LANVIS 40 mg, comprimé sécable

source: ANSM - Mis à jour le : 15/05/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LANVIS 40 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Thioguanine 40,00 mg Pour un comprimé

Excipients à effet notoire :

Ce produit contient du lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimés sécables.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

LANVIS 40 mg, comprimé sécable est indiqué dans le traitement des leucémies aiguës myéloïdes et des leucémies aiguës lymphoïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose exacte et la durée du traitement seront fonction de la nature et de la posologie des autres agents cytotoxiques associés à la prise de LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

Adultes

Chez ladulte et au sein de la population pédiatrique, des posologies de 60 à 200 mg/m2 de surface corporelle par jour (en une à deux prises) ont été utilisées.

Population pédiatrique

Les posologies les plus couramment utilisées au sein de la population pédiatrique sont de 60 à 100 mg/m2 de surface corporelle par jour.

Sujets âgés

Il ny a pas de recommandation particulière (voir la rubrique insuffisant rénal ou hépatique).

LANVIS 40 mg, comprimé sécable a été utilisé chez le sujet âgé souffrant de leucémie aiguë à des doses similaires à celles utilisées chez ladulte.

Populations spéciales

Insuffisant rénal ou hépatique

La posologie sera diminuée chez les patients souffrant dinsuffisance rénale ou hépatique.

Patients avec un déficit en TPMT

·Chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT (activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convient de réduire la posologie initiale de thioguanine à 50-80% de la posologie standard, ce qui correspond à la dose habituellement tolérée par ces patients. La posologie doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient dattendre entre 2 et 4 semaines entre chaque changement de posologie.

·Chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT (activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygote muté/hétérozygote composite), il convient de préférer un autre traitement non thiopurinique. Si la thioguanine devait être utilisée chez ces patients, la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard, 3 fois par semaine. Il convient dattendre entre 4 et 6 semaines entre chaque changement de posologie.

Patients avec un déficit en NUDT15

Les patients porteurs dun ou plusieurs variants du gène NUDT15 sont exposés à un risque important de toxicité hématologie précoce et sévère avec la thioguanine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent une réduction posologique (voir rubrique 4.4). La réduction de la posologie initiale doit être envisagée de la même manière que chez les patients ayant un déficit en TPMT. Un génotypage de NUDT15 devrait être envisagé avant la mise en oeuvre dun traitement par la thioguanine, en particulier chez les patients dorigine asiatique en raison de la fréquence accrue de ces variants dans cette population. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Chez les patients porteurs dun variant allélique à létat hétérozygote pour le gène TPMT et pour le gène NUDT15, il convient denvisager une réduction plus importante que pour les porteurs dun variant allélique pour lun de ces deux gènes.

Dans tous les cas, la posologie initiale de thioguanine adaptée sur le génotype de TPMT et/ou de NUDT15 doit être réévaluée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique.

Mode dadministration

Voie orale

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué en cas dassociation avec :

·le vaccin contre la fièvre jaune,

·la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués.

Ce médicament est contre-indiqué en cas dhypersensibilité à la thioguanine ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La thioguanine est un agent cytotoxique.

Lutilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit se faire dans le cadre de protocoles thérapeutiques actualisés et par des praticiens expérimentés dans le traitement des leucémies.

La thioguanine peut être utilisée à tous les stades précédant le traitement dentretien : dans les cycles courts comme linduction, la consolidation ou lintensification.

La vaccination par un vaccin vivant est susceptible de provoquer des infections chez les individus immunodéprimés. Par conséquent, la vaccination par un vaccin vivant nest pas recommandée. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas être vaccinés par un vaccin vivant avant au moins trois mois après la fin de leur traitement par chimiothérapie.

Effets hématologiques

Le traitement par thioguanine provoque une aplasie médullaire se manifestant par une leuco-neutropénie, une thrombocytopénie, voire une anémie (moins fréquemment rapportée).Laplasie médullaire est aisément réversible si le traitement par la thioguanine est interrompu suffisamment tôt.

