LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 15/11/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Létrozole....... 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 60,42 mg de lactose et 0,02 mg de tartrazine (E102).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé convexe rond standard, de couleur jaune foncé, portant « 93 » gravé sur une face et « B1 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

·Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.

·Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormonodépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

·Traitement de première intention du cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

·Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par anti-strogènes.

·Traitement néo-adjuvant du cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif chez la femme ménopausée, lorsque la chimiothérapie nest pas adaptée et quune intervention chirurgicale immédiate nest pas préconisée.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de létrozole est 2,5 mg une fois par jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes âgées.

Chez les patientes présentant un cancer de stade avancé ou métastasé, le traitement par Létrozole doit être poursuivi jusquà progression manifeste de la tumeur.

Dans le cadre dun traitement adjuvant ou dune prolongation du traitement adjuvant, le traitement par létrozole doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusquà récidive de la tumeur, peu importe lequel de ces deux paramètres est rempli en premier.

Dans le cadre dun traitement adjuvant, il est également possible de considérer la mise en place dun programme de traitement séquentiel (traitement par létrozole pendant 2 ans puis traitement par tamoxifène pendant 3 ans) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans le cadre dun traitement néo-adjuvant, le traitement par létrozole peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin dobtenir une réduction optimale de la tumeur. Si la réponse nest pas adéquate, il convient dinterrompre le traitement et de programmer une intervention chirurgicale, et/ou de discuter des autres options de traitement avec la patiente.

Population pédiatrique

Lutilisation de létrozole nest pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

La sécurité et lefficacité de létrozole chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 17 ans nont pas été établies.

Les données disponibles sont limitées, il est impossible de faire une recommandation concernant la posologie.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique du létrozole n'est nécessaire pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine ≥ 10 mL/min.

Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de létrozole nest nécessaire pour les patientes atteintes dinsuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A ou B). Les données disponibles sont insuffisantes pour les patientes atteintes dinsuffisance hépatique grave. Les patientes atteintes dinsuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C) nécessitent une surveillance étroite (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode dadministration

LETROZOLE TEVA doit être administré par voie orale, avec ou sans nourriture.

En cas doubli dune dose, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt quelle sen aperçoit. Toutefois, sil est presque lheure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de ladministration de doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une augmentation de lexposition systémique proportionnellement plus importante que laugmentation de la dose a été observée (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Statut endocrinien pré-ménopausique.

·Grossesse (voir rubrique 4.6).

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique est incertain, les taux sériques dhormone lutéinizante (LH), dhormone folliculo-stimulante (FSH) et/ou dstradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement par létrozole. Seules les femmes présentant un statut endocrinien post-ménopausique doivent être traitées par létrozole.

Insuffisance rénale

Le létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec précaution avant l'administration de létrozole à ces patientes.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes atteintes dinsuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie d'élimination terminale sont approximativement 2 à 3 fois supérieures aux valeurs obtenues chez les volontaires sains. Ces patientes doivent donc être maintenues sous surveillance étroite (voir rubrique 5.2).

Effets osseux

Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d'strogène. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque élevé d'ostéoporose devront avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après le traitement par létrozole. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée. Dans le cadre dun traitement adjuvant, il est également possible de considérer la mise en place dun programme de traitement séquentiel (2 ans de traitement par létrozole suivis de 3 ans de traitement par tamoxifène) selon le profil dinnocuité de la patiente (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Tendinite et rupture de tendon

Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Une surveillance étroite des patients et des mesures appropriées (p. ex. une immobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voir rubrique 4.8).

Autres mises en garde

Il faut éviter la prise concomitante de létrozole et de tamoxifène, dautres anti-strogènes ou de thérapies contenant des strogènes, car ces substances peuvent affaiblir laction pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

Excipient(s)

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Tartrazine

Ce médicament contient de la tartrazine (E102) et peut provoquer des réactions allergiques.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. quil est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le métabolisme du létrozole est partiellement médié par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, inhibiteur léger non-spécifique des enzymes du CYP450, naffecte pas les concentrations plasmatiques de létrozole. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP450 sont inconnus.

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de létrozole en association avec des strogènes ou des agents anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autres anti-strogènes ou les thérapies contenant des strogènes peuvent affaiblir laction pharmacologique du létrozole. De plus, il a été démontré que lutilisation concomitante de tamoxifène et de létrozole diminue les concentrations plasmatiques de létrozole de façon significative. Ladministration concomitante de létrozole et de tamoxifène, dautres anti-strogènes ou de thérapies contenant des strogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et inhibe modérément l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450, mais la pertinence clinique de ces données est inconnue. Il conviendra donc d'être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments dont lélimination dépend principalement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en péri-ménopause ou fertiles

Le létrozole doit être utilisé uniquement chez les femmes chez qui la ménopause a été clairement établie (voir rubrique 4.4). Selon certains rapports, il arrive que les fonctions ovariennes soient restaurées pendant le traitement par létrozole bien que le statut ménopausique ait été clairement établi au début du traitement. Le médecin doit donc discuter avec la patiente dune contraception adaptée lorsque cest nécessaire.

Grossesse

Daprès des cas isolés danomalies congénitales (coalescence labiale, ambiguïté génitale), il est possible que le létrozole cause des malformations congénitales sil est administré pendant la grossesse. Les études menées sur lanimal ont montré une reprotoxicité (voir rubrique 5.3).

Lutilisation de létrozole est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites passent dans le lait maternel. Il nest pas à exclure que son utilisation présente un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons.

