OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible

source: ANSM - Mis à jour le : 18/10/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé orodispersible contient 5 mg dolanzapine.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 89,15 mg de lactose monohydraté et un maximum de 0,14 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé orodispersible jaune, rond, biconvexe

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

Lolanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, lolanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

Lolanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par lolanzapine lors dun épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes

Schizophrénie : la dose initiale recommandée de l'olanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans toutes les indications (schizophrénie, épisodes maniaques, prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire), la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.

Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt de l'olanzapine.

OLANZAPINE ZENTIVA, comprimé orodispersible est bioéquivalent à OLANZAPINE ZENTIVA comprimé pelliculé, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'OLANZAPINE ZENTIVA peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés pelliculés.

Populations particulières

Patients âgés

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n'est pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Insuffisants rénaux et/ou hépatiques

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Fumeurs

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs.

Le métabolisme de lolanzapine peut être augmenté chez les fumeurs. Une surveillance clinique est recommandée et une augmentation posologique pourra être envisagée en cas de nécessité (voir rubrique 4.5).

L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non-fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Si des progressions posologiques de 2,5 mg sont nécessaires, les comprimés pelliculés dOLANZAPINE ZENTIVA doivent être utilisés.

Population pédiatrique

L'utilisation de l'olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

Mode dadministration

L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption.

OLANZAPINE ZENTIVA, comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche où il est rapidement dissous par la salive ; il peut ainsi être facilement avalé. Le comprimé orodispersible peut également être dissous dans un verre deau immédiatement avant administration.

4.3. Contre-indications  

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients, mentionnés à la rubrique 6.1.

·Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement

L'olanzapine n'est pas recommandée chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement du fait d'une augmentation du risque de mortalité et d'accidents vasculaires cérébraux.

Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5% respectivement).

L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu'accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d'événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3% versus 0,4% respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants.

Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de l'olanzapine n'a pas été démontrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l'olanzapine n'était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d'étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximum de 15 mg/jour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris l'olanzapine doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu fréquente (voir rubrique 4.8).

Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12 semaines après l'instauration du traitement puis tous les ans.

Les patients traités par antipsychotiques, incluant olanzapine doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type Il ou des facteurs de risque de diabète de type Il doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement, par exemple au début du traitement, 4 , 8 et 12 semaines après l'instauration du traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l'olanzapine au cours d'essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par antipsychotiques, incluant olanzapine, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l'instauration du traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.

Activité anticholinergique

Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l'incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Neutropénie

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été rarement rapportés (≥0,01%, <0,1%) lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Intervalle QT

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] >500 millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez les patients ayant à l'inclusion un QTcF <500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1% à 1%) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l' intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Atteintes thrombo-emboliques

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec l'olanzapine (>0,1%, <1%). Il n'a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thromboemboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d'atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en uvre.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

Compte-tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l'association avec des médicaments à action centrale et avec l'alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.

Convulsions

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. Des cas de convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l'exposition, la réduction posologique voire l'arrêt du traitement doivent être envisagés dès l'apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques.

Il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.

Mort subite d'origine cardiaque

Depuis la commercialisation de l'olanzapine, des cas de mort subite d'origine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avec l'olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subite présumée d'origine cardiaque chez les patients traités avec l'olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d'antipsychotiques.

Dans cette étude, le risque avec l'olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.

Population pédiatrique

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Lactose

Les comprimés dOLANZAPINE ZENTIVA contiennent du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, cest-à-dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte.

Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent, spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2

Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l'olanzapine de 54% chez les femmes non-fumeuses et de 77% chez les hommes fumeurs.

L'augmentation moyenne de I'ASC de l'olanzapine était respectivement de 52% et de 108%. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voie orale de 50 à 60% et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n'a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Effets potentiels de l'olanzapine sur les autres médicaments

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitement par l'olanzapine.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l'alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.