Par ailleurs, une thrombocytopénie est également possible dans les syndromes dobstruction sinusoïdale (voir les effets hépatiques).

Déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

Chez les patients présentant un déficit génétique en TPMT (activité enzymatique partielle chez environ 10% des sujets caucasiens et activité indétectable chez environ 0.6% des sujets caucasiens), le risque de myélosuppression sévère, précoce et potentiellement fatale, après linitiation du traitement, est fortement majoré.

Le dépistage des sujets ayant un déficit génétique en TPMT, par phénotypage ou génotypage de la TPMT, est recommandé avant le début du traitement, afin didentifier ces sujets à très haut risque de toxicité hématologique. Les variants alléliques TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C représentent environ 90-95% des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens.

Des adaptations posologiques sont proposées chez ces patients ayant un déficit génétique en TPMT afin de prévenir ce risque (voir rubrique 4.2). Cependant, le déficit génétique en TPMT ne permet pas de prévenir la survenue de lensemble des cas de myélosuppression sévère. Ainsi, une surveillance étroite de la formule sanguine reste nécessaire dans tous les cas.

Ce risque de myélosuppression peut être exacerbé par la co-administration de médicaments inhibant la TPMT, comme lolsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine (voir rubrique 4.5).

Déficit en NUDT15

Les patients porteurs dun ou plusieurs variants du gène NUDT15 sont exposés à un risque important de toxicité hématologique précoce et sévère et dalopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par thioguanine.

Ces patients requièrent une réduction de la posologie(voir rubrique 4.2).

Un génotypage de NUDT15 devrait être envisagé avant la mise en uvre dun traitement par la thioguanine, en particulier chez les patients dorigine asiatique en raison de la fréquence accrue de ces variants dans cette population. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

La fréquence du polymorphisme génétique NUDT15 c.415C>T présente une importante variabilité inter-ethnique. Il est retrouvé chez environ 10 % des personnes originaires dAsie de lEst, 4 % des les Hispaniques, 0,2 % des Européens et 0 % des Africains (voir rubrique 5.2).

Après ladministration du traitement dinduction dans les leucémies aiguës myéloïdes, une aplasie médullaire est fréquemment observée. Il est important quun traitement et une prise en charge adéquats soient mis en place.

Les patients traités par une chimiothérapie myélosuppressive sont particulièrement susceptibles de développer des infections.

Pendant ladministration du traitement dinduction, en particulier lorsquune lyse cellulaire rapide se produit, le patient doit bénéficier dune prise en charge adaptée pour prévenir lhyperuricémie, lhyperuricosurie et le risque de néphropathie liée à lhyperuricémie (voir rubrique 4.8).

Surveillance

Comme la thioguanine est fortement myélosuppressive, il est nécessaire de réaliser des numérations formules sanguines au cours de linduction de la rémission et de surveiller étroitement les patients pendant leur traitement.

Le nombre de leucocytes et de plaquettes continuant à baisser après larrêt du traitement, il est nécessaire darrêter temporairement ladministration de LANVIS 40 mg, comprimé sécable dès les premiers signes de diminution anormalement importante de ces cellules.

Effets hépatiques

Lutilisation du LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours expose les patients à un risque élevé de toxicité hépatique se manifestant par des atteintes de lendothélium vasculaire (voir rubriques 4.2 et 4.8). Par conséquent, lutilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours nest pas recommandée. Cette toxicité hépatique a été observée chez une proportion importante de la population pédiatrique traitée par du LANVIS 40 mg, comprimé sécable dans le cadre dun traitement dentretien dune leucémie aiguë lymphoïde ou lors dautres utilisations au long cours. Cette toxicité hépatique est plus fréquente chez les sujets de sexe masculin. Cette toxicité hépatique se manifeste habituellement par un syndrome clinique de maladie veino-occlusive hépatique (hyperbilirubinémie, hépatomégalie sensible, prise de poids liée à une rétention hydrique et ascite) ou par des signes dhypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices sophagiennes). Les caractéristiques histopathologiques en rapport avec cette toxicité hépatique sont une sclérose hépatoportale, une hyperplasie nodulaire régénératrice, une péliose hépatique et une fibrose périportale.

