KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 06/04/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dexkétoprofène........ 50,00 mg

Sous forme de dexkétoprofène trométamol ........... 73,80 mg

Pour une ampoule de 2 ml.

1 ml de solution contient 25 mg de dexkétoprofène (sous forme de dexkétoprofène trométamol).Chaque ampoule de 2 ml contient 200 mg déthanol (96 pour cent), 8,0 mg de chlorure de sodium utilisé comme excipients à effets notoires.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

pH (7,0 8,0)

Osmolarité (270 328 mOsmol/L)

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement symptomatique des douleurs aiguës d'intensité modérée à sévère, lorsque la voie orale n'est pas adaptée, telles que douleurs post-opératoires, colique néphrétique et lombalgie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes

La posologie recommandée est de 50 mg toutes les 8 à 12 heures. Si nécessaire, l'administration peut être répétée au bout de 6 heures. La dose totale journalière ne doit pas dépasser 150 mg.

KETESSE est destiné au traitement à court terme ; le traitement doit être limité à la période symptomatique (pas plus de deux jours). Dès que possible, les patients devront passer à un traitement analgésique par voie orale.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose efficace la plus faible possible, pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

En cas de douleur post-opératoire modérée à sévère, KETESSE peut être utilisé en combinaison avec des analgésiques opioïdes, si ceux-ci sont indiqués, aux doses recommandées pour les adultes (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est généralement nécessaire chez les patients âgés. Cependant, compte-tenu de la diminution physiologique de la fonction rénale chez les patients âgés, une posologie plus faible est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère: dose totale journalière de 50 mg (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Score de Child-Pugh de 5-9), la dose totale journalière doit être réduite à 50 mg et la fonction hépatique doit être strictement contrôlée (voir rubrique 4.4).

KETESSE, solution injectable/pour perfusion ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Score de Child-Pugh de 10-15) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 60-89 ml/min), la dose totale journalière doit être réduite à 50 mg (voir rubrique 4.4). KETESSE, solution injectable/pour perfusion ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine : ≤ 59 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et lefficacité de KETESSE chez les enfants et les adolescents nont pas été étudiées. Par conséquent, la sécurité et lefficacité chez les enfants et les adolescents nont pas été établies et KETESSE ne doit pas être utilisé dans la population pédiatrique.

Mode dadministration

KETESSE, solution injectable/pour perfusion peut être administré soit par voie intramusculaire soit par voie intraveineuse.

·Voie intramusculaire : le contenu d'une ampoule (2 ml) de KETESSE, solution injectable/pour perfusion doit être administré par injection lente et profonde dans le muscle.

·Voie intraveineuse :

operfusion intraveineuse : la solution diluée, préparée comme décrit à la rubrique 6.6, doit être administrée par perfusion intraveineuse lente, en 10 à 30 minutes. La solution doit toujours être protégée de la lumière du jour.

obolus intraveineux : si nécessaire, le contenu d'une ampoule (2 ml) de KETESSE, solution injectable/pour perfusion peut être administré par bolus intraveineux lent en plus de 15 secondes.

Instructions de manipulation du produit

Lorsque KETESSE solution injectable/pour perfusion est administré par voie intramusculaire ou en bolus intraveineux, la solution doit être injectée immédiatement après son déconditionnement de l'ampoule colorée (voir aussi rubriques 6.2 et 6.6).

Pour l'administration par perfusion intraveineuse, la solution doit être diluée de façon aseptique et protégée de la lumière du jour (voir aussi rubriques 6.3 et 6.6). Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable/pour perfusion ne doit pas être administré dans les cas suivants :

·patients présentant une hypersensibilité à la substance active, aux autres AINS ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

·patients chez lesquels des substances ayant un mode daction similaire (par exemple acide acétylsalicylique ou autres AINS) entraînent des crises d'asthme, un bronchospasme, une rhinite aiguë ou provoquent des polypes nasaux, de lurticaire ou un dème angioneurotique ;

