NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé

source: ANSM - Mis à jour le : 23/04/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 200 mg de névirapine anhydre

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 464 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, ovale, biconvexe de 19 mm dépaisseur, avec une barre de cassure sur chaque face, gravé « NE » et « 200 » de part et dautre de la barre de cassure sur une face du comprimé et « M » sur lautre face.

La barre de cassure nest là que pour faciliter la prise du comprimé ; elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

NEVIRAPINE MYLAN est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, adolescents et enfants de tout âge infectés par le VIH-1 (voir rubrique 4.2).

L'expérience acquise avec la névirapine concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix dun traitement à la suite dun traitement par NEVIRAPINE MYLAN doit être basé sur lexpérience clinique et les tests de résistance (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

NEVIRAPINE MYLAN doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.

Posologie

Patients âgés de 16 ans et plus

La posologie recommandée de NEVIRAPINE MYLAN est d'un comprimé à 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit être respectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées) puis d'un comprimé à 200 mg deux fois par jour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.

Si loubli de dose est constaté dans les 8 heures suivant lheure de prise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. Si cet oubli a été constaté plus de 8 heures après lheure de prise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à lheure habituelle.

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique

En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, la posologie de névirapine ne doit pas être augmentée tant que les troubles cutanés persistent. Les cas déruption cutanée isolée doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4). La posologie de 200 mg une fois par jour de névirapine ne doit pas être poursuivie au-delà dune durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison dun possible risque de sous-exposition et de résistance.

Tout traitement par la névirapine interrompu pendant plus de sept jours doit être réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la période dinitiation de 2 semaines.

Pour les manifestations de toxicité du produit nécessitant linterruption du traitement par névirapine, voir rubrique 4.4.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, sous dialyse, une dose additionnelle de 200 mg de névirapine après chaque dialyse est recommandée. Les patients avec une CLcr ≥20 ml/min ne nécessitent pas dadaptation de dose, voir rubrique 5.2.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent pas dadaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

La névirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

Les comprimés de NEVIRAPINE MYLAN dosés à 200 mg, selon la posologie décrite ci-dessus, conviennent aux enfants les plus grands, notamment les adolescents, de moins de 16 ans et pesant plus de 50 kg ou dont la surface corporelle est supérieure à 1,25 m² selon la formule de Mosteller.

Pour les enfants de ce groupe dâge pesant moins de 50 kg ou dont la surface corporelle est inférieure à 1,25 m², une suspension orale est disponible sous forme de suspension buvable dont la posologie peut être ajustée en fonction du poids ou de la surface corporelle (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de névirapine, suspension buvable).

Mode dadministration

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris avec une boisson et ils ne doivent être ni écrasés ni mâchés. Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture.

Une suspension orale est disponible pour les patients ayant des difficultés à avaler (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de névirapine, suspension buvable).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Névirapine ne doit pas être ré-administré aux patients chez qui le traitement a été interrompu définitivement à la suite dune éruption cutanée sévère, dune éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions dhypersensibilité ou de manifestations cliniques dhépatite liées à ladministration de névirapine.

Névirapine ne doit pas être administré en cas dinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en cas de taux dASAT ou dALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusquà ce que les taux de base dASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale.

Névirapine ne doit pas être ré-administré à des patients ayant présenté, lors dun précédent traitement par la névirapine, des taux dALAT ou dASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de la ré-administration de névirapine (voir rubrique 4.4).

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en même temps que la prise de NEVIRAPINE MYLAN du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La névirapine doit être administré en association à au moins deux autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

La névirapine ne doit pas être utilisé comme seul traitement antirétroviral étant donné quun antirétroviral utilisé en monothérapie peut conduire à une résistance virale.

Les 18 premières semaines du traitement par la névirapine constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin de déceler léventuelle survenue de réactions cutanées sévères menaçant le pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] et de syndrome de Lyell) et dhépatite / insuffisance hépatique sévère.

Le risque de réactions hépatiques ou de réactions cutanées est plus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé (>250/mm3 chez les femmes adultes et >400/mm3 chez les hommes adultes) lors de linitiation du traitement par la névirapine sont associés à un risque plus élevé d'événements indésirables hépatiques si le patient a une charge virale plasmatique dARN du VIH-1 détectable (cest-à-dire une concentration ≥50 copies/ml) à l'instauration du traitement par la névirapine. Étant donné que des cas dhépatotoxicité sévères et menaçant le pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et non contrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement par la névirapine ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont la charge virale plasmatique dARN du VIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel.

Dans certains cas, latteinte hépatique a progressé malgré larrêt du traitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes dhépatite, une réaction cutanée sévère ou des réactions dhypersensibilité doivent arrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement un médecin. Le traitement par la névirapine ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou dhypersensibilité (voir rubrique 4.3).

La posologie recommandée doit être strictement respectée, en particulier au cours de la période initiale de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Atteintes cutanées

Des éruptions cutanées sévères mettant en jeu le pronostic vital, y compris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement. Il sagit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyell et de réactions dhypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines de traitement. Les patients doivent être alertés des signes et symptômes et surveillés étroitement pour les réactions cutanées. Le plus grand risque doccurrence du syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou de nécrolyse épidermique toxique (TEN ou syndrome de Lyell) se situe dans les 6 premières semaines de traitement. En cas de survenue dune éruption isolée, son évolution doit être étroitement surveillée. L'administration de la névirapine doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou dune éruption accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, dème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell. La névirapine doit être interrompue définitivement chez tout patient présentant une réaction dhypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux et datteintes viscérales telles quhépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.

Les meilleurs résultats de prise en charge du SJS et du TEN sont issus dun diagnostic précoce et larrêt immédiat de tout médicament suspect. Le retrait précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si le patient a développé un SJS ou un TEN sous traitement par la névirapine, la névirapine ne doit à aucun moment être ré-administrée à ce patient.

L'administration de névirapine à une dose supérieure à la posologie recommandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité des effets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens-Johnson et les nécrolyses épidermiques toxiques.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Ladministration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement par la névirapine) ne semble pas réduire lincidence des éruptions cutanées liées au traitement par la névirapine et pourrait être associée à une augmentation de lincidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines de traitement.

Certains facteurs de risque favorisant la survenue datteintes cutanées sévères ont été identifiés : non-respect de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entre lapparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanée que les hommes, quelles reçoivent ou non un traitement comprenant de la névirapine.

Il est recommandé d'expliquer aux patients que les éruptions cutanées sont lune des principales manifestations de toxicité de la névirapine. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas de survenue dune éruption cutanée et déviter tout retard entre les premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des 6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc être étroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période. Les patients doivent également être informés quen cas de survenue dune éruption cutanée au cours des deux premières semaines de traitement, la posologie ne doit pas être augmentée tant que persiste léruption cutanée. La posologie de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivie au-delà dune durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison dun possible risque de sous-exposition et de résistance.

En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant de signes généraux (par exemple, fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, dème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaise général), le patient doit interrompre le traitement et consulter immédiatement un médecin. La névirapine ne doit pas être ré-administrée dans ce cas.

En cas de survenue dun rash possiblement associé à la prise de névirapine, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Les patients présentant une élévation modérée à sévère des taux dASAT ou ALAT supérieure à 5 fois la valeur normale doivent arrêter définitivement le traitement par la névirapine.

En cas de survenue dune réaction dhypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que datteintes viscérales telles quhépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), le traitement par la névirapine doit être immédiatement interrompu et ne doit pas être réintroduit (voir rubrique 4.3).

Atteintes hépatiques

Des manifestations dhépatotoxicité sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas fatals dhépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cette période et une surveillance doit être maintenue à intervalles réguliers pendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Des taux dALAT ou dASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeur normale et/ou une co-infection avec les virus de lhépatite chronique virale B et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risque plus élevé de survenue deffets indésirables hépatiques au cours du traitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l'instauration du traitement par la névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plus élevé de développer des événements indésirables hépatiques. Les femmes ont 3 fois plus de risque que les hommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souvent associées à un rash (5,8 % vs 2,2 %), et les patients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors de linitiation du traitement par la névirapine ont également un risque plus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine. Au cours dune étude rétrospective, conduite principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4 >250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 <250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation du risque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatique dARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 >400 cellules/mm3 par comparaison aux hommes avec des taux de CD4 <400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils du taux de CD4 n'a pas été observé chez les patients avec une charge virale du VIH-1 indétectable (cest-à-dire une concentration <50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont lune des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine et quelles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité darrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs dune hépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des tests de la fonction hépatique.