Lutilisation de létrozole est contre-indiquée pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Laction pharmacologique du létrozole consiste à réduire la production dstrogènes par linhibition de laromatase. Chez les femmes non ménopausées, linhibition de la synthèse dstrogènes cause laugmentation des niveaux de gonadotrophines (LH, FSH). Laugmentation des niveaux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire, et peut provoquer lovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le létrozole a un effet mineur sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de létrozole et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables de létrozole sont principalement calculées à partir des données collectées au cours des études cliniques.

Jusquà environ un tiers des patients traités par létrozole en contexte métastatique et environ 80 % des patients en situation adjuvante et en prolongation de traitement adjuvant ont ressenti des effets indésirables. La plupart des effets indésirables se sont manifestés lors des premières semaines du traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, lhypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, la sudation accrue et les nausées.

Les effets indésirables importants qui peuvent aussi se manifester avec le létrozole sont les complications osseuses comme lostéoporose et/ou les fractures osseuses, ainsi que les complications cardiovasculaires (y compris les événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence pour ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables de létrozole sont principalement calculées à partir des données collectées au cours des études cliniques.

Les événements indésirables suivants, listés dans le Tableau 1, ont été rapportés lors des études cliniques et des études post-marketing de létrozole.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par fréquence d'apparition, les plus fréquents d'abord, en utilisant la règle suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent :

Infection urinaire

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent :

Douleurs tumorales1

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent :

Leucopénie

Affections du système immunitaire

Indéterminé :

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Hypercholestérolémie

Fréquent :

Diminution de lappétit, augmentation de lappétit

Affections psychiatriques

Fréquent :

Dépression

Peu fréquent :

Anxiété (y compris nervosité), irritabilité

Affections du système nerveux

Fréquent :

Céphalées, vertiges

Peu fréquent :

Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie (y compris paresthésie, hypoesthésie), dysgueusie, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien

Affections oculaires

Peu fréquent :

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble

Affections cardiaques

Fréquent :

Palpitations1

Peu fréquent :

Tachycardie, événements cardiaques ischémiques (y compris angine de poitrine qui apparait ou qui saggrave, angine de poitrine nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)

Affections vasculaires

Très fréquent :

Bouffées de chaleur

Fréquent :

Hypertension

Peu fréquent :

Thrombophlébites (y compris thrombophlébites profondes et superficielles)

Rare :

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

Dyspnée, toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Nausées, dyspepsie1, constipation, douleur abdominale, diarrhées, vomissements

Peu fréquent :

Bouche sèche, stomatite1

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :

Augmentation des taux d'enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, jaunisse

Fréquence indéterminée :

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Hyperhidrose

Fréquent :

Alopécie, rash (y compris éruptions érythémateuses, maculopapuleuses, psoriasiformes et vésiculeuses), sécheresse cutanée

Peu fréquent :

Prurit, urticaire

Fréquence indéterminée :

Angidème, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe

Affections musculosquelettiques et systémiques

Très fréquent :

Arthralgie

Fréquent :

Myalgie, douleur osseuse, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite

Peu fréquent :

Tendinite

Rare :

Rupture de tendon

Fréquence indéterminée :

Doigt à ressaut

Troubles du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

Pollakiurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent :

Hémorragie vaginale

Peu fréquent :

Pertes vaginales, sécheresse vulvo-vaginale, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

Fatigue (y compris asthénie, malaise)

Fréquent :

dème périphérique, douleur thoracique

Peu fréquent :

dème général, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre

Investigations

Fréquent :

Prise de poids

Peu fréquent :

Perte de poids

1Evénements indésirables rapportés uniquement en contexte métastatique.

Selon les rapports, certains effets indésirables se manifestent à des fréquences très différentes dans le cadre du traitement adjuvant. Les tableaux suivants fournissent des informations sur les différences significatives entre la monothérapie par létrozole et la monothérapie par tamoxifène, ainsi quentre la monothérapie par létrozole et le traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène :

Tableau 2 : Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie comparé à la monothérapie par tamoxifène : événements indésirables avec différences significatives

Létrozole,taux dincidence

Tamoxifène,taux dincidence

N = 2 448

N = 2 447

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

A tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

A tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Fracture

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Ostéoporose

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Evénements thromboemboliques

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Infarctus du myocarde

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Hyperplasie de lendomètre / cancer de lendomètre

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Remarque : la mention « pendant le traitement » inclut les 30 jours suivant la dernière prise. La mention « à tout moment » inclut la période de suivi après la fin ou larrêt du traitement à létude.

Les différences ont été établies à partir des rapports de risque et des intervalles de confiance à 95 %.

Tableau 3 : Traitement séquentiel comparé à la monothérapie par létrozole : événements indésirables avec différences significatives

Létrozole en monothérapie

Létrozole ->tamoxifène

Tamoxifène ->Létrozole

N = 1 535

N = 1 527

N = 1 541

5 ans

2 ans -> 3 ans

2 ans -> 3 ans

Fractures

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Hyperplasies de lendomètre

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholestérolémie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Bouffées de chaleur

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Saignements vaginaux

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Significativement inférieure avec le létrozole en monothérapie

** Significativement supérieure avec le létrozole en monothérapie

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant larrêt du traitement

Description deffets indésirables choisis

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés, respectivement pour le létrozole et pour le tamoxifène (à une durée médiane de traitement de 60 mois et 30 jours) : angine de poitrine nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % et 1,0 %) ; insuffisance cardiaque (1,1 % et 0,6 %) ; hypertension (5,6 % et 5,7 %) ; accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % et 1,9 %).