·réactions photoallergiques ou phototoxiques connues au cours dun traitement par kétoprofène ou fibrates ;

·patients ayant des antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale, liées à un traitement antérieur par AINS ;

·patients présentant un ulcère gastroduodénal actif ou une hémorragie gastro-intestinale active ou tout antécédent dhémorragie, dulcération ou de perforation gastro-intestinale ;

·patients présentant une dyspepsie chronique ;

·patients présentant dautres hémorragies actives ou des troubles hémorragiques ;

·patients présentant une maladie de Crohn ou une rectocolite hémorragique (colite ulcéreuse) ;

·patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ;

·patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine : ≤ 59 ml/min) ;

·patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh : 10-15) ;

·patients présentant un terrain hémorragique et dautres troubles de la coagulation ;

·patients présentant une déshydratation sévère (provoquée par des vomissements, une diarrhée, ou une prise insuffisante de liquides) ;

·au cours du 3ème trimestre de la grossesse et durant lallaitement voir rubrique 4.6).

KETESSE, solution injectable/pour perfusion est contre-indiqué pour les administrations par voie neuraxiale (intrathécale ou épidurale) en raison de la présence d'éthanol.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Administrer ce produit avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'allergies ou un terrain allergique.

L'utilisation concomitante de KETESSE avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (cox-2), doit être évitée.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose efficace la plus faible possible, pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et risques gastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous).

Risques gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales, potentiellement fatales, ont été signalées avec tous les AINS à tout moment du traitement, sans qu'il y ait nécessairement eu de signes d'alerte ou d'antécédents d'événements gastro-intestinaux graves. En cas dapparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant KETESSE, le traitement doit être arrêté.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforations gastro-intestinales augmente avec la dose dAINS chez les patients ayant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3), ainsi que chez les patients âgés.

Sujets âgés : Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie et de perforations gastro-intestinales pouvant être fatales (voir rubrique 4.2). Ces patients doivent commencer le traitement à la dose la plus faible disponible.

Comme pour tous les AINS, tout antécédent dsophagite, de gastrite et/ou dulcère gastroduodénal doit être identifié afin de pouvoir sassurer de leur guérison totale avant le début du traitement par dexkétoprofène trométamol. Les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux ou des antécédents de pathologie gastro-intestinale doivent faire lobjet dune surveillance des troubles digestifs, en particulier des hémorragies gastro-intestinales.

Les AINS doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie de Crohn), car leur pathologie est susceptible dêtre aggravée (voir rubrique 4.8).

Une association avec des agents protecteurs (par exemple misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, ainsi que pour les patients nécessitant un traitement concomitant par des doses faibles d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier s'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme gastro-intestinal inhabituel (en particulier tout saignement gastro-intestinal), en particulier en début de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements concomitants susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, tels que les corticostéroïdes oraux, les anticoagulants comme la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou les agents antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).

Risques rénaux

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une insuffisance rénale. Chez ces patients, l'utilisation d'AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, une rétention hydrique et des dèmes. Il est également nécessaire de faire preuve de prudence chez les patients recevant un traitement diurétique et chez ceux susceptibles de développer une hypovolémie, car le risque de néphrotoxicité est augmenté.

Une prise adéquate de liquide doit être assurée au cours du traitement afin de prévenir toute déshydratation et toute possible augmentation associée de la toxicité rénale.

Comme pour tous les AINS, KETESSE peut augmenter les taux plasmatiques d'urée et de créatinine. Comme dautres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, il peut être associé à des effets indésirables touchant le système rénal qui peut conduire à une glomérulonéphrite, une néphrite interstitielle, une nécrose papillaire rénale, un syndrome néphrotique et une insuffisance rénale aiguë.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter un trouble des fonctions rénales (voir rubrique 4.2).

Risques hépatiques

Des précautions doivent être prises chez les patients insuffisants hépatiques.

