethiopiens

29%

Afro-Américains

3.4% to 6.5%

Asiatiques

1.2% to 2%

Caucasiens

3.6% to 6.5%

Grecs

6.0%

Hongrois

1.9%

Européens du nord

1%-2%

Population pédiatrique

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utilisée en post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive du sommeil, entraine des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu le pronostic vital voire entrainer le décès (voir rubrique 4.3). Tous ces enfants avaient reçu de la codéine aux doses recommandées ; cependant des éléments permettaient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseurs rapides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

La codéine n’est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter une fonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculaires, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voies respiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou de procédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité de la morphine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

LIEES AU PARACETAMOL

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.

Interactions avec les examens paracliniques

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.

LIEES A LA CODEINE

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide

Associations contre-indiquées

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la codéine.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines (voir rubrique 4.7)..

Eviter la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool.

+ Morphiniques agonistes-antagonistes: buprénorphine, nalbuphine

Diminution de l'effet antalgique ou antitussif de la codéine par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels: naltrexone, nalméfène

Risque de diminution de l'effet antalgique.

Associations à prendre en compte

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais (éthylmorphine, codéine), méthadone

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Barbituriques, benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de sédation et dépression respiratoire pouvant entraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autant que possible les doses et la durée de l’association

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines (voir rubrique 4.7)

+ Médicaments atropiniques

Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L'utilisation ponctuelle de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse, si cela s’avère nécessaire d’un point de vue clinique. Cependant, il devra être utilisé à la dose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus réduite possible. Son utilisation chronique doit être évitée.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétés morphino-mimétiques de ce médicament (risque théorique de dépression respiratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchement, risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin de grossesse).

Lié au paracétamol :

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrent l’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale / néonatale. Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Lié à la codéine :

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence une augmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart des études épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.

Allaitement

Ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3) :

Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.

La conduite à tenir au cours de l’allaitement est conditionnée par la présence de codéine.

A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actif peuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et il est peu probable qu'elle entraîne des effets indésirables chez l'enfant allaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide, une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présente dans le sang maternel ainsi que dans le lait maternel. Dans de très rares cas, ces taux élevés peuvent entrainer des symptômes de toxicité opioïde chez l'enfant (somnolence, difficulté de succion, pauses voire dépressions respiratoires et hypotonie) qui peuvent être fatals.

Fertilité

Il n’existe pas d’étude chez les animaux menée dans le but d’évaluer l’effet de l’association du paracétamol et de la codéine sur la fertilité masculine ou féminine.

Lié au paracétamol :

En raison du mécanisme d’action potentiel sur les cyclo-oxygénases et la synthèse de prostaglandines, le paracétamol pourrait altérer la fertilité chez la femme, par un effet sur l’ovulation réversible à l’arrêt du traitement.

Des effets sur la fertilité des mâles ont été observés dans une étude chez l'animal. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.

Lié à la codéine :

Des effets sur la fertilité mâle ont été observés lors d'études chez l'animal. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

KLIPAL CODEINE a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence dus à la présence de codéine.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont classés par système-organe. Leurs fréquences sont définies de la façon suivante :

Très fréquent (³ 1/10)

Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

LIES AU PARACETAMOL

Affections hématologiques et du système lymphatique

·Très rares : thrombopénie, leucopénie et neutropénie.

Affections du système immunitaire

·Rares : réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactique, œdème de Quincke, érythème, urticaire, rash cutané. Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Très rares : réactions cutanées graves.

LIES A LA CODEINE

Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sont de même type que ceux des autres opiacés mais ils sont plus rares et modérés.

Affections du système immunitaire

·Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité (prurit, urticaire et rash).

Affections psychiatriques

·Fréquence indéterminée : euphorie, dysphorie, dépendance, syndrome de sevrage.

Affections du système nerveux

·Fréquence indéterminée : somnolence, états vertigineux, sédation.

Affections oculaires

·Fréquence indéterminée : myosis.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

·Fréquence indéterminée : bronchospasme, dépression respiratoire (voir rubrique 4.3).

Affections gastro-intestinales

·Fréquence indéterminée : constipation, nausées, vomissements, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

·Fréquence indéterminée : syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez les patients cholécystectomisés.

Affections du rein et des voies urinaires

·Fréquence indéterminée : Rétention urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

·Fréquence indéterminée : Il existe un risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêt brutal, qui peut être observé chez le nouveau-né de mère intoxiquée à la codéine (voir rubrique 4.6).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

SURDOSAGE AU PARACETAMOL:

Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle) peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec une atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.

Symptômes

Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissent généralement dans les 24 premières heures.

Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés dans un contexte de surdosage au paracétamol.

Conduite d'urgence

·Arrêter le traitement.

·Transfert immédiat en milieu hospitalier.

·Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol.

·Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.

·Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voie orale si possible avant la dixième heure.

·Traitement symptomatique.

SURDOSAGE EN CODEINE:

Signes chez l'adulte:

·Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, ralentissement respiratoire), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, oedème pulmonaire (plus rare) convulsions, troubles de la conscience allant jusqu’au coma.