Dans le cadre de la prolongation du traitement adjuvant par létrozole (durée médiane du traitement : 5 ans) et par placebo (durée médiane du traitement : 3 ans), les événements indésirables suivants ont été rapportés, respectivement : angine de poitrine nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % et 0,6 %) ; angine de poitrine qui apparait ou qui saggrave (1,4 % et 1,0 %) ; infarctus du myocarde (1,0 % et 0,7 %) ; événement thromboembolique* (0,9 % et 0,3 %) ; AVC/accident ischémique transitoire* (1,5 % et 0,8 %).

Les événements signalés par * étaient statistiquement significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables musculo-squelettiques

Pour les données dinnocuité musculo-squelettique dans le cadre du traitement adjuvant, merci de vous reporter au Tableau 2.

Dans le cadre de la prolongation du traitement adjuvant, les fractures osseuses ou lostéoporose ont été constatées chez un nombre de patients traités par létrozole significativement plus élevé (fractures osseuses 10,4 % et ostéoporose 12,2 %) que pour le placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane du traitement par létrozole était de 5 ans, comparé à 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas isolés de surdosage de létrozole ont été signalés.

On ne connaît aucun traitement spécifique pour le surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Thérapie endocrinienne. Antagoniste hormonal et agents apparentés : inhibiteur de laromatase, code ATC : L02BG04

Effets pharmacodynamiques

L'élimination de la stimulation de la croissance médiée par les strogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des strogènes et lorsqu'une endocrinothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, les strogènes proviennent principalement de l'action d'une enzyme, l'aromatase, qui convertit les androgènes surrénaux (principalement l'androstènedione et la testostérone), en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des strogènes dans les tissus périphériques et le tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des strogènes dans tous les tissus, où ce complexe est présent.

Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de 75 % à 78 % et 78 % respectivement, par rapport aux valeurs initiales. Une réduction maximale est obtenue en 48-78 heures.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se sont situés au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une réduction strogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression strogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.

L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone ou d'ACTH, ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 mg à 5 mg. Le test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg et 5 mg n'a indiqué aucune atténuation de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.

Aucune modification n'a été observée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées saines après des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chez les patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des strogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Etude BIG 1-98

BIG 1-98 est une étude multicentrique en double aveugle, au cours de laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selon un des traitements suivants :

A : tamoxifène pendant 5 ans ; B : létrozole pendant 5 ans ; C : tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ; D : létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères defficacité secondaires étaient le temps avant lapparition de métastases à distance (TAMD), la survie sans récidive à distance (SSRD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le cancer du sein controlatéral invasif, et le temps avant la récidive du cancer du sein.

Résultats defficacité au moment dun suivi médian à 26 et 60 mois

Les données présentées dans le tableau 4 reflètent les résultats de lanalyse primaire (AP), qui sappuient sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et sur les données issues des deux bras avec changement de traitement (C et D), au moment dune durée de traitement médiane de 24 mois et dun suivi médian de 26 mois, ainsi quau moment dune durée de traitement médiane de 32 mois et dun suivi médian de 60 mois.

Les taux de SSM sur 5 ans étaient de 84 % pour le létrozole et 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4 : Analyse primaire : Survie sans maladie et survie globale, au moment dun suivi médian de 26 mois et dun suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)

Analyse primaire

Suivi médian : 26 mois

Suivi médian : 60 mois

Létrozole

N = 4 003

Tamoxifène N = 4 007

RR1 (IC à 95 %)

p

Létrozole

N = 4 003

Tamoxifène N = 4 007

RR1 (IC à 95 %)

p

Survie sans maladie (critère primaire) - événements (définis selon le protocole2)

351

428

0,81

(0,70 ; 0,93)

0,003

585

664

0,86

(0,77 ; 0,96)

0,008

Survie globale (critère secondaire)

Nombre de décès

166

192

0,86

(0,70 ; 1,06)

330

374

0,87

(0,75 ; 1,01)

RR : Risque relatif ; IC : Intervalle de confiance

1Test de logrank, stratifié en fonction de loption de randomisation et du recours à la chimiothérapie (oui/non)

2Evénements SSM : récidive locorégionale, métastase distante, cancer du sein controlatéral invasif, deuxième tumeur maligne primaire (ailleurs quau niveau du sein), décès par cause quelconque sans rapport avec un événement lié au cancer.

Résultats au moment dun suivi médian de 96 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)

La mise à jour sur le long terme de lefficacité de la monothérapie par létrozole comparé à la monothérapie par tamoxifène selon lanalyse des bras de traitement en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 : Analyse des bras de traitement par monothérapie : survie sans maladie et survie globale au moment dun suivi médian de 73 mois (population en intention de traiter)

Létrozole

N = 2 463

Tamoxifène

N = 2 459

Risque relatif1

(IC à 95 %)

Valeur P

Survie sans maladie (critère primaire)2

626

698

0,87 (0,78, 0,97)

0,01

Temps dapparition de métastases à distance (critère secondaire)

301

342

0,86 (0,74, 1,01)

0,06

Survie globale (critère secondaire) - décès

393

436

0,89 (0,77, 1,02)

0,08

Analyse censurée de la SSM3

626

649

0,83 (0,74, 0,92)

Analyse censurée de la SG3

393

419

0,81 (0,70, 0,93)

1Test de logrank, stratifié en fonction de loption de randomisation et du recours à la chimiothérapie (oui/non)

2Evénements SSM : récidive locorégionale, métastase distante, cancer du sein controlatéral invasif, deuxième tumeur maligne primaire (ailleurs quau niveau du sein), décès par cause quelconque sans rapport avec un événement lié au cancer.

3Observations effectuées dans le bras de traitement par tamoxifène, censurées à la date du changement sélectif vers le létrozole.