Comme les autres AINS, ce produit peut entraîner des augmentations légères et transitoires de certains paramètres hépatiques, ainsi que des augmentations significatives des SGOT et SGPT. En cas daugmentation significative de ces paramètres, le traitement doit être arrêté.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter un trouble de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2).

Risques cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des conseils sont nécessaires chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée ; Des précautions particulières sont à prendre chez les patients ayant des antécédents de pathologie cardiaque, notamment ceux ayant présenté des épisodes dinsuffisance cardiaque, compte-tenu du risque majoré de déclenchement dune insuffisance cardiaque puisque la rétention deau et ldème ont été rapportés en association avec le traitement des AINS.

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont insuffisantes pour écarter un tel risque avec le dexkétoprofène.

Par conséquent, les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique établie, une pathologie artérielle périphérique et/ou une pathologie vasculaire cérébrale ne doivent être traités par dexkétoprofène uniquement après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Une évaluation similaire doit être réalisée avant dinstaurer un traitement à long terme chez des patients présentant des facteurs de risque de pathologies cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme).

Tous les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire et rallonger le temps de saignement en inhibant la synthèse des prostaglandines. Ladministration concomitante de dexkétoprofène et de doses prophylactiques dhéparine à bas poids moléculaire en post-opératoire a été évaluée dans le cadre dessais cliniques contrôlés ; aucun effet sur les paramètres de la coagulation na été observé. Toutefois, les patients recevant dautres traitements interférant avec lhémostase, tels que la warfarine ou autres coumarines ou lhéparine doivent être strictement surveillés en cas dadministration de dexkétoprofène (voir rubrique 4.5).

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une altération des fonctions cardiovasculaires (voir rubrique 4.2).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, certaines fatales, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des nécrolyses épidermiques toxiques, ont été signalées très rarement lors de traitements par AINS (voir rubrique 4.8).Le risque dapparition de ces réactions semble être le plus élevé en début de traitement, la réaction survenant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Le traitement par KETESSE doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Autres informations

Une attention particulière est nécessaire chez les patients :

·présentant un trouble congénital du métabolisme des porphyrines (par exemple porphyrie aiguë intermittente) ;

·présentant une déshydratation ;

·dans les suites immédiates dune intervention chirurgicale majeure.

Si le médecin envisage un traitement au long terme par dexkétoprofène, les fonctions hépatique et rénale et la numération de la formule sanguine devront être régulièrement contrôlées.

Des réactions d'hypersensibilité aiguës sévères (choc anaphylactique, par exemple) ont été observées à de très rares occasions. Le traitement doit être interrompu dès les premiers signes de réactions d'hypersensibilité sévères après la prise de KETESSE. Selon les symptômes, toutes les procédures médicales nécessaires devront être initiées par des professionnels de santé spécialisés.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, une sinusite chronique et/ou une polypose nasale ont un risque plus élevé d'allergie à l'acide acétylsalicylique et/ou aux AINS que le reste de la population. L'administration de ce médicament peut provoquer des crises d'asthme ou un bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

De manière exceptionnelle, la varicelle peut être à l'origine de graves complications infectieuses touchant la peau et les tissus mous. A ce jour, il ne peut être exclu que les AINS jouent un rôle dans laggravation de ces infections. Par conséquent, il est recommandé d'éviter l'utilisation de ce médicament en cas de varicelle.

KETESSE, solution injectable/pour perfusion doit être administré avec précaution aux patients souffrant de troubles hématopoïétiques, de lupus érythémateux systémique ou dune connectivite mixte.

Comme dautres AINS, le dexkétoprofène peut masquer les symptômes de pathologies infectieuses. Dans des cas isolés, une aggravation dinfections du tissu mou a été décrite en association temporelle avec lutilisation d'AINS. Par conséquent le patient doit consulter immédiatement un médecin en cas de signes d'infection bactérienne ou si l'infection s'aggrave au cours du traitement.

Chaque ampoule de KETESSE, solution injectable/pour perfusion contient 12.35 vol % éthanol (alcool), i.e. jusquà 200 mg d'éthanol, équivalant à 5 ml de bière ou 2,08 ml de vin par dose.

Lutilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques.

La présence déthanol doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients insuffisants hépatiques ou épileptiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose administrée, cest-à-dire « sans sodium ».

Population pédiatrique

La sécurité demploi na pas été démontrée chez lenfant et ladolescent.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les interactions suivantes s'appliquent aux médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en général :

Associations déconseillées

+ Autres AINS, (y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2) et les salicylés à forte dose (≥ 3 g/jour)

L'administration de plusieurs AINS à la fois peut accroître le risque d'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinales par effet synergique.

+ Anticoagulants

Les AINS peuvent augmenter l'effet des anticoagulants tels que la warfarine (voir rubrique 4.4) en raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques du dexkétoprofène, de l'inhibition de la fonction plaquettaire et de l'agression de la muqueuse gastroduodénale. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et un contrôle des constantes biologiques doivent être mis en place.

+ Héparines

Risque accru d'hémorragie (en raison de l'inhibition de la fonction plaquettaire et de l'agression de la muqueuse gastroduodénale). Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et un contrôle des constantes biologiques doivent être mis en place.

+ Glucocorticoïdes

Risque accru d'ulcération ou de saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).

+ Lithium (décrit avec plusieurs AINS)

Les AINS augmentent la lithiémie qui peut atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Ce paramètre doit donc être surveillé lors de l'instauration, au cours et à l'arrêt du traitement par le dexkétoprofène.

+ Méthotrexate utilisé à forte dose (≥ 15 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général.

+ Hydantoïnes et sulfonamides

Les effets toxiques de ces substances peuvent être augmentés.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), aminosides antibactériens et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Le dexkétoprofène peut diminuer les effets des diurétiques et des autres antihypertenseurs. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou patients âgés avec altération de la fonction rénale), l'administration concomitante d'un inhibiteur de la cyclo-oxygénase et d'IEC, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou daminosides, peut altérer davantage la fonction rénale, cette altération étant habituellement réversible. En cas de co-prescription de dexkétoprofène et d'un diurétique, il est nécessaire d'assurer une hydratation correcte du patient et de surveiller la fonction rénale en début de traitement (voir rubrique 4.4).

+ Méthotrexate à faible dose (< 15 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général. Contrôle hebdomadaire de la numération de la formule sanguine durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, notamment chez les sujets âgés.

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique et contrôler plus fréquemment le temps de saignement.

+ Zidovudine

Risque de toxicité accrue sur la lignée rouge par action sur les réticulocytes avec anémie sévère survenant une semaine après l'introduction de l'AINS. Contrôle de la numération de la formule sanguine et du taux de réticulocytes une à deux semaines après le début du traitement par l'AINS.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Les AINS peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des sulfamides par déplacement des sites de liaison des protéines plasmatiques.

Associations à prendre en compte

+ Bêta-bloquants

Le traitement par un AINS peut diminuer l'effet antihypertenseur de ces médicaments par inhibition de la synthèse des prostaglandines.

+ Ciclosporine et tacrolimus

Les AINS peuvent accroître leur néphrotoxicité par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. En cas d'association, la fonction rénale doit être surveillée.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

+ Antiagrégants plaquettaires et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Risque accru de saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).

+ Probénécide

Les concentrations plasmatiques de dexkétoprofène peuvent être augmentées. Cette interaction peut être due à un mécanisme inhibiteur au niveau du site de sécrétion tubulaire rénale et à une glucuroconjugaison. La dose de dexkétoprofène doit être réajustée.

+ Glucosides cardiotoniques

Les AINS peuvent accroître la concentration plasmatique de ces produits.

+ Mifépristone

Il existe un risque théorique que les inhibiteurs de la prostaglandine-synthétase affectent l'efficacité du mifépristone. Des preuves limitées suggèrent que la co-administration des AINS le jour de ladministration de prostaglandines nagit pas défavorablement sur les effets de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation du col ou la contractilité utérine et ne réduit pas lefficacité clinique de linterruption médicale de grossesse.