Surveillance hépatique

Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doit être effectué avant le début du traitement par la névirapine et à intervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez des patients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premières semaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux denzymes hépatiques ont été fréquemment décrites ; elles ne constituent pas une contre-indication formelle au traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT ne nécessite pas larrêt du traitement par la névirapine.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3e mois, puis régulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs dune hépatite et/ou dune réaction dhypersensibilité.

En cas délévation des taux dALAT ou dASAT à des valeurs supérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administrée en cas de taux dASAT ou dALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusquà ce que les taux de base dASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale (voir rubrique 4.3).

Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne les signes précoces ou les symptômes dhépatite (anorexie, nausées, ictère, bilirubinurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à la palpation). Les patients doivent être informés de la nécessité dune consultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.

En cas délévation des taux dALAT ou dASAT supérieure à 5 fois la normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatement arrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des taux dALAT ou dASAT et si le patient na pas présenté de signes cliniques ou de symptômes dhépatite, de rash, de symptômes généraux ou dautres signes suggérant une atteinte des organes, une ré-administration de névirapine peut être envisagée, au cas par cas, à la posologie initiale de 200 mg par jour pendant 14 jours puis en augmentant cette dose à 400 mg par jour. Dans ce cas, une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, le traitement doit être définitivement arrêté.

En cas de survenue de manifestations cliniques dhépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomalies biologiques (anomalies modérées à sévères des paramètres biologiques hépatiques, à lexception des gamma-GT), la névirapine doit être définitivement arrêtée. La névirapine ne doit pas être ré-administrée chez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à la suite de manifestations cliniques dhépatite liées à ladministration de névirapine.

Maladie hépatique

La tolérance et lefficacité de la névirapine nont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Lanévirapineest contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors de ladministration de névirapine chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Autres mises en garde

Prophylaxie post-exposition : des cas dhépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation, ont été rapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des doses répétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (utilisation non validée). Aucune étude spécifique évaluant lutilisation de la névirapineà titre de prophylaxie post-exposition, et particulièrement en termes de durée de traitement, na été réalisée ; en conséquence, cette utilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à dautres traitements antirétroviraux nétant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, des pathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues sous traitement, y compris des infections opportunistes.

Bien quil ait été démontré que lefficacité virologique dun traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission. Il faut déconseiller aux patientes traitées par la névirapinela prise de toute méthode hormonale autre que celle du DMPA (acétate de dépo-médroxyprogestérone) en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risque de diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. L'association à une méthode de contraception mécanique est donc recommandée (par exemple, préservatif masculin). Cette méthode de contraception permet de plus de réduire le risque de transmission du VIH. Si un traitement post-ménopausique à base dhormones est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par la névirapine.

Poids corporel et paramètres métaboliques :

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si, pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas quil existe un effet du traitement, aucun lien nest clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Au cours détudes cliniques, la névirapine a été associée à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total/HDL-cholestérol. Cependant, en labsence détudes spécifiques, limpact clinique de ces résultats nest pas connu. De plus, il na pas été démontré que la névirapine entraîne des troubles de la glycémie.

Ostéonécrose : létiologie est considérée comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoïdes, la consommation dalcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas dostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical sils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de restauration immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association dantirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et lhépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre dune restauration immunitaire ; cependant, le délai dapparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après linstauration du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que lutilisation concomitante de rifampicine et de névirapine nest pas recommandée. Par ailleurs, lassociation de névirapine avec les médicaments suivants nest pas recommandée : éfavirenz, kétoconazole, délavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (en association avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsquil nest pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (voir rubrique 4.5).

Une granulocytopénie est fréquemment associée avec la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant un traitement concomitant de zidovudine et de névirapine (en particulier les patients pédiatriques, les patients recevant une forte dose de zidovudine, et les patients avec une faible réserve de moelle osseuse, en particulier ceux à un stade avancé de linfection à VIH) ont un risque accru de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés.

Lactose : NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé contient 464 mg de lactose par dose journalière maximale recommandée.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A et potentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal deux à quatre semaines après l'initiation du traitement.

En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentrations plasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A et CYP2B6. Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 et associés à la névirapine.

L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise de nourriture, les traitements antiacides ou les médicaments contenant un tampon alcalin.

Les données dinteraction présentées correspondent aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (90 % IC) quand ces données sont disponibles. ND = Non déterminé, ­ = Augmenté, ¯ = Diminué, « = Pas deffet

Médicaments par classes thérapeutiques

Interaction

Recommandations concernant la co-administration

ANTI-INFECTIEUX

ANTIRÉTROVIRAUX

INTI

Didanosine 100-150 mg deux fois par jour

Didanosine ASC «1,08 (0,92-1,27)

Didanosine Cmin ND

Didanosine Cmax «0,98 (0,79-1,21)

La didanosine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

Emtricitabine

Lemtricitabine nest pas un inhibiteur des enzymes humaines du cytochrome P450.

La névirapine et lemtricitabine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Abacavir

Dans les microsomes hépatiques humains, l'abacavir n'a pas inhibé les isoformes du cytochrome P450.

La névirapine et labacavir peuvent être associés sans ajustement posologique.

Lamivudine 150 mg

deux fois par jour

La clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine nont pas été modifiés suggérant que la névirapine na aucun effet inducteur sur la clairance de la lamivudine.

La lamivudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

Stavudine :

30/40 mg deux fois par jour

Stavudine ASC « 0,96 (0,89-1,03)

Stavudine Cmin ND

Stavudine Cmax « 0,94 (0,86-1,03)

Névirapine : les concentrations plasmatiques nont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques.

La stavudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

Ténofovir

300 mg une fois par jour

Les concentrations plasmatiques de ténofovir ne sont pas modifiées lors de la co-administration avec de la névirapine.

Les concentrations plasmatiques de névirapine nont pas été modifiées par la co-administration de ténofovir.

Le ténofovir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Zidovudine 100-

200 mg trois fois par jour

Zidovudine ASC ¯ 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudine Cmin ND

Zidovudine Cmax ¯ 0,70 (0,49-1,04)

Névirapine : ses paramètres pharmacocinétiques nont pas été modifiés par la zidovudine.

La zidovudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

Une granulocytopénie est fréquemment associée avec la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant un traitement concomitant de zidovudine et de névirapine (en particulier chez les patients pédiatriques, les patients recevant une forte dose de zidovudine, et les patients avec une faible réserve de moelle osseuse, en particulier ceux à un stade avancé de linfection à VIH) ont un risque accru de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés.

INNTI

Éfavirenz 600 mg une fois par jour

Éfavirenz ASC ¯ 0,72 (0,66-0,86)

Éfavirenz Cmin ¯ 0,68 (0,65-0,81)

Éfavirenz Cmax ¯ 0,88 (0,77-1,01)

Lassociation éfavirenz et névirapine nest pas recommandée (voir rubrique 4.4) à cause dune toxicité accrue et de labsence de bénéfice en terme defficacité par rapport à ladministration dun INNTI seul (pour les résultats de létude 2NN, voir rubrique 5.1).

Delavirdine

Aucune étude dinteraction na été réalisée.

Ladministration concomitante de névirapine avec les INNTI nest pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Étravirine

Ladministration concomitante détravirine et de névirapine peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques détravirine et une perte de lefficacité thérapeutique de létravirine.

Ladministration concomitante de névirapine avec les INNTI nest pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Rilpivirine

Aucune étude dinteraction na été réalisée.

Ladministration concomitante de névirapine avec les INNTI nest pas recommandée (voir rubrique 4.4).