En cas de toxicité hépatique avérée, le traitement par la thioguanine doit être arrêté car les signes cliniques et les symptômes en rapport avec cette toxicité sont réversibles.

Surveillance

Les patients doivent être rigoureusement surveillés pendant le traitement par des hémogrammes et des contrôles hebdomadaires de la fonction hépatique. Les manifestations précoces de la toxicité hépatique sont des signes dhypertension portale tels quune thrombocytopénie disproportionnée par rapport à la neutropénie et une splénomégalie. Des élévations des enzymes hépatiques ont également été rapportées en association avec ce tableau de toxicité hépatique, mais celles-ci napparaissent pas systématiquement.

Syndrome de Lesch-Nyhan

Lenzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase est responsable de la conversion de la thioguanine en son métabolite actif, il est donc possible que les patients déficients en cet enzyme, comme ceux souffrant du syndrome de Lesch-Nyhan, soient résistants à ce médicament. Une résistance à lazathioprine a été démontrée chez deux enfants souffrant du syndrome de Lesch-Nyhan, lazathioprine et la thioguanine ayant un métabolite actif commun.

Exposition aux UV

Les patients traités par la thioguanine sont plus sensibles au soleil. Lexposition au soleil et aux rayonnements UV doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements de protection et dappliquer un écran solaire avec un indice de protection élevé.

Intolérants au lactose

Les patients qui présentent une intolérance au lactose doivent être informés que LANVIS 40 mg, comprimé sécable contient une faible quantité de lactose. Ce médicament est contre-indiqué pour les patients qui présentent une intolérance au galactose, une déficience en lactase des Lapons ou une malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de laugmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle sajoute léventualité dune interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, sil est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, daugmenter la fréquence des contrôles de lINR.

Associations contre-indiquées

Phénytoïne (introduite en prophylaxie de leffet convulsivant de certains anticancéreux).

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente (voir rubrique 4.4). Utiliser un vaccin inactivé lorsquil existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions demploi

Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

Au cours de ladministration concomitante dautres substances myélotoxiques ou dune radiothérapie, le risque daplasie médullaire est accru.

Associations à prendre en compte

Dérivés du 5-ASA

Mésalazine, Olsalazine, Sulfasalazine (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Associations à ne pas prendre en compte

Allopurinol

Ladministration concomitante dallopurinol pour inhiber la formation dacide urique ne nécessite pas de réduire la posologie de thioguanine comme cest le cas avec la mercaptopurine et laziathioprine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En raison de son mécanisme d'action, la thioguanine administrée pendant la grossesse peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le ftus. Lutilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit être évitée autant que possible pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. À chaque fois, il faudra évaluer les bénéfices attendus du traitement pour la mère par rapport aux risques potentiels encourus par lembryon et le ftus.

Comme lors de toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception efficace devra être conseillée, si lun des partenaires est traité par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

Allaitement

Aucune étude na démontré le passage de la thioguanine ou de ses métabolites dans le lait maternel.

Lallaitement est néanmoins déconseillé chez les mères traitées par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

Fertilité

Les signes de tératogénicité de LANVIS 40 mg, comprimé sécable chez l'humain sont équivoques. Comme lors de toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception efficace devra être recommandée si lun des deux partenaires est traité par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

On ne dispose daucunes données concernant leffet de la thioguanine sur laptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Les effets pharmacologiques du médicament ne permettent pas de prédire un effet négatif sur ces activités.

4.8. Effets indésirables  

LANVIS 40 mg, comprimé sécable est généralement utilisé en association au cours de chimiothérapie. En conséquence, il est difficile de décrire les effets indésirables imputables à ce seul médicament.

La convention suivante a été utilisée pour la classification de fréquence des effets indésirables :

Très fréquent (> 1/10 soit > 10 %)

Fréquent (> 1/100 soit > 1 % et < 1/10 soit < 10 %)

Peu fréquent (> 1/1 000 soit > 0.1 % et < 1/100 soit < 1 %)

Rare (> 1/10 000 soit > 0.01 % et < 1/1 000 soit < 0,1 %)

Très rare (< 1/10 000 soit < 0,01 %).