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

Lanalyse des traitements séquentiels (ATS) répond à la deuxième question fondamentale de létude BIG 1-98, à savoir est-ce que le traitement séquentiel par tamoxifène et létrozole donne de meilleurs résultats que la monothérapie. Comparé à la monothérapie, il ny a pas eu de différences significatives au niveau de la SSM, de la SG, la SSRD ou la SSMS après le changement (tableau 6).

Tableau 6 : Analyse des traitements séquentiels en fonction de la survie sans maladie, avec le létrozole en tant quagent endocrinien primaire (population ATS avec changement de traitement)

N

Nombre dévénements1

Risque relatif2

(Intervalle de confiance à 97,5 %)

Valeur P selon le modèle de Cox

[Létrozole →]Tamoxifène

1 460

254

1,03

(0,84, 1,26)

0,72

Létrozole

1 464

249

1Selon la définition du protocole, incluant les deuxièmes tumeurs malignes primaires situées ailleurs quau niveau du sein, après le changement/au-delà de deux ans

2Ajusté par le recours à la chimiothérapie

La comparaison deux à deux na pas montré de différences significatives au niveau de la SSM, de la SG, de la SSRD ou de la SSMS depuis la randomisation (Tableau 7).

Tableau 7 : Analyse des traitements séquentiels depuis la randomisation (ATS-R) pour la survie sans maladie (population ATS-R en intention de traiter)

Létrozole →Tamoxifène

Létrozole

Nombre de patients

1 540

1 546

Nombre de patients présentant des événements de SSM (selon la définition du protocole)

330

319

Risque relatif1 (IC à 99 %)

1,04 (0,85, 1,27)

Létrozole →Tamoxifène

Tamoxifène2

Nombre de patients

1 540

1 548

Nombre de patients présentant des événements de SSM (selon la définition du protocole)

330

353

Risque relatif1 (IC à 99 %)

0,92 (0,75, 1,12)

1 Ajusté par le recours à la chimiothérapie (oui/non)

2 626 patients (40 %) sélectionnés sont passés au traitement par létrozole après avoir fait partie du bras de traitement par tamoxifène en non aveugle en 2005

Etude D2407

Létude D2407 est une étude de tolérance post-approbation en ouvert, randomisée, multicentrique, conçue pour comparer les effets du traitement adjuvant par létrozole et tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et sur les profils lipidiques. Au total, 262 patientes ont été traitées soit par létrozole pendant 5 ans, soit par tamoxifène pendant 2 ans de suivi de létrozole pendant 3 ans.

A 24 mois, une différence significative a été constatée pour le critère primaire : la DMO du rachis lombaire (L2-L4) a montré une baisse médiane de 4,1 % avec le létrozole, comparé à une augmentation médiane de 0,3 % pour le tamoxifène.

Aucune patiente présentant une DMO normale au début de létude na développé dostéoporose en 2 ans de traitement, et seulement 1 patiente présentant une ostéopénie au début de létude (T-score de -1,9) a développé une ostéoporose pendant toute la durée du traitement (évaluation par examen clinique).

Les résultats pour la DMO de la hanche totale étaient similaires à ceux du rachis lombaire, mais moins prononcés.

Il ny a pas eu de différences significatives entre les traitements en ce qui concerne le taux de fractures : 15 % dans le bras létrozole, 17 % dans le bras tamoxifène.

Les taux médians totaux de cholestérol dans le bras tamoxifène étaient inférieurs de 16 % à ceux constatés au début de létude. Cette diminution a continué à être observée lors des visites ultérieures pendant 24 mois. Dans le bras létrozole, les taux totaux de cholestérol ont été maintenus à un niveau à peu près stable dans le temps, présentant une différence statistique significative par rapport au tamoxifène en faveur de ce dernier pour chaque point temporel.

Traitement adjuvant prolongé (MA-17)

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (MA-17) a été menée chez plus de 5 100 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou de statut inconnu et ayant achevé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans). Ces patientes ont été randomisées soit dans le bras létrozole, soit dans le bras placebo, pour une durée de 5 ans.

Le critère primaire était la survie sans maladie, définie comme étant lintervalle entre la randomisation et la première occurrence de récidive locorégionale, de métastase à distance, ou de cancer du sein controlatéral.

La première analyse intermédiaire a été prévue à un suivi médian de 28 mois (25 % des patientes ont été suivies pendant au moins 38 mois). Cette analyse a montré que létrozole réduit significativement le risque de récidive du cancer du sein. Cette réduction est de 42 % comparé au placebo (RR 0,58 ; IC à 95 % 0,45, 0,76 ; P=0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé indépendamment du statut ganglionnaire. Il ny a pas eu de différence significative pour la survie globale (létrozole : 51 décès ; placebo : 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, suite à la première analyse intermédiaire, laveugle a été levé et létude a été continuée en ouvert. Les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer dans le bras létrozole pour une période allant jusquà 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (sans maladie au moment de la levée de laveugle) ont choisi de passer au traitement par létrozole. Lanalyse finale a inclus 1 551 femmes qui sont passées du placebo au létrozole, à une médiane de 31 mois (moment compris entre 12 et 106 mois) après avoir achevé le traitement adjuvant par tamoxifène. La durée médiane pour létrozole après le changement de traitement était de 40 mois.

Lanalyse finale effectuée à un suivi médian de 62 mois a confirmé la baisse significative du risque de récidive du cancer du sein avec létrozole.