IP

Atazanavir/ritonavir

300/100 mg une fois par jour

400/100 mg une fois par jour

Atazanavir/r 300/100 mg :

Atazanavir ASC ¯ 0,58 (0,48-0,71)

Atazanavir Cmin ¯ 0,28 (0,20-0,40)

Atazanavir Cmax ¯ 0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir/r 400/100 mg

Atazanavir ASC ¯ 0,81 (0,65-1,02)

Atazanavir Cmin ¯ 0,41 (0,27-0,60)

Atazanavir Cmax « 1,02 (0,85-1,24)

(comparé à 300/100 mg sans névirapine)

Névirapine ASC ­ 1,25 (1,17-1,34)

Névirapine Cmin ­ 1,32 (1,22-1,43)

Névirapine Cmax ­ 1,17 (1,09-1,25)

Lassociation atazanavir/ritonavir et névirapine nest pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Darunavir/ritonavir

400/100 mg deux fois par jour

Darunavir ASC ­ 1,24 (0,97-1,57)

Darunavir Cmin « 1,02 (0,79-1,32)

Darunavir Cmax ­ 1,40 (1,14-1,73)

Névirapine ASC ­ 1,27 (1,12-1,44)

Névirapine Cmin ­ 1,47 (1,20-1,82)

Névirapine Cmax ­ 1,18 (1,02-1,37)

Le darunavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Fosamprénavir 1400 mg

deux fois par jour

Amprénavir ASC ¯ 0,67 (0,55-0,80)

Amprénavir Cmin ¯ 0,65 (0,49-0,85)

Amprénavir Cmax ¯ 0,75 (0,63-0,89)

Névirapine ASC ­ 1,29 (1,19-1,40)

Névirapine Cmin ­ 1,34 (1,21-1,49)

Névirapine Cmax ­ 1,25 (1,14-1,37)

La co-administration de fosamprénavir et de névirapine nest pas recommandée si le fosamprénavir nest pas associé au ritonavir (voir rubrique 4.4).

Fosamprénavir/ritonavir

700/100 mg deux fois par jour

Amprénavir ASC « 0,89 (0,77-1,03)

Amprénavir Cmin ¯ 0,81 (0,69-0,96)

Amprénavir Cmax « 0,97 (0,85-1,10)

Névirapine ASC ­ 1,14 (1,05-1,24)

Névirapine Cmin ­ 1,22 (1,10-1,35)

Névirapine Cmax ­ 1,13 (1,03-1,24)

Le fosamprénavir/ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Lopinavir/ritonavir

(capsule molle) 400/100 mg deux fois par jour

Chez ladulte :

Lopinavir ASC ¯ 0,73 (0,53-0,98)

Lopinavir Cmin ¯ 0,54 (0,28-0,74)

Lopinavir Cmax ¯ 0,81 (0,62-0,95)

Une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 533/133 mg (4 capsules molles) ou 500/125 mg (5 comprimés à 100/25 mg chacun) deux fois par jour, au cours dun repas, est recommandée en cas dassociation à la névirapine. Aucun ajustement posologique de la névirapine nest nécessaire lors dune co-administration avec du lopinavir.

Lopinavir/ritonavir

(solution buvable)

300/75 mg/m2 deux fois par jour

Chez lenfant :

Lopinavir ASC ¯ 0,78 (0,56-1,09)

Lopinavir Cmin ¯ 0,45 (0,25-0,82)

Lopinavir Cmax ¯ 0,86 (0,64-1,16)

Chez les enfants, une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 300/75 mg/m² deux fois par jour, au cours dun repas, doit être envisagée lorsque le lopinavir/ritonavir est co-administré avec la névirapine, en particulier chez les patients pour qui une diminution de la sensibilité au lopinavir/ritonavir est suspectée.

Ritonavir 600 mg deux fois par jour

Ritonavir ASC« 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavir Cmin « 0,93 (0,76-1,14)

Ritonavir Cmax « 0,93 (0,78-1,07)

Névirapine : la co-administration de ritonavir ne produit pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de névirapine.

Le ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Saquinavir/ritonavir

Les données limitées disponibles avec le saquinavir, capsule molle en association au ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine.

Le saquinavir/ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Tipranavir/ritonavir

500/200 mg deux fois par jour

Aucune étude spécifique dinteraction na été conduite.

Les données limitées issues dune étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution de 20 % de la Cmin de tipranavir non cliniquement significative.

Le tipranavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

INHIBITEURS DENTRÉE

Enfuvirtide

En raison du métabolisme de lenfuvirtide, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative nest attendue entre lenfuvirtide et la névirapine.

Lenfuvirtide et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Maraviroc 300 mg

une fois par jour

Maraviroc ASC « 1,01 (0,60-1,55)

Maraviroc Cmin ND

Maraviroc Cmax « 1,54 (0,94-2,52)

(comparé à des valeurs historiques)

Les concentrations de névirapine nont pas été mesurées ; aucun effet nest attendu.

Le maraviroc et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

INHIBITEURS DE LINTÉGRASE

Elvitégravir/cobicistat

Aucune étude dinteraction na été réalisée. Le cobicistat, un inhibiteur du cytochrome P450 3A, inhibe de façon significative les enzymes hépatiques, ainsi que les autres voies métaboliques. Par conséquent, leur co-administration entraînerait probablement une modification des concentrations plasmatiques de cobicistat et de névirapine.

Ladministration concomitante de névirapine avec lelvitégravir en association au cobicistat nest pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Raltégravir

400 mg deux fois par jour

Aucune donnée clinique nest disponible. Aucune interaction nest attendue entre le raltegravir et la névirapine, en raison du métabolisme du raltégravir.

Le raltégravir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine 500 mg deux fois par jour

Clarithromycine ASC ¯ 0,69 (0,62-0,76)

Clarithromycine Cmin ¯ 0,44 (0,30-0,64)

Clarithromycine Cmax ¯ 0,77 (0,69-0,86)

Métabolite 14-OH clarithromycine ASC ­ 1,42 (1,16-1,73)

Métabolite 14-OH clarithromycine Cmin « 0 (0,68-1,49)

Métabolite 14-OH clarithromycine Cmax ¯ 1,47 (1,21-1,80)

Névirapine ASC ­ 1,26

Névirapine Cmin ­ 1,28

Névirapine Cmax ­ 1,24

(comparé à des valeurs historiques)

Lexposition à la clarithromycine a été diminuée de façon significative, lexposition au métabolite 14-OH a été augmentée. Le métabolite actif ayant une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium intracellulaire, lactivité globale contre lagent pathogène peut être altérée. Des alternatives thérapeutiques à la clarithromycine, comme lazithromycine, doivent être envisagées. Un suivi attentif de la fonction hépatique est recommandé.

Rifabutine 150 ou 300 mg une fois par jour

Rifabutine ASC ­ 1,17 (0,98-1,40)

Rifabutine Cmin « 1,07 (0,84-1,37)

Rifabutine Cmax ­ 1,28 (1,09-1,51)

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine ASC ­ 1,24 (0,84-1,84)

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmin ­ 1,22 (0,86-1,74).

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmax ­ 1,29 (0,98-1,68).

Une augmentation de la clairance apparente de la névirapine (de 9 %) par rapport à des données de référence, sans signification clinique, a été rapportée.

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la rifabutine et de la névirapine na été observé. La rifabutine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique. Cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle, certains patients peuvent présenter une augmentation importante de lexposition à la rifabutine et peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité liée à la rifabutine. Par conséquent, une attention particulière doit être portée en cas dadministration concomitante.

Rifampicine 600 mg une fois par jour

Rifampicine ASC « 1,11 (0,96-1,28)

Rifampicine Cmin ND

Rifampicine Cmax « 1,06 (0,91-1,22)

Névirapine ¯ ASC 0,42

Névirapine ¯ Cmin 0,32

Névirapine ¯ Cmax 0,50

(comparé à des valeurs historiques)

Il nest pas recommandé de co-administrer la rifampicine et la névirapine (voir section 4.4). Les médecins devant traiter des patients co-infectés par la tuberculose et utilisant une thérapie contenant de la névirapine doivent plutôt considérer la co-administration de rifabutine.

ANTIFONGIQUES

Fluconazole 200 mg

une fois par jour

Fluconazole ASC « 0,94 (0,88-1,01)

Fluconazole Cmin « 0 ,93 (0,86-1,01)

Fluconazole Cmax « 0,92 (0,85-0,99)

Névirapine : ­ 100 % par rapport aux valeurs historiques lorsque la névirapine est administrée seule.

La prescription concomitante de ces deux médicaments doit saccompagner de la plus grande prudence et les patients doivent être surveillés étroitement du fait du risque daugmentation de lexposition à la névirapine.

Itraconazole 200 mg

une fois par jour

Itraconazole ASC ¯ 0,39

Itraconazole Cmin ¯ 0,13

Itraconazole Cmax ¯ 0,62

Névirapine : il ny a pas eu de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine.

Une augmentation de la posologie de litraconazole doit être envisagée lorsque ces deux produits sont administrés de façon concomitante.

Kétoconazole 400 mg

une fois par jour

Kétoconazole ASC ¯ 0,28 (0,20-0,40)

Kétoconazole Cmin ND

Kétoconazole Cmax ¯ 0,56 (0,42-0,73)

Névirapine : concentrations plasmatiques : ­ 1,15-1,28 % (comparé à des valeurs historiques)

La co-administration de kétoconazole et de névirapine nest pas recommandée (voir rubrique 4.4).