Classes de systèmes dorganes

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et affections du système lymphatique

Très fréquent

Insuffisance médullaire (voir rubrique 4.4) (notamment : leucopénie, thrombocytopénie et anémie

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Stomatite, affection gastro-intestinale

Rare

Nécrose gastro-intestinale et perforation gastro-intestinale

Affections hépatobiliairesa

Très fréquent

Maladie veino-occlusive hépatique : hyperbilirubinémie, hépatomégalie, prise de poids due à la rétention liquidienne et ascite

Hypertension portale : splénomégalie, varices sophagiennes et thrombocytopénie

Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des phosphatases alcalines sanguines et augmentation des gamma- glutamyl-transférases, ictère, fibrose portale, hyperplasie nodulaire régénérative, péliose hépatique

Rare

Nécrose hépatique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Hyperuricémie (voir rubrique 4.4)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Hyperuricosurie et néphropathie uratique (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée

Photosensibilité (voir rubrique 4.4)

avoir rubrique description dune sélection dévénements indésirables

Description dune sélection dévénements indésirables :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La toxicité hématologique de la thioguanine est à type de myélosuppression dose-dépendante, généralement réversible, se manifestant le plus souvent par une leuco-neutropénie, mais aussi parfois par une anémie et une thrombopénie, voire une pancytopénie et une aplasie médullaire potentiellement fatale. Le traitement doit être suspendu ou la posologie réduite dès les premiers signes dhématotoxicité.

Ces effets sont rapportés plus particulièrement chez les patients prédisposés à une myélotoxicité, comme les patients avec déficit génétique en S-thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) ou en NUDT15, ou une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4) bien quils puissent survenir chez des patients sans facteurs de risque retrouvé.

Affections hépatobiliaires

Une toxicité hépatique est fréquemment observée, elle se manifeste par des lésions de l'endothélium vasculaire, suite à un traitement d'entretien ou lors de traitements prolongés par de la thioguanine ; ces conditions d'utilisation sont donc déconseillées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

De plus, cette toxicité hépatique se manifeste par une maladie veino-occlusive (hyperbilirubinémie, hépatomégalie sensible, prise de poids suite à une rétention hydrique et à de l'ascite) ou par des signes et symptômes hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices sophagiennes). Une augmentation des taux de transaminases hépatiques, de phosphatase alcaline et de gamma-glutamyl-transférase peuvent survenir, ainsi qu'un ictère. Les manifestations histopathologiques associées à cette toxicité hépatique sont une sclérose hépatoportale, une hyperplasie nodulaire régénérative, une péliose hépatique et fibrose périportale.

Ces signes et ces symptômes de toxicité hépatique sont réversibles lors de l'arrêt du traitement par la thioguanine de courte ou de longue durée.

De cas rares de nécrose hépatique ont été rapportés chez des patients traités par des doses élevées de thioguanine et sous contraceptifs oraux consommant de lalcool.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes et signes cliniques

Le principal effet toxique est observé sur la moelle osseuse. La toxicité hématologique est souvent plus importante lors dun surdosage chronique quen cas dingestion unique de LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

Prise en charge

Comme il nexiste pas dantidote spécifique, il sera nécessaire de surveiller étroitement la numération formule sanguine et dopter pour une prise en charge adaptée qui pourra, selon le cas, nécessiter une transfusion sanguine. La suite de la prise en charge doit respecter les indications cliniques ou les recommandations du centre antipoison national.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et immunomodulateurs/analogues de la purine, code ATC : L01-BB03

Mécanisme daction

La thioguanine est un analogue sulfhydryle de la guanine. Elle se comporte comme un antimétabolite purique. Elle subit une activation en son nucléotide, lacide thioguanylique. Les métabolites de la thioguanine inhibent la synthèse purique de novo et les inter-conversions des nucléotides puriques. La thioguanine est également incorporée dans les acides nucléiques et lincorporation à lADN (acide désoxyribonucléique) est sans doute à lorigine de son action cytotoxique.