Tableau 8 : Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)

Suivi médian : 28 mois

Suivi médian : 62 mois

Létrozole

N = 2 582

Placebo

N = 2 586

RR (IC à 95 %)2

Valeur p

Létrozole

N = 2582

Placebo

N = 2586

RR (IC à 95 %)2

Valeur p

Survie sans maladie3

Evénements

92 (3,6 %)

155

(6,0 %)

0,58

(0,45 ; 0,76)

0,00003

209

(8,1 %)

286

(11,1 %)

0,75

(0,63 ; 0,89)

Taux de SSM sur 4 ans

94,4 %

89,8 %

94,4 %

91,4 %

Survie sans maladie3 incluant les décès de toutes causes

Evénements

122

(4,7 %)

193

(7,5 %)

0,62

(0,49 ; 0,78)

344

(13,3 %)

402

(15,5 %)

0,89

(0,77 ; 1,03)

Taux de SSM sur 5 ans

90,5 %

80,8 %

88,8 %

86,7 %

Métastases à distance

Evénements

57 (2,2 %)

93

(3,6 %)

0,61

(0,44 ; 0,84)

142

(5,5 %)

169

(6,5 %)

0,88

(0,70 ; 1,10)

Survie globale

Décès

51 (2,0 %)

62

(2,4 %)

0,82

(0,56 ; 1,19)

236

(9,1 %)

232

(9,0 %)

1,13

(0,95 ; 1,36)

Décès4

--

--

--

2365

(9,1 %)

1706

(6,6 %)

0,78

(0,64 ; 0,96)

RR : Risque relatif ; IC : Intervalle de confiance

1 Au moment où laveugle a été levé en 2003, 1 551 patients du bras placebo randomisé (60 % des patients éligibles au changement, cest-à-dire sans maladie) sont passés au létrozole à une médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ci-dessus ne tiennent pas compte du changement sélectif.

2 Stratification en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire, et de la présence de chimiothérapie adjuvante ultérieure

3 Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastase à distance ou cancer du sein controlatéral.

4 Analyse exploratoire avec censure des temps de suivi au moment des changements (sils ont eu lieu) dans le bras placebo.

5 Suivi médian de 62 mois.

6 Suivi médian de 37 mois avant le changement (sil a eu lieu).

Au cours de la sous-étude de la MA-17 consacrée aux os, un traitement concomitant par calcium et vitamine D a été administré aux patients. Des baisses plus importantes de la DMO par rapport au début de létude ont été constatées avec le létrozole quavec le placebo. La seule différence statistiquement significative a été constatée à 2 ans dans la DMO de la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole et de 2,0 % avec le placebo).

Au cours de la sous-étude de la MA-17 consacrée aux lipides, aucune différence significative entre le létrozole et le placebo na été constatée, ni pour le cholestérol total, ni pour aucune fraction lipidique.

Dans la sous-étude mise à jour consacrée à la qualité de vie, aucune différence significative na été constatée entre les traitements, ni pour les scores globaux de la composante physique, ni pour les scores globaux de la composante mentale, ni pour aucun domaine du questionnaire SF-36. Selon léchelle MENQOL, significativement plus de femmes étaient dérangées par les symptômes dérivant de la privation dstrogènes (généralement pendant la première année de traitement), à savoir les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale, dans le bras létrozole que dans le bras placebo. Le symptôme qui a dérangé le plus de personnes dans les deux bras de traitement était la douleur musculaire, avec une différence statistiquement significativement différente en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été réalisée auprès de 337 femmes ménopausées atteintes de cancer du sein, réparties aléatoirement dans le groupe de traitement par létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou dans le groupe de traitement par tamoxifène pendant 4 mois. Au début de létude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER et/ou PgR positives, et aucune des patientes ne pouvait se qualifier pour une chirurgie mammaire conservatrice. Selon les évaluations cliniques, il y a eu 55 % de réponses objectives dans le bras létrozole contre 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Cette découverte a été systématiquement confirmée par échographie (létrozole 35 % contre tamoxifène 25 %, P = 0,04) et par mammographie (létrozole 34 % contre tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, 45 % des patientes du bras létrozole contre 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02) ont eu une chirurgie mammaire conservatrice. Pendant la période de traitement pré-opératoire de 4 mois, 12 % des patientes traitées par létrozole et 17 % des patientes traitées par tamoxifène ont présenté une progression de la pathologie affirmée par une évaluation clinique.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole 2,5 mg au tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole est supérieur au tamoxifène en termes de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 9 :

Tableau 9 : Résultats après suivi médian de 32 mois

Variable

Statistique

Létrozole n = 453

Tamoxifène n = 454

Durée de survie sans progression

Médiane

9,4 mois

6,0 mois

(IC 95 à % pour médiane)

(8,9 ; 11,6 mois)

(5,4 ; 6,3 mois)

Risque relatif (RR)

0,72

(IC 95 à % pour risque relatif)

(0,62 ; 0,83)

p

< 0,0001

Taux de réponse objective (TRO)

(RC + RP)

145 (32 %)

95 (21 %)

(IC 95 à % pour le taux)

(28 ; 36 %)

(17 ; 25 %)

Rapport des cotes

1,78

(IC 95 à % pour le rapport des cotes)

(1,32 ; 2,40)

p

0,0002

La durée de survie sans progression était significativement plus longue, et le taux de réponse était significativement plus élevé pour le létrozole, indépendamment de la prise ou non dun traitement anti-strogène adjuvant. La durée de survie sans progression était significativement plus longue pour le létrozole, indépendamment du site dominant de la pathologie. La durée médiane avant la progression de la maladie était de 12,1 mois pour létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes présentant une pathologie limitée aux tissus mous, et de 8,3 mois pour létrozole et 4,6 mois pour le tamoxifène chez les patientes présentant des métastases viscérales.

Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit un croisement des traitements, soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ont choisi le croisement vers l'autre bras de traitement, pour une durée d'approximativement 36 mois. Le temps médian avant le croisement était de 17 mois pour les patientes traitées par létrozole suivi par le tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par le tamoxifène suivi par le létrozole.