ANTIVIRAUX UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DES HÉPATITES B ET C CHRONIQUES

Adéfovir

Les résultats des études in vitro ont montré un faible antagonisme de la névirapine par ladéfovir (voir rubrique 5.1). Cela na pas été confirmé dans les essais cliniques et une réduction de lefficacité nest pas attendue.

Ladéfovir na pas dinfluence sur les isoformes communs du cytochrome P450 connus pour être impliqués dans le métabolisme des médicaments chez lHomme et est excrété par voie rénale. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative nest attendue.

Ladéfovir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Bocéprévir

Le bocéprévir est en partie métabolisé par les systèmes enzymatiques CYP3A4/5. La co-administration du bocéprévir avec les médicaments inducteurs ou inhibiteurs des systèmes enzymatiques CYP3A4/5 peut en augmenter ou en diminuer lexposition. Les concentrations plasmatiques résiduelles du bocéprévir ont été diminuées lors de ladministration concomitante dun INNTI utilisant une voie métabolique similaire à celle de la névirapine. Les conséquences cliniques de cette diminution des concentrations résiduelles de bocéprévir nont pas été directement étudiées.

Ladministration concomitante de névirapine avec le bocéprévir nest pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Entécavir

Lentécavir nest pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450). Au vu de la voie métabolique de lentécavir, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative nest attendue.

Lentécavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Interférons (Interférons pégylés alfa 2a et alfa 2b)

Les interférons nont pas deffet connu sur les systèmes enzymatiques CYP3A4 ou 2B6. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative nest attendue.

Les interférons et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Ribavirine

Les résultats des études in vitro ont montré un faible antagonisme de la névirapine par la ribavirine (voir rubrique 5.1). Cela na pas été confirmé dans les essais cliniques et une réduction de lefficacité nest pas attendue. La ribavirine ninhibe pas les enzymes du cytochrome P450 et les études de toxicité nont pas mis en évidence deffet inducteur de la ribavirine sur les enzymes hépatiques. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative nest attendue.

La ribavirine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

Télaprévir

Le télaprévir est métabolisé dans le foie par les systèmes enzymatiques CYP3A et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Dautres enzymes peuvent être impliquées dans son métabolisme. Ladministration concomitante du télaprévir avec des médicaments inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp peut diminuer les concentrations plasmatiques du télaprévir. Aucune étude dinteraction médicamenteuse entre le télaprévir et la névirapine na été réalisée. Cependant, des études dinteraction réalisées entre le télaprévir et un INNTI utilisant une voie métabolique similaire à celle de la névirapine ont démontré une diminution des concentrations des deux médicaments. Les résultats des études dinteraction médicamenteuse entre le télaprévir et léfavirenz ont montré quil fallait faire preuve de prudence lors de ladministration concomitante du télaprévir avec des inducteurs du cytochrome P450.

Une attention particulière doit être portée en cas dadministration concomitante du télaprévir avec la névirapine.

En cas dadministration concomitante avec la névirapine, une adaptation posologique du télaprévir peut savérer nécessaire.

Telbivudine

La telbivudine nest pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450). Au vu de la voie métabolique de la telbivudine, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative nest attendue.

La telbivudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

ANTIACIDES

Cimétidine

Cimétidine : aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la cimétidine na été observé.

Névirapine Cmin ­ 1,07

La cimétidine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

ANTITHROMBOTIQUES

Warfarine

Linteraction entre la névirapine et la warfarine (agent antithrombotique) est complexe, avec un risque aussi bien daugmentation que de réduction du temps de coagulation lorsque ces médicaments sont utilisés de façon concomitante.

Une étroite surveillance de lactivité anticoagulante est nécessaire.

CONTRACEPTIFS

Acétate de dépomédroxyprogestérone (DMPA)

150 mg tous

les 3 mois

DMPA ASC «

DMPA Cmin «

DMPA Cmax «

Névirapine ASC ­ 1,20

Névirapine Cmax ­ 1,20

La co-administration de névirapine na pas affecté la suppression de lovulation induite par le DMPA. Le DMPA et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Éthinyl estradiol (EE) 0.035 mg

EE ASC ¯ 0,80 (0,67-0,97)

EE Cmin ND

EE Cmax « 0,94 (0,79-1,12)

Les contraceptifs hormonaux oraux comme méthode unique de contraception sont déconseillés chez les femmes traitées par la névirapine (voir rubrique 4.4). Les doses appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres formes dapplication) autres que le DMPA en association avec la névirapine nont pas été établies en ce qui concerne la sécurité et lefficacité.

Noréthindrone (NET)

1,0 mg une fois par jour

NET ASC ¯ 0,81 (0,70-0,93)

NET Cmin ND

NET Cmax ¯ 0,84 (0,73-0,97)

ANALGÉSIQUES / OPIOÏDES

Méthadone

(dose individualisée)

Méthadone ASC ¯ 0,40 (0,31-0,51)

Méthadone Cmin ND

Méthadone Cmax ¯ 0,58 (0,50-0,67)

Les patients sous méthadone initiant un traitement par la névirapine doivent être surveillés pour un syndrome de sevrage éventuel et la dose de méthadone doit être adaptée en conséquence.

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Hypericum perforatum

(Millepertuis)

Les concentrations sériques de la névirapine peuvent être réduites lors de lutilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à linduction par le millepertuis des enzymes du métabolisme et/ou des protéines de transport.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à la névirapine (voir rubrique 4.3). Si un patient est déjà traité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques de névirapine et, si possible, la charge virale et arrêter le millepertuis. Suite à larrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuvent augmenter. Une adaptation posologique de la névirapine peut être nécessaire. Leffet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après larrêt du millepertuis.

Autres informations :

Métabolites de la névirapine : des études menées sur des microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants : dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole. En revanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge davoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes nindiquent pas de toxicité fto/néonatale ni deffet malformatif. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente nest disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable na été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée nest disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de la névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4). Lhépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique dARN du VIH-1 détectable (≥50 copies/ml), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que labsence de risque accru de toxicité observée chez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ml) et un taux de CD4 >250 cellules/mm3, qui débutent un traitement par la névirapine, sapplique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes. En outre, les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

Allaitement

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par la névirapine.

Fertilité

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fécondité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il nexiste aucune étude spécifique sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, les patients doivent être avertis quils peuvent présenter des effets indésirables, tels quune fatigue, au cours du traitement par la névirapine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite dun véhicule ou de lutilisation de machines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables le plus souvent décrits et imputés à la névirapine ont été des cas d'éruption cutanée, de réactions allergiques, dhépatites, de tests de la fonction hépatique anormaux, de nausées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, d'asthénie, de fièvre, de céphalées, et de myalgies.

Lexpérience acquise depuis la mise sur le marché de la névirapine montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves dhépatite/insuffisance hépatique et les réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que datteintes viscérales telles quhépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale). Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés à ladministration de névirapine, ont été rapportés. Lestimation de leur fréquence de survenue est basée sur lanalyse groupée des données des essais cliniques concernant les événements considérés comme associés au traitement par la névirapine.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante : très fréquent (³1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : granulocytopénie

Peu fréquent : anémie

Affections du système immunitaire

Fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique, angiodème, urticaire)

Peu fréquent : réaction anaphylactique*

Rare : réaction cutanée avec éosinophilie et symptômes généraux

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hépatite (incluant des cas dhépatotoxicité sévère et menaçant le pronostic vital [1,9 %])

Peu fréquent : ictère

Rare : hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : rash (12,5 %)

Peu fréquent : réactions indésirables cutanées graves (SCARS) : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,2 %), angiodème, urticaire (voir section 4.4).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgies, myalgies

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent : pyrexie, fatigue

Investigations

Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de lalanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de laspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransaminasémie).

Peu fréquent : diminution de la phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Description de certains effets indésirables

Dans létude 1100.1090 au cours de laquelle la majorité des effets indésirables relatifs (n=28) a été rapportée, lincidence des cas de granulocytopénies a été plus importante chez les patients sous placebo (3,3 %) que chez les patients sous névirapine (2,5 %).

Les réactions anaphylactiques ont été identifiées au cours de la surveillance après commercialisation mais nont pas été observées au cours des études cliniques contrôlées, randomisées. La catégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine dans les études cliniques randomisées contrôlées (n=2 718).