Effets pharmacodynamiques

Des résistances croisées existent entre la thioguanine et la mercaptopurine ; il est dès lors peu probable que les patients qui présentent une tumeur résistante à lune répondent à lautre.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Des études avec de la thioguanine radioactive montrent que les pics plasmatiques de radioactivité totale sont atteints 8 à 10 heures après une administration orale puis décroissent lentement. Dautres études utilisant une technique de dosage par HPLC ont montré que la thioguanine est le composé thiopurine majeur présent au moins pendant les 8 premières heures après une administration intraveineuse. Des pics de concentration plasmatique de 61 à 118 nmol/ml peuvent être obtenus après une administration intraveineuse de thioguanine à la dose de 1 à 1,2 g/m2 de surface corporelle. Les taux plasmatiques diminuent selon une courbe bi-exponentielle avec des demi-vies délimination de 3 et 5,9 heures respectivement.

Après une administration orale de 100 mg/m2 de thioguanine, les taux plasmatiques maxima mesurés par HPLC apparaissent entre 2 et 4 heures et vont de 0,03 à 0,94 nmol/ml. Les taux plasmatiques sont diminués par la prise simultanée de nourriture (ainsi que par les vomissements).

Distribution

Les textes scientifiques de référence comportent peu de données sur la distribution de la thioguanine chez lhomme.

Après ladministration par perfusion intraveineuse constante de 20 mg/m2/h sur 24 heures dans une population pédiatrique atteinte de leucémie aiguë lymphoblastique, la thioguanine se retrouve dans le liquide céphalorachidien (LCR).

Biotransformation

In vivo, la thioguanine est rapidement et largement métabolisée dans le foie et les tissus. Les enzymes responsables du métabolisme de la thioguanine sont les suivantes : hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl transférase (H(G)PRT), qui convertit la thioguanine en thioguanine monophosphate (6-TGMP), laquelle est encore métabolisée par les kinases (protéines) en espèces réactives : les thioguanine nucléotides (6-TGN) ; TPMT, qui convertit la thioguanine en 6-méthylthioguanine (6-MTG, métabolite inactive) ainsi que la 6-TGMP en 6-méthyl-TGMP (métabolite inactive), la xanthine oxydase (XDH ou XO) et laldéhyde oxydase (AO), qui convertissent également la thioguanine en métabolites inactives. La thioguanine est initialement désaminée par la guanine désaminase (GDA) pour former la 6-thioxanthine (6-TX) qui devient un substrat pour la formation catalysée par la XDH de lacide 6-thiourique (6-TUA).

Les patients porteurs des variants alléliques des gènes TPMT et/ou NUDT15 tolèrent nettement moins bien les thiopurines et requièrent une réduction de la posologie (voir rubrique 4.2).

Variants du gène TPMT

L'activité de la TPMT est inversement liée à la concentration en 6-TGN dans les globules rouges. Les personnes avec déficit en TPMT développent des concentrations intracellulaires hautement cytotoxiques en 6-TGN, avec un risque majeur daplasie médullaire.

Il existe une corrélation phénotype-génotype pour la TPMT, soit entre lactivité enzymatique TPMT dun patient et le profil allélique quil possède. Ainsi les patients homozygotes sauvages (environ 90% des sujets caucasiens), porteurs de deux allèles sauvages, ont une activité TPMT élevée. Les patients hétérozygotes (environ 10% des sujets caucasiens), porteurs dun variant allélique et dun allèle sauvage, ont un déficit partiel en TPMT, avec une activité enzymatique intermédiaire. Enfin, les patients homozygotes mutés ou hétérozygotes composites (environ 0.6% des sujets), porteurs de deux variants alléliques, ont un déficit complet en TPMT, avec une activité enzymatique très faible ou indétectable.

Actuellement, trois allèles, TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C, représentent environ 90-95 % des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens ayant un déficit dactivité en TPMT.