L'utilisation concomitante de l'olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques ftaux potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l'accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8% de la dose d'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

Fertilité

Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥1% des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma­glutamyltransférase augmentée, uricémie augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et dème.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi :

·très fréquent (>1/10),

·fréquent (>1/100 à <1/10),

·peu fréquent (>1/1 000 à <1/100),

·rare (>1/10 000 à < 1/1000),

·très rare (<1/10 000),

·fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Eosinophilie

Leucopénie10

Neutropénie10

Thrombocytopénie11

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité11

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids1

Augmentation de la cholestérolémie2,3

Augmentation de la glycémie4

Augmentation de la triglycéridémie2,5

Glycosurie

Augmentation de lappétit

Survenue ou exacerbation dun diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4)11

Hypothermie12

Affections du système nerveux

Somnolence

Vertiges

Akathisie6

Parkinsonisme6

Dyskinésie6

Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés11

Dystonie (incluant des crises oculogyres)11

Dyskinésie tardive11

Amnésie9

Dysarthrie

Bégaiement11

Syndrome des jambes sans repos

Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique 4.4)12

Symptômes à larrêt du traitement7,12

Affections cardiaques

Bradycardie

Allongement de QTc (voir rubrique 4.4)

Tachycardie / Fibrillation ventriculaire

Mort subite (voir rubrique 4.4)11

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique10

Atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis9

Affections gastro-intestinales

Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche

Distension abdominale9

Pancréatite11

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT, ASAT), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4)

Hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes)11

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Réaction de photosensibilité.

Alopécie

Syndrome dhypersensibilité médicamenteuse (DRESS)

Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses

Arthalgie9

Rhabdomyolyse11

Affections du rein et des voies urinaires

Incontinence urinaire

Rétention urinaire

Dysurie11

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonctionnement érectile chez les hommes

Diminution de la libido chez les hommes et les femmes

Aménorrhée

Tension mammaire.

Galactorrhée chez les femmes.

Gynécomastie / tension mammaire chez les hommes.

Priapisme12

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Asthénie

Fatigue

dème

Fièvre10

Investigation

Augmentation de la prolactinémie8

Phosphatase alcaline sanguine augmentée10

Créatinine phosphokinase sanguine augmentée11

Gamma-glutaryltransférase augmentée10

Uricémie augmentée10

Augmentation de la bilirubine totale

1 Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories dIndice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7% par rapport au poids initial a été très fréquente (22%), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15% par rapport au poids initial a été fréquente (4,2%) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été peu fréquente (0,8%). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7%, à 15% et à 25% par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4%, 31,7% et 12,3% respectivement) lors d'une utilisation prolongée (au moins 48 semaines).

2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (>6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (>5,17 - <6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (>6,2 mmol/l) a été très fréquente.

4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement (<5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (>7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (>5,56 mmol/l - <7 mmol/l) à une valeur élevée (>7 mmol/l) a été très fréquente.

5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (>2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (>1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (>2,26 mmol/l) a été très fréquente.

6 Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités par l'halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

7 Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de larrêt brutal du traitement par olanzapine.

8 Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ 30% des patients traités avec l'olanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

9 Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant lolanzapine.

10 Telles quévaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques intégrant lolanzapine.

11 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

12 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la limite de lintervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.

Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu'avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1%; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10% des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7% du poids initial est survenue chez 17,4% des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines).

Lors du traitement au long cours par l'olanzapine (jusquà 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7% par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9% des patients.

Population pédiatrique

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n'ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l'adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l'adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.

Une prise de poids cliniquement significative (≥7%) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L'amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d'une exposition de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi :

·très fréquent (>1/10),

·fréquent (>1/100 à <1/10),

Troublesdumétabolismeetdelanutrition

Trèsfréquent : prisedepoids13, augmentationdelatriglycéridémie14augmentation de l'appétit

Fréquent : augmentationdelacholestérolémie15.

Affections du système nerveux

Très fréquent: sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : bouchesèche.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent :élévationsdes aminotransférases (ASAT,ALAT ;voirrubrique4.4.

Investigations

Très fréquent : diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Globuline Transférase, augmentation de la prolactinémie16.