La diminution de la phosphorémie et laugmentation de la pression artérielle ont été observées au cours des études cliniques lors de la co-administration de ténofovir/emtricitabine.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables suivants ont également été rapportés lors de ladministration de névirapine en association à dautres agents antirétroviraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique et thrombocytopénie. Ces événements indésirables sont fréquemment observés avec dautres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapine est administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probable que ces événements soient liés au traitement par la névirapine. Rarement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par une association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et lhépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai dapparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après linstauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas dostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue nest pas connue (voir rubrique 4.4).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Les troubles de ce type ont été imputés à la névirapine chez 12,5 % des patients ayant reçu de la névirapine en association à d'autres antirétroviraux lors des études contrôlées.

Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculopapuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au niveau du tronc, de la face et des membres. Des cas dhypersensibilité (réaction anaphylactique, angiodème et urticaire) ont été rapportés. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux, caractérisées par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que datteintes viscérales telles quhépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères mettant en jeu le pronostic vital sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux ont été rapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation (une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voir rubrique 4.4).

Foie et voies biliaires

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont des augmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiques des Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ont été rapportés. Des cas dhépatite (hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals dhépatite fulminante) sont survenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément de pronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves était lélévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeurs basales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Au cours dune étude clinique chez 361 enfants dont la majorité recevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés à ladministration de névirapine et rapportés le plus fréquemment ont été comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des cas de granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez lenfant. Au cours dune étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopénie considérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients (13,5 %). Dans létude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés comme liés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson / Lyell ont été rapportés dans cette population.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site Internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe aucun antidote connu de la névirapine en cas de prise d'une dose excessive. Des cas de surdosage à la névirapine ont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6 000 mg par jour sur des périodes allant jusquà 15 jours. Ils se sont manifestés par des dèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids. Tous ces événements ont régressé à larrêt du traitement.

Population pédiatrique

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté. La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restait normal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique (inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse), code ATC : J05AG01.

Mécanisme d'action

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais na aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN-polymérases α, β, γ ou δ des eucaryotes.

Activité antivirale in vitro

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble disolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de 2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50 sont obtenues lorsque lactivité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine na aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec léfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montré des effets additifs à antagonistes avec linhibiteur de protéase ritonavir ou avec linhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique.

Lactivité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par ladéfovir, médicament contre le virus de lhépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de lhépatite C.

Résistances

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. Lanalyse génotypique a montré lexistence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai dapparition dune résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires na pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.

Lanalyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins lune des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes :

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Résistances croisées

Lémergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la délavirdine et léfavirenz est attendue an cas déchec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant létravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de lintégrase ou les inhibiteurs dentrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque dune résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.

Résultats cliniques

La névirapine a été évaluée pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

Études menées chez des patients naïfs de traitement

Étude 2NN

Létude sur ladministration de deux INNTI (2NN), randomisée, en ouvert, multicentrique et prospective, a comparé deux INNTI, la névirapine et léfavirenz, administrés individuellement et simultanément.

1 216 patients naïfs de traitement antirétroviral présentant une charge virale plasmatique dARN du VIH-1 >5 000 copies/ml à linclusion ont reçu les traitements suivants : névirapine 400 mg une fois par jour, névirapine 200 mg deux fois par jour, éfavirenz 600 mg une fois par jour ou névirapine (400 mg) et éfavirenz (800 mg) une fois par jour, plus de la stavudine et de la lamivudine pendant 48 semaines.

Le critère principal, léchec thérapeutique, a été défini comme une diminution inférieure à 1 log10 de la charge virale plasmatique dARN du VIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives de plus de 50 copies/ml à partir de la semaine 24, ou une progression de la maladie.

Lâge médian était de 34 ans et environ 64 % des patients étaient des hommes, la numération médiane des lymphocytes CD4 était de 170 et 190 cellules par mm3 dans les groupes névirapine deux fois par jour et éfavirenz, respectivement. Aucune différence significative na été observée en ce qui concerne les caractéristiques démographiques à linclusion entre les groupes de traitement.

La comparaison principale defficacité prédéterminée a été effectuée entre le traitement par névirapine deux fois par jour et le traitement par éfavirenz.

Le traitement par la névirapine deux fois par jour et par léfavirenz n'étaient pas significativement différents (p=0,091) en terme d'efficacité, mesurée par léchec thérapeutique, ou les éléments de léchec thérapeutique dont léchec virologique.

L'utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d'éfavirenz (800 mg) a été associée à la plus forte fréquence d'événements indésirables cliniques et au plus fort taux d'échec thérapeutique (53,1 %). L'association de névirapine et d'éfavirenz n'ayant pas montré d'efficacité additionnelle et ayant entraîné plus d'événements indésirables que chacun des traitements utilisés séparément, cette association n'est pas recommandée.

Vingt pour cent des patients ayant reçu la névirapine deux fois par jour et 18 % des patients ayant reçu l'éfavirenz ont eu au moins un événement indésirable clinique de grade 3 ou 4. Une hépatite clinique, rapportée en tant qu'événement indésirable clinique, est survenue chez 10 patients (2,6 %) recevant la névirapine deux fois par jour et 2 patients (0,5 %) recevant l'éfavirenz. La proportion de patients avec au moins une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4 a été de 8,3 % pour la névirapine deux fois par jour et de 4,5 % pour l'éfavirenz. Parmi les patients avec une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4, la proportion de ceux co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C a été de 6,7 % et de 20 % dans le groupe névirapine deux fois par jour, et de 5,6 % et 11,1 % dans le groupe éfavirenz.

Suivi à 3 ans de létude 2NN

Il sagit dune étude multicentrique rétrospective comparant lefficacité antivirale à 3 ans de la névirapine et de léfavirenz en association à la stavudine et la lamivudine chez les patients ayant participé à létude 2NN, de la semaine 49 à la semaine 144. Les patients ayant participé à létude 2NN, qui faisaient encore lobjet dun suivi actif à la semaine 48 lorsque létude a été interrompue et qui étaient encore traités dans le centre de létude, ont été sollicités pour participer à cette étude. Le critère principal de létude (pourcentage de patients ayant présenté des échecs thérapeutiques) et les critères secondaires de létude, ainsi que le schéma thérapeutique principal, ont été similaires à ceux de létude originale 2NN.

Une réponse durable à la névirapine pendant au moins 3 ans a pu être documentée par cette étude et léquivalence avec une marge de 10 % a été démontrée entre névirapine 200 mg deux fois par jour et éfavirenz en ce qui concerne léchec thérapeutique. Le critère principal (p = 0,92) et les critères secondaires nont montré aucune différence statistiquement significative entre léfavirenz et névirapine 200 mg deux fois par jour.

Études menées chez des patients prétraités

Étude NEFA

Létude NEFA, randomisée, prospective et contrôlée, a évalué différentes options thérapeutiques chez des patients présentant une charge virale indétectable, dont le schéma thérapeutique comprenant des inhibiteurs de la protéase (IP) était remplacé par la névirapine, léfavirenz ou labacavir. 460 adultes, dont les charges virales plasmatiques dARN du VIH-1 étaient inférieures à 200 c/ml au moins au cours des six derniers mois, et traités par deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins un IP, ont été randomisés pour remplacer linhibiteur de la protéase par la névirapine (155 patients), léfavirenz (156) ou labacavir (149).

Le critère principal de létude a été le décès, la progression vers un syndrome dimmunodéficience acquise, ou une augmentation des charges virales dARN du VIH-1 au-delà de 200 copies par millilitre. À 12 mois, les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de satisfaire le critère ont été de 10 % dans le groupe névirapine, 6 % dans le groupe éfavirenz et 13 % dans le groupe abacavir (p = 0,10 selon une analyse en intention de traiter).

L'incidence globale des événements indésirables a été significativement plus faible (61 patients, ou 41 %) dans le groupe abacavir que dans le groupe névirapine (83 patients, ou 54 %) ou dans le groupe éfavirenz (89 patients, ou 57 %). Significativement moins de patients dans le groupe abacavir (9 patients, ou 6 %) que dans le groupe névirapine (26 patients ou 17 %) ou éfavirenz (27 patients ou 17 %) ont arrêté le traitement antirétroviral assigné à cause d'événements indésirables.