Signes chez l'enfant (seuil toxique: 2 mg/kg en prise unique):

·Ralentissement de la fréquence respiratoire, pauses respiratoires, myosis, convulsions, signes d'histaminolibération: "bouffissure du visage", éruption urticarienne, collapsus, rétention urinaire.

Conduite d'urgence:

·Arrêter le traitement.

·Assistance respiratoire.

·Administration de naloxone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Opioïdes en association avec des analgésiques non opioïdescode ATC : N02 AJ06

Association de deux principes actifs :

·paracétamol : antalgique, antipyrétique. Le paracétamol a un mécanisme d’action central et périphérique,

·codéine phosphate hémihydraté : antalgique opioïde.

L'association de paracétamol et de phosphate de codéine possède une activité antalgique significativement supérieure à celle de ses composants pris isolément, avec un effet plus prolongé dans le temps.

La codéine est un antalgique à faible action centrale. Elle exerce son effet grâce à son action sur les récepteurs opioïdes μ bien que son affinité pour ces récepteurs soit faible. Son effet analgésique est dû à sa conversion en morphine. La codéine, en particulier lorsqu’elle est associée à d’autres antalgiques comme le paracétamol a montré son efficacité dans le traitement des douleurs nociceptives.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le paracétamol, la codéine et ses sels ont une absorption et une cinétique superposables qui ne sont pas modifiées lorsqu'ils sont associés.

PARACETAMOL

Absorption

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.

Distribution

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.

Biotransformation

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Élimination

L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.

Groupes à risque :Insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 29 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.

Sujet âgé: la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

CODEINE

Absorption

Après ingestion orale, la codéine est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal.. Les concentrations plasmatiques atteignent leur pic en 60 minutes

Distribution

La codéine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Biotransformation

La codéine est métabolisée dans le foie par glucurono-conjuguaison et O-et N-déméthylation pour donner respectivement la codéine-6-glucuronide, la morphine et la norcodéine.

Elimination

L’élimination de la codéine et de ses métabolites se produit quasi-intégralement par voie rénale , essentiellement sous forme de conjugués glucuroniques; La demi vie d’élimination plasmatique est d’environ 3 heures. Près de 25-30% de la codéine administrée se lie aux protéines plasmatiques.

Groupes à risque :

Sujet âgé : Considérant les modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées à l’âge, la posologie initiale doit être diminuée de moitié par rapport à la posologie conseillée chez l’adulte, et pourra éventuellement être augmentée en fonction de la tolérance et des besoins (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale : Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, la codéine peut s’accumuler (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique : Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, l’activité des enzymes CYP2D6 est réduite. Chez ces patients, la clairance des opioïdes est diminuée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les effets des études non cliniques ont été observés uniquement à des expositions jugées suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique.

Relatives au paracétamol:

À des doses élevées de paracétamol, des effets toxiques sur le foie et les reins ont été observés chez les animaux.

Les études conventionnelles utilisant les standards actuellement en vigueur pour l'évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développement ne sont pas disponibles.

Le paracétamol n'était pas mutagène pour les systèmes bactériens, mais pouvait avoir une activité génotoxique chez les mammifères. Les études de génotoxicité in vivo ont montré des résultats négatifs et positifs contradictoires pour les deux voies.

Il y avait des preuves ambiguës d'activité cancérogène du paracétamol chez les rats femelles basée sur une incidence accrue de leucémie à cellules mononucléées. Il n'y avait aucune preuve d'activité cancérogène du paracétamol chez les souris mâles et femelles ayant reçu 600, 3 000 ou 6 000 ppm.

Relatives à la codéine:

Les études non cliniques de génotoxicité, de toxicité à doses répétées et de cancérogénicité n'ont pas montré de risque pour l'homme aux doses thérapeutiques.

Une toxicité sur les fœtus et les embryons a été observée aux doses toxiques de codéine pour la mère lors d'études chez l'animal.

Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats et les lapins ayant reçu de la codéine au cours de l'organogenèse. Une seule dose sous-cutanée de 100 mg / kg de codéine administrée à des souris gravides a entraîné une ossification retardée de la progéniture. Chez les hamsters gravides, l'administration sous-cutanée de 73 à 360 mg / kg de codéine a produit 6 à 8% de cranioschisis chez la progéniture, tandis que la méningo-encéphalocèle a été observée chez 3% des fœtus et 19% des portées à la dose orale de toxicité maternelle.

Des effets sur la fertilité consistant en une dégénérescence testiculaire et une réduction de la testostérone sérique ont été observés chez le rat.

Aucune activité cancérogène de la codéine chez les rats mâles ou femelles exposés à 400, 800 ou 1 600 ppm de codéine pendant 2 ans n'a été mise en évidence. Il n'y avait aucune preuve d'activité cancérogène de la codéine chez des souris mâles ou femelles exposées à 750, 1 500 ou 3 000 ppm de codéine pendant 2 ans.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Gélatine, carmellose calcique, cellulose microcristalline, laque aluminique de jaune orangé S (E110), talc, stéarate de magnésium, métabisulfite de sodium (E223).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

12, 100 ou 120 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PIERRE FABRE MEDICAMENT

45, PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·357 487-1 ou 34009 357 487 1 3 : 12 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

·556 954-9 ou 34009 556 954 9 3 : 100 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

·558 349-5 ou 34009 558 349 5 3: 120 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I