+ Quinolones

Les données chez l'animal indiquent que de fortes doses de quinolones en association avec des AINS peuvent augmenter le risque dapparition de convulsions.

+ Ténofovir

Lassociation avec un AINS peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques d'azote uréique et de créatinine. La fonction rénale doit être surveillée afin de déceler une éventuelle influence synergique sur la fonction rénale.

+ Déférasirox

Lassociation avec des AINS peut entraîner une augmentation du risque de toxicité gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est nécessaire lorsque le déférasirox est associé à ces substances.

+ Pémétrexed

L'association avec des AINS peut entraîner une diminution de l'élimination du pémétrexed. Par conséquent, il est nécessaire de faire preuve de prudence lors de l'administration de doses élevées d'AINS. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 et 79 ml/min), l'administration d'AINS doit être évitée 2 jours avant et 2 jours après l'administration de pémétrexed.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

KETESSE, solution injectable/pour perfusion est contre-indiqué au cours du 3ème trimestre de la grossesse et durant lallaitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

Linhibition de la synthèse des prostaglandines est susceptible davoir des effets délétères sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire/ftal. Des données issues détudes épidémiologiques ont soulevé des inquiétudes portant sur un risque accru de fausse couche, de malformations cardiaques et de laparoschisis après utilisation dun inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.

Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1% à environ 1,5%. Il est supposé que ce risque augmente avec la dose et la durée du traitement. Chez les animaux, il a été démontré que ladministration dun inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation de la perte pré et post-implantatoire et de la létalité embryoftale. De plus, il a été fait état dincidences accrues de diverses malformations, notamment cardiovasculaires, chez des animaux auxquels un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été administré pendant lorganogenèse. Néanmoins, les études animales portant sur le dexkétoprofène nont mis en évidence aucune toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sauf absolue nécessité, le dexkétoprofène ne doit pas être administré pendant le premier et le second trimestre de la grossesse.

Si le dexkétoprofène est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de six mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines sont susceptibles dexposer le ftus à :

·une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;

·un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer en insuffisance rénale avec oligoamnios.

A la fin de la grossesse, la mère et le nouveau-né sont susceptibles dêtre exposés à :

·un allongement du temps de saignement, un effet anti-agrégant pouvant survenir même à très faibles doses ;

·une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou allonger le travail.

Allaitement

On ignore si le dexkétoprofène est excrété dans le lait maternel. KETESSE est contre-indiqué pendant lallaitement (voir section 4.3)

Fertilité

Comme les autres AINS, l'utilisation de KETESSE peut temporairement altérer la fertilité féminine ; il est déconseillé chez les femmes qui tentent de concevoir. Chez les femmes rencontrant des difficultés pour concevoir ou subissant des tests de fertilité, l'arrêt du traitement par dexkétoprofène doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

KETESSE solution pour injection/infusion peut avoir des effets indésirables comme des étourdissements, des troubles visuels ou de la somnolence. Laptitude à réagir, à conduire des véhicules et à utiliser des machines peuvent être altérées dans ces cas.

4.8. Effets indésirables  

Les évènements indésirables rapportés comme probablement liés à la prise de dexkétoprofène rapportés au cours d'essais cliniques et après la commercialisation de KETESSE sont présentés ci-dessous, classés par système de classe-organe et par ordre de fréquence :

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, douleur abdominale, melaena, hématémèse, stomatite ulcérative, exacerbation d'une colite hémorragique ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées lors de prise concomitante avec des AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Des dèmes, de lhypertension et une insuffisance cardiaque ont été rapportés en cas dassociation avec des AINS.

Tout comme avec les autres AINS, les effets indésirables suivants peuvent survenir : une méningite aseptique, qui apparaît principalement chez les patients atteints d'un lupus érythémateux systémique ou dune connectivite mixte ; des réactions hématologiques (purpura, anémie aplasique et hémolytique, rarement agranulocytose et hypoplasie médullaire).