Transmission materno-ftale

De nombreuses études ont été réalisées sur l'utilisation de névirapine dans la transmission périnatale, notamment HIVNET 012. Cette étude a démontré une réduction significative de la transmission du VIH en utilisant une dose unique de névirapine (13,1 % (n = 310) dans le groupe névirapine contre 25,1 % (n=308) dans le groupe de traitement ultra-court par zidovudine (p = 0,00063)). La monothérapie par névirapine a été associée à l'apparition d'une résistance aux INNTI. Ladministration dune dose unique de névirapine chez la mère ou lenfant peut entraîner une diminution de lefficacité dun traitement anti-VIH incluant la névirapine si ce traitement est ensuite initié dans les 6 mois ou moins chez ces patients. Lassociation d'autres antirétroviraux avec la dose unique de névirapine diminue le risque démergence dune résistance à la névirapine. Lorsque dautres médicaments antirétroviraux sont accessibles, le traitement par dose unique de névirapine doit être associé à dautres médicaments antirétroviraux efficaces (comme indiqué dans les recommandations internationales validées).

La pertinence clinique de ces données pour les populations européennes na pas été établie. En outre, dans le cas où la névirapine est utilisée en dose unique pour prévenir la transmission verticale de linfection par le VIH-1, un risque dhépatotoxicité chez la mère et chez lenfant ne peut pas être exclu.

Population pédiatrique

Les résultats dune analyse à 48 semaines de létude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance na été observé dans les deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La névirapine est facilement absorbée après administration orale (>90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue du comprimé à 50 mg a été de 93 ±9 % (moyenne ± écart-type) et celle de la solution buvable de 91 ± 8 % après l'administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale (2 ±0,4 μg/ml ; 7,5 μM) quatre heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. Daprès des données de la littérature portant sur 20 patients infectés par le VIH, les concentrations Cmax et Cmin à létat déquilibre étaient respectivement de 5,74 μg/ml (5,00 7,44) et de 3,73 μg/ml (3,20 5,08) et lASC (Aire Sous la Courbe) de 109,0 h*μg/ml (96,0 143,5) chez des patients prenant 200 mg de névirapine 2 fois par jour. Dautres données publiées supportent ces conclusions. Lefficacité à long terme du traitement semble vraisemblablement liée à des concentrations minimales de névirapine supérieures à 3,5 μg/ml chez les patients.

Distribution

La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée aux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ±0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'Homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 μg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (±5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation et élimination

Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les isoenzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres isoenzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivi d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ±10,5 %, de la dose radioactive administrée, il est apparu que lexcrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de 80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (<5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg/jour

Populations particulières

Atteinte de la fonction rénale

Les propriétés pharmacocinétiques après administration dune dose unique de névirapine ont été comparées chez 23 sujets présentant soit une insuffisance rénale légère (50 ≤CLcr ≤80 ml/min) ou modérée (30 ≤CLcr ≤50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (CLcr <30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (CLcr >80 ml/min). Linsuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) na pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, lASC de la névirapine a été réduite de 43,5 % après une période dexposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent quune dose additionnelle de 200 mg de névirapine après chaque dialyse peut compenser leffet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine ≥20 ml/min, une adaptation posologique de névirapine nest pas nécessaire.

Atteinte de la fonction hépatique

Une étude à létat déquilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de linsuffisance hépatique, à un stade :

·léger (n=17 ; score Ishak 1-2),

·modéré (n=20 ; score Ishak 3-4),

·ou sévère (n=9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh na pas été évalué chez un patient).

Les patients de létude recevaient un traitement antirétroviral comprenant névirapine 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés na pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours dune étude pharmacocinétique avec une dose unique de névirapine 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n=6 ; Child-Pugh classe B, n=4), une augmentation significative de lASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque daccumulation de la névirapine dans la circulation systémique. Étant donné que la névirapine en doses multiples induit son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter limpact de linsuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir rubrique 4.4).

Sexe et personnes âgées

Dans létude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence nest pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni lIndice de Masse Corporelle (IMC) nont dinfluence sur la clairance de la névirapine, linfluence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les patients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l'âge (entre 19 et 68 ans) ou la race (noirs, hispaniques, caucasiens). La névirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez lenfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec lâge proportionnellement à laugmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période dinitiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 μg/ml (comme attendu daprès les données chez ladulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.

Lanalyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis lévaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n=17) inclus dans ces essais PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans lintervalle de celles observées chez ladulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (de sécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité) n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'espèce humaine autres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à un mécanisme génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), povidone (E1201) (K30), carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E572)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14, 30, 60, 100, 120 et 200 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

14 x1, 60 x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

60 comprimés en flacon (PEHD) muni dun bouchon avec sécurité enfant (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 223 296 7 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·34009 301 440 1 5 : 14 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium)

·34009 223 297 3 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·34009 224 395 9 4 : 60 comprimés en flacon (PEHD) muni dun bouchon (PP) avec sécurité enfant

·34009 224 396 5 5 : 60 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium)

·34009 550 539 5 8 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·34009 582 653 2 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·34009 582 654 9 5 1 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·34009 582 655 5 6 : 200 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription médicale restreinte

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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source: ANSM - Mis à jour le : 23/04/2019

Dénomination du médicament

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé

Névirapine anhydre

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?

3. Comment prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé appartient à un groupe de médicaments appelés antirétroviraux, utilisés dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

La substance active de votre médicament est dénommée névirapine. La névirapine appartient à une classe de médicaments destinés à lutter contre le VIH-1 dénommés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). La transcriptase inverse est une enzyme indispensable au VIH pour se multiplier. La névirapine empêche le fonctionnement de la transcriptase inverse. En empêchant la transcriptase inverse de fonctionner, NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé aide à contrôler linfection par le VIH-1.

Névirapine Mylan est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants de tout âge infectés par le VIH-1. Vous devez prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé en association avec dautres médicaments antirétroviraux. Votre médecin déterminera quels médicaments sont les plus adaptés à votre cas.

Si Névirapine Mylan a été prescrit à votre enfant, toute linformation contenue dans cette notice est adressée à votre enfant (dans ce cas, veuillez lire « votre enfant » à la place de « vous »).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?  

Ne prenez jamais NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé :

·si vous êtes allergique à la névirapine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous avez déjà pris de la névirapine avant et avez dû arrêter le traitement parce que vous avez eu :

oune éruption cutanée grave,

oune éruption cutanée avec dautres symptômes, par exemple :

§fièvre,

§formation de cloques sur la peau,

§plaies dans la bouche,

§inflammation des yeux,

§gonflement du visage,

§dème,

§essoufflement,

§douleurs musculaires ou articulaires,

§malaise général,

§douleurs abdominales,

oune réaction dhypersensibilité (réaction allergique),

oune inflammation du foie (hépatite),

·si vous avez une maladie hépatique grave,

·si vous avez dû arrêter, dans le passé, le traitement par la névirapine en raison de troubles de votre fonction hépatique,

·si vous prenez des médicaments contenant des substances de phytothérapie telles que le millepertuis (Hypericum perforatum). Cette substance de phytothérapie peut réduire leffet de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé.

Au cours des 18 premières semaines de votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé, il est très important que vous et votre médecin fassiez attention à tout signe datteinte hépatique ou cutanée. Celles-ci peuvent devenir graves et même mettre votre vie en danger. Vous êtes plus à risque d'une telle réaction au cours des 6 premières semaines de traitement.

·Si vous présentez une éruption cutanée sévère ou une réaction dhypersensibilité (réaction allergique) qui peut prendre la forme dune éruption cutanée accompagnée dautres effets indésirables comme :

ode la fièvre ;

ola formation de cloques sur la peau ;

odes plaies dans la bouche ;

oune inflammation des yeux ;

oun gonflement du visage ;

oun dème ;

oun essoufflement ;

odes douleurs musculaires ou articulaires ;

oun malaise général ;

oou des douleurs abdominales.

Vous devez arrêter de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé et contacter votre médecin immédiatement car ces effets peuvent mettre votre vie en danger ou entraîner le décès. Si vous remarquez sur votre peau un symptôme correspondant à une éruption cutanée, même sans autre effet associé, prévenez votre médecin immédiatement, afin qu'il vous indique si vous devez arrêter votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé.

De potentielles réactions cutanées pouvant menacer le pronostic vital (Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportées avec lutilisation de la névirapine, apparaissant au début comme de petits spots rougeâtres ou des taches circulaires avec une cloque centrale sur le tronc.

Des signes additionnels peuvent inclure des ulcérations dans la bouche, la gorge, le nez, les parties génitales, un gonflement de la face et une conjonctivite (yeux rouges et enflés). Ces potentielles réactions cutanées pouvant menacer le pronostic vital sont souvent accompagnées par des symptômes détat grippal (fièvre, douleurs musculaires et dans les articulations et une fatigue générale). Les rougeurs peuvent progresser jusquà la formation de cloques et une peau pelée de façon très étendue.