Le traitement de première intention par létrozole chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (test du logrank P = 0,53, non significatif). L'absence d'un avantage du létrozole sur la survie globale pourrait s'expliquer par le plan de l'étude qui proposait un croisement de traitement.

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé antérieurement traité par anti-strogènes.

La durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en termes de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'était pas significativement différente entre les 2 bras (p = 0,2).

Dans la seconde étude, on n'a pas constaté de différence statistiquement significative du taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).

Cancer du sein chez lhomme

Lutilisation de létrozole chez les hommes ayant un cancer du sein na pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (tmax médian : 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 ± 20,3 nmol/L à jeun versus 98,7 ± 18,6 nmol/L en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption (ASC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 L/kg.

Biotransformation

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'action pharmacologique est la principale voie d'élimination du létrozole (CLm2 = ,1 L/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 L/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérées capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C à des volontaires ménopausées saines, 88,2 ± 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 ± 0,9 % dans les selles. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 ± 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuronide du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

Elimination

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma est d'environ 2 à 4 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continue du létrozole.

Linéarité/non-linéarité

On a montré que la pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après administration par voie orale de doses uniques allant jusquà 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et lors de ladministration quotidienne de doses allant jusquà 1,0 mg (intervalle posologique de 0,1 à 5 mg). Après administration dune dose unique de 30 mg par voie orale, une augmentation des valeurs de lASC légèrement supérieure aux valeurs proportionnelles à la dose a été observée. Cette sur-proportionnalité des valeurs de lASC par rapport à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus délimination métabolique. Létat déquilibre des concentrations est atteint après 1 ou 2 mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mg par jour).

Populations particulières

Patientes âgées

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d'une étude menée sur 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine sur 24 heures allant de 9 à 116 mL/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg. En plus de cette étude évaluant linfluence de linsuffisance rénale sur la pharmacocinétique du létrozole, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine (ClCr) calculée [intervalle dans létude AR/BC2 : de 19 à 187 ml/min ; intervalle dans létude AR/BC3 : de 10 à 180 mL/min] na pas été corrélée de manière statistiquement significative avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à létat déquilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 dans le traitement de seconde intention du cancer du sein métastatique nont pas mis en évidence deffet indésirable du létrozole sur la ClCr ni de détérioration de la fonction rénale. Pour cette raison, aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale (ClCr ≥ 10 ml/min). Les informations disponibles chez les patientes atteintes ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 10 mL/min) sont très limitées.

Insuffisance hépatique

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'ASC des volontaires souffrant d'insuffisance hépatocellulaire modérée (classe B de Child-Pugh) étaient de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose du foie avec insuffisance hépatocellulaire sévère (score de Child-Pugh C), à des volontaires sains (N = 8), l'ASC et la demi-vie augmentent respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi, le létrozole devra être administré avec précaution chez les patientes atteintes dinsuffisance hépatique sévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

5.3. Données de sécurité préclinique  

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez les espèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité générale ou vis-à-vis d'organes cible.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de 100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration réitérée menées chez le rat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique du composé. La dose n'entraînant pas d'effet indésirable était de 0,3 mg/kg pour les deux espèces.

Ladministration par voie orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsi quune augmentation des pertes pré-implantatoires.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable au traitement n'a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, une faible incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée à toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez la souris, aucune tumeur liée au traitement na été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de lincidence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à toutes les doses de létrozole étudiées. Lapparition de ces tumeurs est considérée comme liée à linhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle pourrait être due à laugmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux destrogènes circulants.

Le létrozole sest révélé embryotoxique et ftotoxique chez les rates et les lapines gestantes suite à son administration par voie orale à des doses cliniquement pertinentes. Chez les rates qui portaient des ftus vivants, une augmentation de lincidence de malformations ftales a été constatée, dont la tête bombée et fusion des vertèbres cervicales/des corps vertébraux. Aucune augmentation de lincidence de malformations ftales na été constatée chez le lapin. On ne sait pas sil sagit dune conséquence directe des propriétés pharmacologiques de la substance (inhibition de la biosynthèse des strogènes) ou dun effet direct du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées aux observations liées à l'action pharmacologique reconnue du produit, qui constitue le seul problème de sécurité extrapolable à lhomme dérivé des études menées chez l'animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, amidon (de maïs), stéarate de magnésium, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique (type A).

Pelliculage

Opadry II 85F32723 jaune constitué par : oxyde de fer jaune (E172), macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, indigotine (E132), alcool polyvinylique, tartrazine (E102).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîte de 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Pour l'hôpital : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 382 906 4 6 : 1 comprimé sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 382 906 4 6 : 1 comprimé sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 382 908 7 5 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 382 909 3 6 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 382 936 0 9 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 382 938 3 8 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 382 940 8 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 493 046-3 8 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 577 203 2 2 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 577 205 5 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 577 206 1 2 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 577 207 8 0 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 577 208 4 1 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

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source: ANSM - Mis à jour le : 15/11/2019

Dénomination du médicament

LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Létrozole

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Quest-ce que LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé et quel est son mode daction ?

LETROZOLE TEVA contient une substance active appelée létrozole. Il appartient à un groupe de médicaments dénommés inhibiteurs de l'aromatase. Il s'agit d'un traitement hormonal (ou « endocrinien ») du cancer du sein. Le développement du cancer du sein est souvent stimulé par les strogènes, qui sont des hormones sexuelles féminines. LETROZOLE TEVA réduit la quantité dstrogènes en bloquant la production dune enzyme (laromatase) impliquée dans leur production. Il peut ainsi bloquer le développement du cancer du sein, qui a besoin dstrogènes pour évoluer. En conséquence, la multiplication de cellules tumorales ralentit ou sarrête, et/ou les cellules tumorales ne sétendent pas à dautres parties du corps.