13 Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7% par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6%), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15% par rapport au poids initial a été fréquente (7,1%) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25% par rapport au poids initial a été fréquente (2,5%). Lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 7%, 55,3% ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15% et 29,1% ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25% par rapport à leur poids initial.

14 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (>1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (>1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) devenant élevée (>1,467 mmol/l).

15 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (<4,39 mmol/l) devenant élevée (>5,17 mmol/l) ont été fréquentes. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (>4,39 - <5,17 mmol/l) devenant élevée (>5,17 mmol/l) ont été très fréquentes.

16 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4% des patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence >10%) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2% des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.

Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage par environ 2 g d'olanzapine orale.

Traitement du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60%.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en uvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques : diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines, code ATC : N05A H03

Effets pharmacodynamiques

Lolanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Dans les études précliniques, lolanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki <100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques M1-M5, α1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Des études de comportement chez lanimal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que lolanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que lolanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que leffet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans lactivité motrice est limité. Lolanzapine réduit la réponse dévitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables dinduction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue deffets indésirables moteurs. Contrairement à dautres agents antipsychotiques, lolanzapine augmente la réponse à un test « danxiolyse ».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), lolanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude dimagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à lolanzapine que chez les patients répondant à dautres antipsychotiques et à la risperidone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine.

Efficacité clinique

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, lolanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous-produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizo-affectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs dintensités variables (score initial à léchelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était lévolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6.0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines.

Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de lévaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant lefficacité dun traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission dun épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal dévaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères dévaluation dune récidive maniaque et dune récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de lolanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission dun épisode maniaque, après un traitement associant lolanzapine avec le lithium, a été menée. Lolanzapine sest montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de létude (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p=0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant lolanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant lolanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue dune récidive syndromique.

Population pédiatrique

Les données comparatives defficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. Lolanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusquà 20 mg par jour. Durant le traitement par lolanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. Lampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il ny a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité à long terme sont principalement limitées à des données non-contrôlées en ouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

OLANZAPINE ZENTIVA, comprimé orodispersible est bioéquivalent à OLANZAPINE ZENTIVA comprimé pelliculé, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'OLANZAPINE ZENTIVA peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés pelliculés.

Absorption

Lolanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. Labsorption nest pas influencée par la présence daliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à ladministration intraveineuse na pas été déterminée.

Distribution

Le taux de fixation de lolanzapine sur les protéines plasmatiques est denviron 93%, pour une fourchette de concentration allant denviron 7 à 1000 ng/ml. Lolanzapine se lie essentiellement à lalbumine et à lα1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

Lolanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que lolanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, lolanzapine.

Elimination

Après administration orale, la demi-vie moyenne délimination terminale de lolanzapine chez le sujet sain varie selon lâge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne délimination de lolanzapine est prolongée (51,8 vs 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour nont pas été associées à un profil deffets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à lhomme, la demi-vie délimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/heure). Cependant lolanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez lhomme (n=869).

Insuffisants rénaux

Chez les patients atteints dinsuffisance rénale (clairance de la créatinine <10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie délimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré quenviron 57% dune dose dolanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.

Insuffisance hépatique

Une petite étude sur leffet de laltération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une cirrhose cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger effet sur la pharmacocinétique de lolanzapine administrée par voie orale (dose unique de 2,5 7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance systémique légèrement augmentée et une demi-vie délimination plus rapide par rapport aux sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).

Tabagisme

Chez les non-fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie délimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18.6 vs 27.7 l/heure).

La clairance plasmatique de lolanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, limpact de lâge, du sexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de lolanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, na montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne dexposition à lolanzapine était approximativement supérieure de 27% chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à lobservation de la moyenne dexposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient denviron 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusquà 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusquà 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.

Toxicité à doses répétées

Dans des études dune durée allant jusquà 3 mois chez la souris et jusquà 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à laugmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de lutérus, des modifications morphologiques de lépithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire na été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (lexposition totale à lolanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle dun homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.