Si vous avez développé un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique avec lutilisation de la névirapine, vous ne devez à aucun moment reprendre de la névirapine. Si vous avez développé des rougeurs ou ce type de symptômes cutanés, arrêtez de prendre la névirapine, consultez en urgence un médecin et dites-lui que vous êtes en train de prendre ce médicament.

·Si vous ressentez les symptômes suivants évoquant une atteinte du foie comme :

operte dappétit,

onausées,

ovomissements,

ocoloration jaune de la peau (jaunisse),

odouleurs abdominales.

Vous devez arrêter de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé et contacter immédiatement votre médecin.

·Si vous présentez des réactions hépatiques sévères, cutanées ou dhypersensibilité au cours de votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé, vous ne devez plus le reprendre sans l'avis préalable de votre médecin.

Vous devez respecter la dose de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé prescrite par votre médecin. Ceci est particulièrement important pendant les 14 premiers jours du traitement (pour plus dinformations, voir le paragraphe « Comment prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé »).

Certains patients ont un risque plus élevé de développer des problèmes hépatiques :

oles femmes ;

oles patients ayant une infection par le virus de lhépatite B ou C ;

oles patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux ;

oles patients naïfs de traitement ayant une charge virale plasmatique du VIH-1 détectable et présentant un taux élevé en cellules CD4 lors de linitiation du traitement par la névirapine (plus de 250 cellules/mm3 chez les femmes et plus de 400 cellules/mm3 chez les hommes) ;

oles patients prétraités ayant une charge virale plasmatique du VIH-1 détectable et un taux de cellules CD4 élevé lors de linitiation du traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé (plus de 250 cellules/mm3 chez les femmes et plus de 400 cellules/mm3 chez les hommes).

Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents dinfections opportunistes (définissant lentrée en stade SIDA), les signes et symptômes inflammatoires provenant dinfections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à lorganisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes dinfection, veuillez en informer votre médecin immédiatement.

En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire sattaque aux cellules saines de lorganisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes dinfection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Une modification des graisses corporelles peut survenir chez des patients recevant une association de traitements antirétroviraux. Contactez votre médecin si vous remarquez une modification des graisses corporelles. (Voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »)

Certains patients prenant un traitement par association dantirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine). La durée du traitement par association dantirétroviraux, lutilisation de corticoïdes, la consommation dalcool, une faiblesse du système immunitaire et un indice de masse corporelle élevé peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes dostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de lépaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez lun de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Prévenez votre médecin si vous prenez en même de la zidovudine et de la névirapine. Il peut être amené à surveiller votre taux de globules blancs.

Ne prenez pas de névirapine après une exposition au VIH à moins que linfection par le VIH nait été diagnostiquée chez vous et que votre médecin vous ait demandé de le prendre.

La névirapine ne guérit pas l'infection à VIH. Par conséquent, vous pouvez continuer à développer des infections et d'autres troubles associés à l'infection à VIH. Vous devez donc rester en contact régulier avec votre médecin. Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces.

Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer dautres personnes.

La prednisone ne doit pas être utilisée pour traiter une éruption cutanée liée à la prise de névirapine.

Si vous prenez des contraceptifs oraux (par exemple, « la pilule ») ou toute autre méthode de contraception hormonale pendant votre traitement par la névirapine, vous devez utiliser en plus une méthode de contraception mécanique (par exemple, des préservatifs) afin déviter une grossesse et la transmission du VIH à dautres personnes.

Si vous prenez un traitement hormonal post-ménopausique, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Si vous prenez ou si lon vous prescrit de la rifampicine, utilisée dans le traitement de la tuberculose, veuillez en informer votre médecin avant de prendre ce médicament.

Enfants et adolescents

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé convient aux :

·enfants âgés de 16 ans et plus ;

·enfants âgés de moins de 16 ans et :

·pesant 50 kg ou plus,

·ou dont la surface corporelle est supérieure à 1,25 mètre carré (votremédecin calculera votre surface corporelle).

Pour les enfants pesant moins de 50 kg ou ayant une surface corporelle inférieure à 1,25 mètre carré (votre médecin calculera votre surface corporelle), une forme liquide en suspension buvable est disponible.

Autres médicaments et NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance. Indiquez à votre médecin tous les médicaments que vous prenez avant le début du traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Votre médecin peut avoir à vérifier si l'efficacité de ces médicaments persiste et à ajuster leur posologie. Lisez attentivement les notices accompagnant tous les autres médicaments anti-VIH que vous prenez en même temps que NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé.

Ne prenez pas Névirapine Mylan 200 mg comprimé, si vous prenez ou avez pris récemment :

·du millepertuis (Hypericum perforatum, médicament pour traiter la dépression),

Il est particulièrement important que vous indiquiez à votre médecin si vous prenez ou si vous avez pris récemment :

·de la rifampicine (médicament pour traiter la tuberculose) ;

·de la rifabutine (médicament pour traiter la tuberculose) ;

·des macrolides, comme la clarithromycine (médicament pour traiter les infections bactériennes) ;

·du fluconazole (médicament pour traiter les infections fongiques) ;

·du kétoconazole (médicament pour traiter les infections fongiques) ;

·de litraconazole (médicament pour traiter les infections fongiques) ;

·de la méthadone (médicament utilisé pour le traitement de la dépendance aux opiacés) ;

·de la warfarine (médicament pour réduire la coagulation du sang) ;

·une contraception hormonale (par exemple, la « pilule »). La névirapine peut réduire son efficacité. Si vous lutilisez pour éviter une grossesse, vous devez aussi utiliser une méthode de contraception locale fiable (par exemple, un préservatif) ;

·dautres médicaments pour traiter linfection à VIH (par exemple, latazanavir, le lopinavir/ritonavir, le fosamprénavir, léfavirenz, létravirine, la rilpivirine, la délavirdine, la zidovudine, lelvitégravir/cobicistat) ; du bocéprévir et du télaprévir (médicaments pour traiter lhépatite C).

Votre médecin surveillera avec attention les effets de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé et de ces médicaments si vous les prenez en même temps.

Si vous êtes sous dialyse rénale, votre médecin pourra être amené à adapter la dose de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Ceci est dû au fait que NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé peut être partiellement éliminé de la circulation sanguine lors de la dialyse.

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Si vous êtes enceinte, si une grossesse survient ou si vous envisagez de concevoir un enfant, discutez avec votre médecin des effets indésirables potentiels, des risques encourus et des bénéfices attendus de votre thérapie antirétrovirale pour vous et votre bébé.

Vous devez arrêter l'allaitement si vous prenez NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Certains médecins recommandent aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quel que soit leur traitement, car il est possible de transmettre le VIH à votre enfant par le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous pouvez présenter une fatigue pendant votre traitement par la névirapine. Vous devez prendre des précautions pendant la réalisation de certaines activités telles que conduire des véhicules, et utiliser des outils ou des machines. Si vous ressentez une fatigue, vous devez éviter deffectuer des tâches potentiellement dangereuses, notamment conduire des véhicules, ou utiliser des outils ou des machines.

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé contient lactose (sucre de lait).

Si vous présentez une intolérance à certains sucres, parlez-en à votre médecin avant de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé.

3. COMMENT PRENDRE NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?  

Vous ne devez pas prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé seul. Vous devez le prendre avec au moins deux autres médicaments antirétroviraux. Votre médecin vous recommandera les médicaments qui vous conviennent le mieux.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.

Prenez NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé uniquement par voie orale (par la bouche). Ne mâchez pas vos comprimés. Vous pouvez prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé avec ou sans nourriture.

Si vous éprouvez des difficultés à avaler des comprimés, une forme liquide en suspension buvable est disponible.

Posologie

La dose recommandée est dun comprimé à 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours de traitement (période initiale). Après 14 jours, la dose recommandée est dun comprimé à 200 mg deux fois par jour.

Il est très important que vous preniez uniquement un comprimé de NEVIRAPINE MYLAN par jour pendant les 14 premiers jours de traitement. Si vous présentez une éruption cutanée pendant cette période, naugmentez pas la dose mais consultez votre médecin.

Il a été montré que la période initiale de 14 jours permettait de réduire le risque déruption cutanée.

Comme NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé doit toujours être pris en association à dautres médicaments antirétroviraux, vous devez suivre attentivement les instructions pour ces autres médicaments. Ces instructions sont mentionnées sur les notices fournies avec ces médicaments.

Vous devrez prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé tant que votre médecin vous prescrira ce traitement.