Variant du gène NUDT15

Les patients porteurs dun variant du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur de toxicités sévères avec la thioguanine,

Des études récentes révèlent une forte association entre le variant NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] de NUDT15 (également connu sous le nom de NUDT15 R139C [rs116855232]), considéré comme responsable dune perte de fonction de lenzyme NUDT15, et la toxicité associée aux thiopurines, notamment leucopénie et alopécie avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines.

La fréquence du variant NUDT15 c.415C>T varie en fonction de lorigine ethnique, à savoir 10 % chez les asiatiques de lest, 4 % chez les hispaniques, 0,2 % chez les européens et 0 % chez les africains. Les patients porteurs dun variant allélique (hétérozygotes), et encore plus ceux porteurs de deux variants alléliques (homozygotes) présentent un risque important de toxicité associée aux thiopurines.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Potentiel mutagène et carcinogène

Du fait de son action sur lADN, la thioguanine est mutagène et carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de pomme de terre, gomme arabique, acide stéarique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant 25 °C.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

25 comprimés en flacon (verre brun) avec bouchon PE/Polypropylène.

Fermeture de sécurité enfant.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Précautions particulières de manipulation

Il est recommandé de manipuler les comprimés de LANVIS 40 mg, comprimé sécable selon les « Directives relatives aux médicaments cytotoxiques » conformément aux recommandations et/ou réglementations locales. Sil est indispensable de couper le comprimé en deux, prendre les précautions nécessaires afin de ne pas entrer en contact avec la peau ni dinhaler des particules pulvérulentes.

Élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE,

CITYWEST BUSINESS CAMPUS,

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·369 230-0 : 25 comprimés en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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source: ANSM - Mis à jour le : 15/05/2019

Dénomination du médicament

LANVIS 40 mg, comprimé sécable

Thioguanine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LANVIS 40 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable ?

3. Comment prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LANVIS 40 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE LANVIS 40 mg, comprimé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01BB03

LANVIS 40 mg, comprimé sécable contient une substance active appelée thioguanine, il sagit dun agent cytotoxique utilisé notamment lors dune chimiothérapie. LANVIS 40 mg, comprimé sécable permet de traiter certains cancers du sang. Il permet de réduire la production de certaines cellules par votre organisme.

LANVIS 40 mg, comprimé sécable permet de traiter des leucémies aiguës (dévolution rapide), en particulier :

·La leucémie aiguë myéloblastique (également appelée LAM) maladie dévolution rapide qui entraîne laugmentation du nombre de globules blancs produits par la moelle osseuse. Cela peut provoquer des infections et des saignements.

·La leucémie aiguë lymphoblastique (également appelée LAL) - maladie dévolution rapide qui entraîne laugmentation du nombre de globules blancs immatures. Ces globules blancs immatures sont incapables de se développer et de fonctionner correctement ; par conséquent, ils ne peuvent pas combattre les infections et peuvent provoquer des saignements.

Si vous avez besoin dexplications supplémentaires sur ces maladies, adressez-vous à votre médecin.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LANVIS 40 mg, comprimé sécable ?  

Ne prenez jamais LANVIS 40 mg, comprimés sécables :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la thioguanine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

·en association avec la phénytoïne.

·sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable si :

·vous prenez ce médicament depuis longtemps. Vous risquez alors de développer des effets indésirables tels que des problèmes hépatiques ;

·vous avez une variation génétique appelée déficit en thiopurine méthyltransférase (TPMT), dans laquelle votre organisme produit en trop faible quantité un élément appelé TPMT ou « thiopurine S-méthyltransférase » ;

·vous êtes atteint(e) du « syndrome de Lesch-Nyhan ». Il sagit dune pathologie rare qui se développe au sein des familles et qui est déclenchée par une carence en un élément appelé HPRT ou « hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase ».

Mutation de NUDT15

Si vous avez une mutation du gène NUDT15, vous pouvez présenter un risque plus important que les autres patients de présenter une diminution des taux de globules blancs dans le sang. Cela peut entraîner un risque dinfections. À cause de cette mutation, vous pouvez également être confronté à un risque accru de perdre vos cheveux. Les patients dorigine asiatique peuvent présenter un risque particulièrement important.