Des réactions bulleuses telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique peuvent très rarement survenir.

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

La symptomatologie suivant un surdosage n'est pas connue. Des médicaments similaires ont provoqué des troubles gastro-intestinaux (vomissements, anorexie, douleur abdominale) et neurologiques (somnolence, vertiges, désorientation, maux de tête).

En cas de prise accidentelle ou excessive, instaurer immédiatement un traitement symptomatique selon létat clinique du patient.

Le dexkétoprofène trométamol peut être éliminé par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Dérivés de l'acide propionique, code ATC : M01AE17

Le dexkétoprofène trométamol est le sel de trométhamine de l'acide S-(+)-2-(3-benzoylphényl) propionique, une substance analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au groupe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (M01AE).

Mécanisme daction

Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à la réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie de la cyclo-oxygénase. Plus précisément, il existe une inhibition de la transformation de lacide arachidonique en endoperoxydes cycliques PGG2 et PGH2, qui produisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2α et PGD2 ainsi que la prostacycline PGI2 et des thromboxanes (TxA2 et TxB2).

De plus, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs de l'inflammation tels que les kinines, entraînant une action indirecte qui s'ajouterait à l'action directe.

Effets pharmacodynamiques

Des études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène est un inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.

Efficacité et sécurité clinique

Des études cliniques effectuées sur plusieurs modèles de douleur ont démontré l'efficacité analgésique du dexkétoprofène.

L'efficacité analgésique du dexkétoprofène intramusculaire et intraveineux dans la prise en charge des douleurs modérées à sévères a été étudiée sur plusieurs modèles de douleur chirurgicale (chirurgie orthopédique et gynécologique/abdominale), ainsi que sur les douleurs musculosquelettiques (lombalgie aiguë) et les coliques néphrétiques.

Dans les études cliniques effectuées, l'effet analgésique apparaissait rapidement et le maximum de l'effet analgésique était atteint dans les 45 minutes. La durée de l'effet analgésique après administration de 50 mg de dexkétoprofène est habituellement de 8 heures.

Les études cliniques sur la prise en charge des douleurs postopératoires ont démontré que KETESSE, solution injectable/pour perfusion, en combinaison avec des opioïdes, réduisait significativement la consommation d'opioïdes. Dans les études sur les douleurs postopératoires où les patients avaient reçu de la morphine par un dispositif contrôlé par le patient, les patients traités avec du dexkétoprofène ont nécessité significativement moins de morphine (entre 30% et 45% en moins) que les patients du groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration intramusculaire de dexkétoprofène trométamol chez l'homme, la Cmax est atteinte en 20 minutes (entre 10 et 45 min). Pour des doses uniques de 25 mg à 50 mg l'aire sous la courbe (AUC) était proportionnelle à la dose après administration intramusculaire et intraveineuse.

Distribution

Comme cest le cas pour d'autres médicaments avec une forte liaison aux protéines plasmatiques (99%), le volume de distribution a une valeur moyenne inférieure à 0,25 l/kg. Les demi-vies de distribution et délimination du dexkétoprofène sont respectivement de 0,35 et de 1 à 2,7 heures.

Dans des études pharmacocinétiques portant sur des doses multiples, il a été observé que lAUC après la dernière administration ne diffère pas de celle obtenue après une dose unique, ce qui indique l'absence d'accumulation du médicament.

Biotransformation et élimination

Après ladministration de dexkétoprofène trométamol, seul l'énantiomère S-(+) est retrouvé dans les urines, ce qui démontre l'absence de conversion vers lénantiomère R-(-) chez l'homme.