Votre médecin surveillera l'état de votre foie par des analyses de sang et vous examinera afin de vérifier l'absence d'effets indésirables tels qu'une éruption cutanée (voir le paragraphe « Avertissements et précautions »). En fonction des résultats, votre médecin pourra décider de suspendre ou d'interrompre votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Votre médecin pourra ensuite décider de reprendre le traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé à une dose plus faible.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé convient aux :

·enfants âgés de 16 ans et plus,

·enfants âgés de moins de 16 ans et

·pesant 50 kg ou plus,

·ou dont la surface corporelle est supérieure à 1,25 mètre carré (votre médecin calculera votre surface corporelle).

Pour les enfants pesant moins de 50 kg ou ayant une surface corporelle inférieure à 1,25 mètre carré (votre médecin calculera votre surface corporelle), une forme liquide en suspension buvable est disponible.

Si vous avez pris plus de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé que vous nauriez dû :

Ne prenez pas plus de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé que la dose prescrite par votre médecin et indiquée dans cette notice. Les données concernant les surdosages en névirapine sont actuellement limitées, mais vous pouvez vous sentir fatigué, malade, être malade, ou avoir une sensation de tournis (le vertige), de la fièvre, avoir un mal de tête, des éruptions cutanées, une perte de poids ou remarquer des troubles pulmonaires ou de la rétention d'eau. Consultez votre médecin si vous avez pris plus de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé que vous nauriez dû.

Si vous oubliez de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé :

Veillez à n'oublier aucune prise. Si vous vous apercevez de votre oubli dans les 8 heures suivant le moment prévu, prenez la dose suivante dès que possible.

Si vous vous apercevez de votre oubli plus de 8 heures après le moment prévu, prenez la dose suivante à lheure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.

Si vous arrêtez de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé :

Une prise régulière peut :

·fortement augmenter l'efficacité de l'association des antiviraux que vous recevez ;

·réduire le risque que votre infection par le VIH devienne résistante à vos médicaments antirétroviraux.

Il est important que vous continuiez à prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé conformément aux instructions indiquées ci-dessus, à moins que votre médecin ne vous recommande darrêter.

Si votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé a été interrompu pendant plus de sept jours, votre médecin vous demandera de le reprendre en recommençant par une période initiale de 14 jours avec une prise par jour (décrite plus haut) avant de revenir aux deux prises par jour.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peut survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie ; concernant laugmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Comme cela est mentionné au paragraphe « Avertissements et précautions », les effets indésirables les plus importants de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé sont des éruptions cutanées et des atteintes du foie graves pouvant mettre votre vie en danger. Ces réactions surviennent principalement au cours des 18 premières semaines du traitement par la névirapine. Cette période nécessite donc une surveillance étroite par votre médecin.

Si vous constatez une quelconque manifestation sur votre peau, informez votre médecin immédiatement.

Si elles surviennent, les éruptions cutanées sont le plus souvent dintensité légère à modérée. Toutefois, chez certains patients, léruption cutanée peut être grave et mettre la vie en danger (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell), et se manifester par la formation de cloques sur la peau. Des cas mortels ont été rapportés. Rarement, des cas de syndromes dhypersensibilité médicamenteuse (DRESS syndrome) ont également été rapportés. La plupart des éruptions, quelle que soit leur intensité, surviennent au cours des six premières semaines de traitement.

Si une éruption cutanée se manifeste et que vous ressentez un malaise général, vous devez interrompre le traitement et consulter votre médecin immédiatement.

Des réactions d'hypersensibilité (réactions allergiques) peuvent survenir. Elles peuvent prendre la forme dune réaction anaphylactique (une forme sévère de réaction allergique) avec des symptômes tels que :

·éruption cutanée ;

·urticaire ;

·gonflement du visage ;

·difficultés à respirer (bronchospasme) ;

·choc anaphylactique (respiration sifflante, gonflement des lèvres, de la langue, de la gorge ou du corps, rougeurs, évanouissement, difficultés pour avaler).

Des réactions dhypersensibilité peuvent également se manifester sous forme déruption cutanée associée à dautres effets indésirables tels que :

·fièvre ;

·formation de cloques sur votre peau ;

·plaies dans la bouche ;

·inflammation des yeux ;

·gonflement du visage ;

·dème, incluant un gonflement des ganglions lymphatiques ;

·essoufflement ;

·douleurs musculaires ou articulaires ;

·inflammation des organes internes ;

·troubles sanguins incluant une diminution du nombre de vos globules blancs (granulocytopénie), des plaquettes (thrombocytopénie) ou une augmentation du nombre de certains globules blancs (éosinophilie) ;

·malaise général ;

·troubles sévères du foie ou des reins (insuffisance hépatique ou rénale).

Informez votre médecin immédiatement si vous présentez une éruption cutanée ou l'un des effets indésirables correspondant à une réaction dhypersensibilité (allergique). De telles réactions peuvent mettre votre vie en danger.

Des anomalies des fonctions hépatiques ont été décrites lors de traitements par la névirapine. Elles ont inclus des cas dinflammation du foie (hépatite), qui peuvent être soudains et intenses (hépatite fulminante), ainsi que des cas dinsuffisance hépatique, pouvant tous deux être fatals.

Informez votre médecin si vous ressentez lun des symptômes suivants, évoquant une atteinte de votre foie :

·une perte dappétit ;

·un mal au cur (nausées) ;

·des vomissements ;

·une coloration jaune de la peau (jaunisse) ;

·des douleurs abdominales.

Les effets indésirables décrits ci-dessous ont été observés chez des patients traités par la névirapine :

Très fréquent (pouvant affecter plus d1 patient sur 10 traités) :

·éruption cutanée.

Fréquent (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 10) :

·maux de tête ;

·mal au cur (nausées) ;

·vomissements ;

·douleurs abdominales ;

·perte fécale (diarrhée) ;

·fatigue ;

·fièvre ;

·anomalies des tests de la fonction hépatique.

Peu fréquent (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 100) :

·diminution du nombre de globules rouges (anémie) ;

·gonflement du visage (angiodème) ;

·douleurs articulaires (arthralgies) ;

·douleurs musculaires (myalgies) ;

·baisse du taux sanguin du phosphore ;

·augmentation de la pression artérielle.

Les événements indésirables suivants ont été observés au cours de traitements associant la névirapine à d'autres médicaments antirétroviraux :

·diminution du nombre de globules rouges ou de plaquettes sanguines ;

·inflammation du pancréas (symptômes pouvant inclure une douleur aiguë de lestomac accompagnée de maux de cur [nausées] et de vomissements) ;

·diminution ou anomalie des sensations au niveau de la peau.

Ces événements sont fréquemment observés au cours de traitements avec d'autres médicaments antirétroviraux et ils peuvent survenir lorsque la névirapine est associée à ces médicaments. Toutefois, il est peu probable que le traitement par la névirapine soit à l'origine de ces événements.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Une diminution du nombre de globules blancs (granulocytopénie) peut être observée, à une fréquence plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Une diminution du nombre de globules rouges (anémie), qui peut être due au traitement par la névirapine, est aussi plus fréquemment observée chez les enfants. Prêtez une attention particulière à toute éruption développée par votre enfant. Bien que celle-ci puisse apparaître normale (par exemple, l'érythème fessier), elle pourrait être due à NEVIRAPINE MYLAN. En cas de doute, demandez au médecin de votre enfant.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon ou la plaquette après la mention « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé  

·La substance active est :

Chaque comprimé contient 200 mg de névirapine.

·Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), povidone (E1201), carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E572).

Quest-ce que NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé et contenu de lemballage extérieur ?  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé blanc à blanchâtre, ovale, avec une barre de cassure sur chaque face, gravé « NE » et « 200 » de part et dautre de la barre de cassure sur une face du comprimé et « M » sur lautre face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

Boîtes de 14, 30, 60, 100, 120 ou 200 comprimés sous plaquettes, 14 x 1 et 60 x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires, ou en flacon de 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  

MC DERMOTT LABORATORIES T/A GERARD LABORATORIES

35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE, GRANGE ROAD

DUBLIN 13

IRLANDE

OU

MYLAN S.A.S

ZAC DES GAULNES

360 AVENUE HENRI SCHNEIDER

69330 MEYZIEU

OU

GENERICS [UK] LIMITED

STATION CLOSE

POTTERS BAR

HERTFORDSHIRE EN6 1TL

ROYAUME-UNI

OU

MYLAN HUNGARY KFT/MYLAN HUNGARY LTD.

MYLAN ÚTCA.1

2900 KOMÁROM

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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