Toxicité de la reproduction

Lolanzapine na montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité daccouplement des rats mâles. Les cycles straux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de lolanzapine, un retard du développement ftal et une diminution transitoire du taux dactivité des petits ont été observés.

Mutagénicité

Lolanzapine na montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors dune série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.

Carcinogénicité

Daprès les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que lolanzapine nest pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose, saccharine sodique, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans lemballage extérieur dorigine à labri de lhumidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14, 28, 35, 56, 70 ou 98 comprimés sous plaquette (OPA/Al/PVC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 494 334 2 1 14 comprimés sous plaquette polyamide-aluminium-PVC-Aluminium (non commercialisé)

·34009 494 335 9 9 28 comprimés sous plaquette polyamide-aluminium-PVC-Aluminium (commercialisé)

·34009 494 336 5 0 35 comprimés sous plaquette polyamide-aluminium-PVC-Aluminium (non commercialisé)

·34009 494 337 1 1 56 comprimés sous plaquette polyamide-aluminium-PVC-Aluminium (commercialisé)

·34009 494 338 8 9 70 comprimés sous plaquette polyamide-aluminium-PVC-Aluminium (commercialisé)

·34009 494 339 4 0 98 comprimés sous plaquette polyamide-aluminium-PVC-Aluminium (commercialisé)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

source: ANSM - Mis à jour le : 18/10/2019

Dénomination du médicament

OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible

Olanzapine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible ?

3. Comment prendre OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques : diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines code ATC : N05A H03.

OLANZAPINE ZENTIVA est utilisé pour traiter les pathologies suivantes:

·la schizophrénie, une maladie qui s'accompagne de symptômes tels qu'entendre, voir et sentir des choses qui n'existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un retrait affectif et social. Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir déprimées, anxieuses ou tendues,

·des épisodes maniaques modérés à sévères, caractérisés par un état d'excitation ou d'euphorie.

Il a été démontré qu'OLANZAPINE ZENTIVA prévient les récidives de ces symptômes chez les patients présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible ?  

Ne prenez jamais OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible :

·Si vous êtes allergique à lolanzapine ou à lun des autres composants contenus dans OLANZAPINE ZENTIVA, mentionnés dans la rubrique 6. Une réaction allergique peut prendre la forme dune éruption, de démangeaisons, de gonflement de la face ou des lèvres, ou de difficulté à respirer. Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations, vous devez en informer votre médecin.

·Si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de glaucome (augmentation de la pression intra-oculaire).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible.

·L'utilisation d'OLANZAPINE ZENTIVA chez les patients âgés souffrant de démence, est déconseillée car elle peut entraîner des effets indésirables graves.

·Comme pour tous les médicaments de ce type, OLANZAPINE ZENTIVA peut provoquer des mouvements anormaux, principalement de la face ou de la langue. En cas de survenue de tels effets après avoir reçu OLANZAPINE ZENTIVA, informez votre médecin.

·Très rarement, les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre, une accélération de la respiration, une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une envie de dormir. Si de tels effets surviennent, consultez immédiatement votre médecin.

·Une prise de poids a été observée chez des patients prenant OLANZAPINE ZENTIVA. Vous et votre médecin devez vérifier votre poids régulièrement. Nhésitez pas à consulter un diététicien ou à avoir recours à un régime adapté.

·Des taux élevés de sucre et de graisses (triglycérides et cholestérol) dans le sang ont été observés chez des patients prenant OLANZAPINE ZENTIVA. Votre médecin devra réaliser des tests sanguins afin de vérifier les taux de sucre et de certaines graisses dans votre sang avant que vous ne commenciez à prendre OLANZAPINE ZENTIVA et régulièrement pendant le traitement.

·Informez le médecin si vous ou quelqu'un d'autre dans votre famille avez des antécédents de caillots sanguins car les médicaments de cette classe ont été associés à la formation de caillots sanguins.

Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt possible :

·accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire,

·maladie de Parkinson,

·problèmes de prostate,

·constipation importante (ileus paralytique),

·maladie du foie ou des reins,

·troubles du sang,

·maladie cardiaque,

·diabète,

·épilepsie,

·si vous pensez avoir une carence en sel résultant de diarrhées et de vomissements sévères et prolongés ou induite par lutilisation de traitements diurétiques.

Si vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral («attaque»), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre médecin.

À titre de précaution, si vous avez plus de 65 ans, votre pression artérielle peut être contrôlée par votre médecin.

Enfants et adolescents

OLANZAPINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.

Autres médicaments et OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible

Pendant le traitement par OLANZAPINE ZENTIVA, vous ne devez prendre dautres médicaments que si votre médecin vous y autorise. La prise dOLANZAPINE ZENTIVA peut entraîner une somnolence si vous prenez OLANZAPINE ZENTIVA avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l'anxiété ou l'insomnie (tranquillisants).

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.

En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez :

·un traitement pour la maladie de Parkinson,

·de la carbamazépine (un anti-épileptique et stabilisateur de lhumeur), de la fluvoxamine (un antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique), car il peut être nécessaire de modifier votre dose dOLANZAPINE ZENTIVA.

OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible avec des aliments et boissons et de lalcool

Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par OLANZAPINE ZENTIVA car l'association dOLANZAPINE ZENTIVA avec l'alcool peut entraîner une somnolence.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d'OLANZAPINE ZENTIVA peuvent passer dans le lait maternel.

Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveau-nés dont les mères ont utilisé OLANZAPINE ZENTIVA durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problème de respiration et difficulté à s'alimenter. Si votre bébé développe l'un de ces symptômes, vous devez contacter votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par OLANZAPINE ZENTIVA comporte un risque de somnolence. En cas de somnolence, il est déconseillé de conduire ou dutiliser certains outils ou machines. Informez votre médecin.

OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible contient du lactose et du sodium

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, cest-à-dire « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible ?  

Veuillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin vous indiquera combien de comprimés dOLANZAPINE ZENTIVA vous devez prendre et pendant combien de temps.

La dose journalière dOLANZAPINE ZENTIVA se situe entre 5 mg et 20 mg. Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais narrêtez pas de prendre OLANZAPINE ZENTIVA sauf nouvelle indication de votre médecin.

OLANZAPINE ZENTIVA doit être pris une fois par jour, conformément à la prescription de votre médecin.

Efforcez-vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après les repas.

OLANZAPINE ZENTIVA comprimé orodispersible est à prendre par voie orale.

Les comprimés dOLANZAPINE ZENTIVA se cassent facilement. Il convient donc de les manipuler avec soin. Ne prenez pas les comprimés avec des mains humides car les comprimés peuvent s'effriter.

·Mettre le comprimé dans la bouche. Il se dissoudra directement dans votre bouche, et pourra alors être aisément avalé.

·Vous pouvez également l'ajouter à un grand verre d'eau et remuer. Le boire immédiatement.

Si vous avez pris plus de OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible que vous nauriez dû :

Les patients ayant pris plus de OLANZAPINE ZENTIVA quils nauraient dû ont présenté les symptômes suivants : accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes délocution, mouvements anormaux (particulièrement du visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres symptômes peuvent être : confusion, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, dune accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou dune envie de dormir ; diminution de la fréquence respiratoire, « fausse route », pression artérielle élevée ou basse, troubles du rythme cardiaque. Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement si vous présentez lun des symptômes ci-dessus. Montrez-lui votre boîte de comprimés.

Si vous oubliez de prendre OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible :

Prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible :

Narrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est important que vous preniez OLANZAPINE ZENTIVA aussi longtemps que votre médecin vous laura indiqué.