Dans quel cas LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé est-il utilisé ?

LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé est utilisé dans le traitement du cancer du sein chez les femmes ménopausées, cest-à-dire qui nont plus leurs règles.

Ce médicament est utilisé pour empêcher la récidive du cancer du sein. Il peut être utilisé comme traitement initial avant une chirurgie mammaire dans les cas où une intervention chirurgicale immédiate nest pas préconisée. Il peut aussi être utilisé comme traitement initial après une chirurgie mammaire, ou dans les cinq ans suivant un traitement par tamoxifène. LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé est aussi utilisé pour empêcher le cancer du sein de sétendre à dautres parties du corps chez les patientes atteintes dun cancer du sein à un stade avancé.

Si vous avez des questions sur le mode de fonctionnement de LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ou sur les raisons pour lesquelles il vous a été prescrit, parlez-en à votre médecin.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  

Respectez strictement toutes les instructions de votre médecin. Elles peuvent être différentes des informations générales présentées dans cette notice.

Ne prenez jamais LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé :

·si vous êtes allergique au létrozole ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

·si vous avez toujours vos règles, c'est-à-dire si vous n'êtes pas encore ménopausée ;

·si vous êtes enceinte ;

·si vous allaitez.

Si vous êtes concernée par l'un de ces points, ne prenez pas ce médicament et parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre LETROZOLE TEVA :

·si vous présentez une maladie rénale grave ;

·si vous présentez une maladie hépatique grave ;

·si vous présentez des antécédents d'ostéoporose ou de fractures osseuses (voir également le paragraphe intitulé « Suivi médical pendant le traitement par LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé » dans la rubrique 3).

Si vous êtes concerné par l'un de ces points, parlez-en à votre médecin. Votre médecin en tiendra compte pendant votre traitement par LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé.

Le létrozole peut provoquer une inflammation des tendons ou des lésions tendineuses (voir rubrique 4). Au premier signe de douleur ou de gonflement d'un tendon, mettez au repos la zone douloureuse et contactez votre médecin.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescente.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Ce médicament peut être utilisé chez les patientes âgées de 65 ans et plus à la même dose que pour les autres adultes.

Autres médicaments et LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments sans ordonnance.

Grossesse, allaitement et fertilité

Vous ne devez prendre LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé que si vous êtes ménopausée. Cependant, votre médecin pourra discuter avec vous de la nécessité dutiliser une contraception efficace, si vous êtes susceptible de tomber enceinte pendant le traitement par LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé.

Vous ne devez pas prendre LETROZOLE TEVA si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, cela peut être nocif pour votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous ressentez des vertiges, une fatigue, une somnolence ou une sensation générale de malaise, vous ne devez ni conduire, ni utiliser de machine jusqu'à ce que vous vous sentiez de nouveau bien.

LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

Ce médicament contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament..

LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé contient de la tartrazine

Ce médicament contient de la tartrazine (E102) et peut provoquer des réactions allergiques.

LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. quil est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est un comprimé de LETROZOLE TEVA une fois par jour. Il est conseillé de prendre LETROZOLE TEVA à la même heure chaque jour, cela vous aidera à ne pas oublier de prendre votre comprimé.

Le comprimé peut être pris avec ou sans nourriture et doit être avalé entier avec un verre d'eau ou une autre boisson.

Pendant combien de temps prendre LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

Continuez à prendre LETROZOLE TEVA chaque jour aussi longtemps que votre médecin vous l'a prescrit. Il est possible que votre traitement dure plusieurs mois, voire plusieurs années. Si vous avez des questions sur la durée du traitement par LETROZOLE TEVA, adressez-vous à votre médecin.

Suivi médical pendant le traitement par LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Ce médicament ne doit être administré que sous surveillance médicale rigoureuse. Votre médecin surveillera régulièrement votre état de santé pour sassurer que le traitement produit leffet attendu.

Dû à la diminution des strogènes dans lorganisme, LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé peut être responsable dun amincissement des os ou dune fragilité osseuse (ostéoporose). Par conséquent, votre médecin peut décider de mesurer votre densité osseuse (examen permettant de vérifier que vous navez pas dostéoporose) avant, pendant et après le traitement.

Si vous avez pris plus de LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû

Si vous avez pris trop de LETROZOLE TEVA, ou si quelqu'un d'autre a pris vos comprimés par inadvertance, demandez immédiatement conseil à votre médecin ou à l'hôpital. Montrez la boîte de comprimés au personnel médical. Un traitement médical peut être nécessaire.

Si vous oubliez de prendre LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

·S'il est presque le moment de prendre la dose suivante (par exemple dans 2 ou 3 heures), sautez la dose que vous avez oubliée et prenez la dose suivante à l'heure prévue.

·Sinon, prenez la dose manquante dès que vous vous apercevez de votre oubli, puis prenez ensuite le comprimé suivant comme prévu.

·Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

N'interrompez pas votre traitement par LETROZOLE TEVA sauf si votre médecin vous le demande. Reportez-vous à la section ci-dessus « Pendant combien de temps prendre LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ? ».

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La plupart des effets indésirables sont d'intensité légère à modérée et disparaissent généralement après quelques jours à quelques semaines de traitement. Certains d'entre eux, tels que les bouffées de chaleur, la perte de cheveux ou les saignements vaginaux, peuvent être dus au manque d'strogènes dans l'organisme.