Votre médecin pourra également effectuer un test génétique (c.-à-d. pour examiner vos gènes TPMT et/ou NUDT15) avant ou pendant votre traitement afin de déterminer si votre réponse à ce médicament peut être affectée par vos caractéristiques génétiques.

En cas de doute quant à ce qui sapplique à votre cas, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre LANVIS.

Enfants

Sans objet.

LANVIS 40 mg, comprimé sécable et le soleil

Un traitement par du LANVIS 40 mg, comprimé sécable peut vous rendre sensible à la lumière du soleil, ce qui peut entraîner une décoloration (dépigmentation) de la peau ou une éruption cutanée. Ne vous exposez pas trop au soleil. En cas dexposition, couvrez votre peau et utiliser un écran solaire à indice de protection élevé.

Autres médicaments et LANVIS 40 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Précisez à votre médecin ou pharmacien si vous prenez lun des médicaments suivants :

·olsalazine ou mésalazine utilisée pour traiter un problème intestinal appelé « rectocolite hémorragique » ;

·sulfasalazine utilisée pour traiter la polyarthrite rhumatoïde ou la rectocolite hémorragique ;

·médicaments qui peuvent avoir un effet nocif sur la moelle osseuse, comme la chimiothérapie ou la radiothérapie. Cela peut provoquer des lésions au niveau de la moelle osseuse et il peut être nécessaire de réduire la dose de LANVIS 40 mg, comprimé sécable ;

·Phénytoïne.

Vaccination pendant votre traitement par LANVIS 40 mg, comprimé sécable

Si vous êtes sur le point dêtre vacciné(e), parlez-en à votre médecin ou infirmier/ère au préalable. En effet, certains vaccins (comme celui contre la poliomyélite, la rougeole, les oreillons et la rubéole) peuvent provoquer des infections pendant que vous êtes traités par du LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

LANVIS 40 mg, comprimé sécable avec des aliments et boissons

Lalimentation ou la consommation de boissons mais aussi les vomissements peuvent entraîner des différences dabsorption du LANVIS 40 mg, comprimé sécable, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmer(ère) pour plus dinformations.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Cela sapplique aux hommes comme aux femmes. LANVIS 40 mg, comprimé sécable peut avoir des effets négatifs sur vos spermatozoïde ou sur vos ovules. Si votre partenaire ou vous-même prenez du LANVIS 40 mg, comprimé sécable, vous devez utiliser une contraception efficace pour éviter toute grossesse pendant toute la durée du traitement par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou votre sage-femme avant de prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

On ne dispose daucunes données concernant leffet de LANVIS 40 mg, comprimé sécable sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

LANVIS 40 mg, comprimé sécable contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

3. COMMENT PRENDRE LANVIS 40 mg, comprimé sécable ?  

LANVIS 40 mg, comprimé sécable ne doit être prescrit que par un médecin spécialisé et qualifié dans le traitement des leucémies.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Il est important de prendre votre médicament aux heures indiquées. Létiquette présente sur la boîte vous indique le nombre de comprimé à prendre et à quelle fréquence. Consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère en cas de doute.

·Avalez rapidement votre comprimé de LANVIS 40 mg, comprimé sécable avec un verre deau.

·Si vous devez casser le comprimé en deux, nen inhalez pas la poudre. Lavez-vous les mains ensuite.

·Pendant votre traitement par LANVIS 40 mg, comprimé sécable, votre médecin vous prescrira des analyses de sang régulièrement pour vérifier le nombre de cellules présentes dans votre sang et sassurer que votre foie fonctionne correctement. Votre médecin pourra alors ajuster votre dose, si besoin.

Votre médecin détermine la dose de LANVIS 40 mg, comprimé sécable qui vous est administrée en fonction :

·de votre taille (surface corporelle) ;

·des résultats de vos analyses de sang ;

·de la maladie traitée.