La principale voie d'élimination du dexkétoprofène est la glucuronoconjugaison suivie de lexcrétion rénale.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés sains (65 ans et plus), l'exposition était significativement plus élevée que chez les jeunes volontaires sains après dose orale unique et répétée (jusqu'à 55%) mais il ny avait pas de différence statistiquement significative en termes de Cmax et de Tmax. La demi-vie d'élimination moyenne était prolongée après dose unique et répétée (jusqu'à 48%), et la clairance totale apparente était réduite.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie, génotoxicité, et immunopharmacologie nont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études de toxicité chronique conduites chez la souris et le singe ont permis dobserver une dose sans effet toxique observé ou NOAEL à des doses 2 fois plus élevées que la dose humaine maximale recommandée. Chez le singe, à des doses plus élevées, les principaux effets toxiques observés étaient du sang dans les fèces, une diminution du gain pondéral, et à la dose la plus élevée, des lésions gastro-intestinales érosives. Ces effets sont apparus à des doses correspondant à une exposition au médicament 14-18 fois plus élevée quà la dose humaine maximale recommandée.

Il n'y a pas d'étude sur le potentiel cancérogène chez les animaux.

Comme cela a été reconnu pour lensemble de la classe pharmacologique des AINS, le dexkétoprofène peut être à lorigine de modifications de la survie de lembryon et du ftus chez lanimal, à la fois indirectement à travers la toxicité gastro-intestinale chez la femelle gestante et directement sur le développement du ftus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Ethanol (à 96 pour cent), chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour lajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

KETESSE solution injection/pour infusion ne doit pas être mélangé dans un petit volume (de type seringue) avec des solutions de dopamine, promethazine, pentazocine, pethidine ou hydroxyzine, il en résulterait une précipitation de la solution.

Les solutions diluées obtenues comme décrit dans la rubrique 6.6, ne doivent pas être mélangées avec de la promethazine ou de la pentazocine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments excepté ceux mentionnés dans la rubrique 6.6

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

Après dilution, en accord avec les informations données dans la rubrique 6.6, la solution diluée, à condition qu'elle soit convenablement protégée de la lumière naturelle, est chimiquement stable pendant 24 heures lorsqu'elle est conservée à 25° C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Dans le cas où il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation préalable à l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devront pas, normalement, dépasser 24 heures à 2-8° C, à moins que la dilution ne soit réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur, à labri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution du produit, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 ml en ampoule en verre brun de type I.

Boîte de 1, 5, 6, 10, 20, 50 ou 100 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

La compatibilité de KETESSE solution injectable/pour perfusion, mélangé dans de petits volumes (par exemple dans une seringue), a été démontrée avec des solutions injectables d'héparine, lidocaïne, morphine et théophylline.

Pour une administration par perfusion intraveineuse, le contenu dune ampoule (2 ml) de KETESSE solution injectable/pour perfusion doit être dilué dans un volume de 30 à 100 ml de solution physiologique, de glucose à 5% ou de Ringer lactate. La solution doit être diluée de façon aseptique et protégée de la lumière du jour (voir aussi rubrique 6.3). La solution diluée est une solution claire.

KETESSE solution injectable/pour perfusion, dilué dans un volume de 100 ml de solution physiologique ou de glucose a démontré sa compatibilité avec les solutions injectables suivantes : dopamine, héparine, hydroxyzine, lidocaïne, morphine, péthidine et théophylline.

Aucune absorption de la substance active n'a été mise en évidence lorsque les solutions diluées de KETESSE solution injectable/pour perfusion ont été conservées dans des poches plastiques ou dans des dispositifs d'administration en Ethyl Vinyl Acetate (EVA), Propionate de Cellulose (CP), PolyEthylène de Basse Densité (LDPE) et Chlorure de PolyVinyle (PVC).

KETESSE solution injectable/pour perfusion est à utiliser en dose unique et la solution non utilisée doit être jetée. Avant ladministration, la solution doit être contrôlée visuellement afin de sassurer quelle est claire et incolore : il ne doit pas y avoir de particules. Seule une solution claire et incolore doit être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.

1, AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 361 886 4 8 : 6 ampoule(s) en verre brun de 2 ml.

·34009 564 335 2 0 : 100 ampoule(s) en verre brun de 2 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II