Ne soyez pas alarmée par cette liste d'effets indésirables éventuels. Il est possible que vous n'en présentiez aucun.

Certains effets indésirables peuvent être graves :

Peu fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100)

·Faiblesse, paralysie ou perte de sensibilité dans toute partie du corps (plus particulièrement les bras ou les jambes), perte de coordination, nausées ou difficultés d'élocution ou de respiration (signes de troubles cérébraux, par exemple d'accident vasculaire cérébral).

·Douleur thoracique oppressante soudaine (signe de troubles cardiaques).

·Gonflement et rougeur le long d'une veine qui est très sensible et éventuellement douloureuse au toucher.

·Forte fièvre, frissons ou aphtes buccaux dus à des infections (manque de globules blancs).

·Troubles de vision sévères persistants.

Rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1 000)

·Difficultés à respirer, douleur thoracique, évanouissements, accélération du rythme cardiaque, coloration bleuâtre de la peau ou douleur soudaine dans un bras, une jambe ou un pied (signes dune possible formation d'un caillot sanguin).

Si vous présentez un des effets ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin.

Vous devez aussi prévenir immédiatement votre médecin si vous présentez un des symptômes suivants pendant le traitement par LETROZOLE TEVA :

·Gonflement, principalement du visage et du cou (signes d'une réaction allergique).

·Ictère de la peau et des yeux, nausées, perte d'appétit, urines noires (signes d'hépatite).

·Eruption, rougeurs cutanées, cloques au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, peau qui pèle, fièvre (signes de troubles cutanés).

Autres effets indésirables :

Très fréquents (pouvant affecter plus d1 personne sur 10).

·Bouffées de chaleur.

·Taux de cholestérol accru (hypercholestérolémie).

·Fatigue.

·Transpiration excessive.

·Douleurs osseuses et articulaires (arthralgies).

Si vous ressentez fortement un de ces effets mentionnés, veuillez-en informer votre médecin.

Fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10).

·Eruption cutanée.

·Maux de tête.

·Vertiges.

·Malaise (sensation de mal-être général).

·Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, indigestion, constipation, diarrhée.

·Augmentation ou perte de l'appétit.

·Douleurs musculaires.

·Amincissement ou fragilisation des os (ostéoporose) pouvant entraîner dans certains cas des fractures osseuses (voir également le paragraphe intitulé « Suivi médical pendant le traitement par LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé » dans la rubrique 3).

·Gonflement des bras, des mains, des pieds ou des chevilles (dème).

·Dépression

·Prise de poids.

·Perte de cheveux.

·Pression artérielle accrue (hypertension).

·Douleurs abdominales.

·Sécheresse cutanée.

·Saignements vaginaux.

·Palpitations, accélération du rythme cardiaque.

·Raideurs articulaires (arthrite).

·Douleur thoracique.

Si vous ressentez fortement un de ces effets mentionnés, veuillez-en informer votre médecin.

Peu fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100).

·Troubles nerveux, tels qu'anxiété, nervosité, irritabilité, assoupissement, troubles de la mémoire, somnolence, insomnie.

·Douleur ou sensation de brûlure au niveau de la main ou du poignet (syndrome du canal carpien).

·Altération des sens, notamment du toucher.

·Troubles oculaires, tels que vision floue, irritation oculaire.

·Troubles cutanés tels que démangeaison (urticaire),

·Pertes vaginales ou sécheresse vaginale.

·Douleur dans le sein.

·Fièvre.

·Soif, altération du goût, sécheresse buccale.

·Sécheresse des muqueuses.

·Perte de poids.

·Infection urinaire, augmentation de la fréquence des mictions.

·Toux.

·Taux denzymes accru.

·Jaunissement de la peau et des yeux.

·Taux élevés de bilirubine dans le sang (un produit de dégradation des globules rouges).

·Inflammation d'un tendon ou tendinite (tissus conjonctifs qui relient les muscles aux os).

Rare (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1000).

·Rupture d'un tendon (tissus conjonctifs qui relient les muscles aux os).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

·Doigt à ressaut, une pathologie qui se manifeste par un blocage de votre doigt ou de votre pouce en position fléchie.

Si vous ressentez fortement un de ces effets mentionnés, veuillez-en informer votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette thermoformée après la mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Nutilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé  

·La substance active est :

Létrozole. 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

·Les autres composants sont :

Cellulose microcristalline, amidon (de maïs), stéarate de magnésium, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique (type A) et Opadry jaune II 85F32723 constitué par de l'oxyde de fer jaune (E172), du macrogol 3350, du dioxyde de titane (E171), du talc, de l'indigotine (E132), de lalcool polyvinylique et de la tartrazine (E102).

Quest-ce que LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  

LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé se présente sous la forme de comprimés pelliculés convexes ronds standard, de couleur jaune foncé, portant « 93 » gravé sur une face et « B1 » sur l'autre face.

LETROZOLE TEVA 2,5 mg comprimé pelliculé est conditionné sous plaquettes thermoformées de 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés ; des présentations pour l'hôpital de 50 comprimés pelliculés sont également disponibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant  

TEVA UK LTD

BRAMPTON ROAD, HAMPDEN PARK

EASTBOURNE

EAST SUSSEX

BN22 9 AG

ROYAUME-UNI

ou

PHARMACHEMIE B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

ou

TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

PALLAGI UT 13

4042 DEBRECEN

HONGRIE

ou

TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

TANCSICS MIHALY UT 82

2100 GODOLLO

HONGRIE

ou

TEVA CZECH INDUSTRIE SRO

OSTRAVASKA 29

CP 305

747 70 OPAVA - KOMAROVA

REPUBLIQUE TCHEQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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