À titre indicatif, la dose recommandée est de 60 à 200 mg/m2 de surface corporelle en une ou deux prises par jour. Sivous avez un problèmeauxreins ou au foie, il est possible que votre médecin modifie votre dose en la diminuant

LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit être utilisé en suivant rigoureusement les indications de votre médecin traitant.

Si vous avez pris plus de Lanvis 40 mg, comprimé sécable que vous nauriez dû :

Si vous prenez plus de LANVIS 40 mg, comprimé sécable que vous ne le devez, consultez immédiatement votre médecin ou allez directement à lhôpital. Prenez la boîte de médicament avec vous.

Si vous oubliez de prendre Lanvis 40 mg, comprimé sécable :

Informez-en votre médecin. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Lanvis 40 mg, comprimé sécable :

Narrêtez pas de prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable sans en parler à votre médecin.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez les effets suivants, parlez-en à votre médecin ou allez directement à lhôpital :

·Tout signe de fièvre ou dinfection (mal de gorge, douleur dans la bouche ou problèmes urinaires).

·Tout hématome ou saignement inattendu. Cela peut indiquer quun nombre trop faible de globules blancs et de plaquettes est produit.

·Si vous vous sentez mal soudainement (même avec une température normale).

·Tout jaunissement du blanc des yeux ou de la peau (jaunisse).

Consultez votre médecin en cas dapparition de ces symptômes et signalez-lui tout autre effet indésirable ressenti ou perçu :

Très fréquent (pouvant affecter plus d1 personne sur 10)

·une diminution du nombre de globules blancs (leucopénie) ou une diminution du nombre des plaquettes (thrombopénie). Ces effets sont liés à laction du médicament sur les cellules sanguines ;

·ictère (la peau et le blanc des yeux jaunissent) et lésions sévères au foie (les symptômes comprennent : de la fatigue et des nausées suivies de démangeaisons, coloration foncée des urines et éventuellement éruption cutanée ou fièvre) - avec LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours ou à une dose élevée cela peut également être perçu dans vos analyses de sang.

Fréquent (pouvant affecter moins d1 personne sur 10)

·Lésions au foie qui peuvent provoquer un ictère (la peau et le blanc des yeux jaunissent) ou une augmentation du volume du foie (gonflement sous la cage thoracique) - avec LANVIS à court terme cela peut également apparaître dans vos analyses de sang.

·Se sentir mal ou être malade (nausées ou vomissements), diarrhée et ulcères buccaux.

·Augmentation de la concentration sanguine en acide urique (hyperuricémie) qui peut parfois entraîner une dégradation de la fonction rénale.

Rare (pouvant affecter moins d1 personne sur 1 000)

·Problème dintestin appelé colite nécrosante qui peut engendrer de sévères maux destomac, ou bien aboutir à de la diarrhée, des vomissements et de la fièvre.

·Lésions sévères au foie chez des patients traités par chimiothérapie avec de fortes doses de thioguanine, prenant une contraception orale et consommant de lalcool.

·Fréquence indéterminée

·Sensibilité à la lumière.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LANVIS 40 mg, comprimé sécable ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser LANVIS 40 mg, comprimé sécable après la date de péremption indiquée sur la boîte.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le conditionnement primaire dans lemballage extérieur.

Si votre médecin vous demande darrêter votre traitement, il est important de restituer les comprimés restant à votre pharmacien qui les détruira conformément aux directives relatives à lélimination des substances dangereuses. Conservez uniquement les comprimés si votre médecin vous le demande.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient LANVIS 40 mg, comprimé sécable  

La substance active est :

·la tioguanine

Les autres composants sont :

·lactose monohydraté, amidon de pomme de terre, gomme arabique, acide stéarique, stéarate de magnésium.

Quest-ce que LANVIS 40 mg, comprimé sécable et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé sécable. Flacon de 25 comprimés.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE,

CITYWEST BUSINESS CAMPUS,

DUBLIN 24

IRLANDE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

HAC PHARMA

8, AVENUE DE LA COTE DE NACRE

PERICENTRE 4

14000 CAEN

Fabricant  

EXCELLA GMBH & Co. KG

NURNBERGER STRASSE 12

90537 FEUCHT

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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