Si vous arrêtez brutalement de prendre OLANZAPINE ZENTIVA, des symptômes tels que sueurs, incapacité à dormir, tremblement, anxiété ou des nausées et des vomissements peuvent survenir. Votre médecin peut donc vous demander de réduire les doses progressivement avant darrêter le traitement.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin immédiatement si vous avez :

·des mouvements anormaux (un effet indésirable fréquent qui peut affecter jusquà 1 patient sur 10) particulièrement du visage et de la langue ;

·des caillots sanguins dans les veines (un effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusquà 1 patient sur 100) en particulier dans les jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe) qui peuvent se déplacer à travers les vaisseaux sanguins jusquaux poumons entraînant des douleurs de la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous constatez un de ces symptômes, consultez immédiatement un médecin ;

·lassociation dune fièvre, dune respiration plus rapide, de sueurs, dune raideur musculaire et dune somnolence (un effet indésirable rare pouvant affecter jusquà 1 patient sur 1000).

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d 1 patient sur 10) comprennent:

·prise de poids,

·envie de dormir,

·augmentation des taux de prolactine dans le sang,

·au début du traitement, certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti) en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 10) :

·modification du taux de certaines lignées cellulaires sanguines, de lipides circulants et au début du traitement, augmentation transitoire des enzymes du foie,

·augmentation des taux de sucre dans le sang et l'urine,

·augmentation des taux dacide urique et de la créatine phosphokinase dans le sang,

·augmentation de la sensation de faim,

·vertiges,

·impatience (difficultés à rester immobile),

·tremblements,

·mouvements anormaux (dyskinésie),

·constipation,

·bouche sèche,

·éruption cutanée,

·diminution de la force,

·fatigue intense,

·rétention d'eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles ou des pieds,

·fièvre,

·douleurs articulaires,

·dysfonctions sexuelles telles que diminution de la libido chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 1 00) :

·réactions dhypersensibilité (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons, éruption cutanée),

·apparition ou aggravation dun diabète, occasionnellement associé à une acidocétose (corps cétoniques dans le sang et dans les urines) ou un coma,

·convulsions, habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie),

·raideur ou spasmes musculaires (dont des mouvements des yeux),

·syndrome des jambes sans repos,

·problèmes délocution,

·bégaiement

·ralentissement du pouls,

·hypersensibilité au soleil,

·saignement du nez,

·distension abdominale,

·perte de mémoire ou moment dinattention,

·incontinence urinaire,

·difficulté à uriner,

·perte de cheveux,

·absence ou diminution des règles,

·modification de la poitrine chez les hommes et chez les femmes telle qu'une production anormale de lait ou une augmentation anormale de son volume.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 1 000) :

·diminution de la température corporelle,

·anomalies du rythme cardiaque,

·mort soudaine inexpliquée,

·inflammation du pancréas entraînant d'importantes douleurs à l'estomac, de la fièvre et un état de malaise général,

·maladie du foie, se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire,

·atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées,

·érection prolongée et/ou douloureuse.

Effets indésirables très rares incluant des réactions allergiques graves telles que le syndrome dhypersensibilité médicamenteuse (DRESS).

Le syndrome DRESS débute par des symptômes évocateurs de la grippe et une éruption sur le visage, puis sur tout le corps, avec élévation de la température, gonflement des ganglions lymphatiques, accroissement des niveaux denzymes du foie dans le sang et augmentation dun type de globules blancs (éosinophiles).

Lors de la prise d'olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral («attaque»), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une rougeur de la peau et des troubles de la marche. Dans ce groupe spécifique de patients, des décès ont été rapportés.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, OLANZAPINE ZENTIVA peut aggraver les symptômes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage après EXP {MM/AAAA}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver dans lemballage extérieur dorigine à labri de lhumidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible  

La substance active est : lolanzapine

Chaque comprimé orodispersible contient 5 mg dolanzapine

Les autres composants sont : lactose anhydre, hydroxypropylcellulose, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.

Quest-ce que OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible et contenu de lemballage extérieur  

OLANZAPINE ZENTIVA 5 mg, comprimé orodispersible : comprimé orodispersible jaune, rond et biconvexe.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant  

SC ZENTIVA SA

B-DUL THEODOR PALLADY NR.50

SECTOR 3

BUCURESTI 032266

ROUMANIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Retour en haut de la page Retour en haut de la page