LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable


source: ANSM - Mis à jour le : 02/01/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, oblong, biconvexe, gravé « M » à gauche de la barre de cassure et « 103 » à droite sur une face, et portant une barre de cassure sur lautre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est indiqué dans le cadre dassociations anti-rétrovirales pour le traitement de linfection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) (voir rubrique 4.2).

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4.2. Posologie et mode d'administration  

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de linfection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est dun comprimé deux fois par jour.

Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN par voie orale est d'un demi-comprimé le matin et d'un comprimé entier le soir.

Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN par voie orale est d'un demi-comprimé deux fois par jour.

Le schéma posologique chez les patients pédiatriques pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique et s'appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec la lamivudine et la zidovudine séparément. Une surexposition pharmacocinétique à la zidovudine peut survenir ; une surveillance attentive de la sécurité est par conséquent justifiée chez ces patients. En cas de survenue d'une intolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, un autre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peut être administré pour tenter d'améliorer la tolérance.

Les comprimés de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ne doivent pas être utilisés chez les enfants pesant moins de 14 kg, les doses ne pouvant être correctement ajustées au poids de l'enfant. Chez ces patients, la lamivudine et la zidovudine devront être administrées séparément, conformément aux posologies recommandées pour ces médicaments. Pour ces patients, ainsi que pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles sous forme de solution buvable. Au cas où une interruption de traitement de l'une des substances actives de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, ou une réduction de la posologie, s'avèrerait nécessaire, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles séparément sous forme de comprimés/gélules et de solution buvable.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison dune diminution de leur clairance. Aussi, comme leur posologie doit être adaptée, il est recommandé dadministrer séparément la lamivudine et la zidovudine chez les patients atteints dinsuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament.

Insuffisance hépatique

Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent quune accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison dune diminution de la glucuroconjugaison. Chez les patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont pas significativement altérés en cas datteinte hépatique. Cependant, en cas dinsuffisance hépatique sévère, il est recommandé dadministrer séparément la lamivudine et la zidovudine, en raison dun éventuel ajustement posologique de la zidovudine. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament..

Effets indésirables hématologiques

Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux dhémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 109/l (voir rubriques 4.3 et 4.4). Dans ce cas, et sachant qu'une adaptation posologique de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN n'est pas possible, ladministration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament.

Sujet âgé :

Aucune donnée spécifique nest disponible. Cependant, chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à lâge.

Mode dadministration

Voie orale.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Ladministration de la zidovudine est contre-indiquée en cas de taux de neutrophiles bas (< 0,75 x 109/l) ou de taux dhémoglobine anormalement bas (< 7,5 g/dl, soit 4,65 mmol/l). Lutilisation de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Bien quil ait été démontré que lefficacité virologique dun traitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Les mises en garde spéciales et précautions relatives à la lamivudine et à la zidovudine sont mentionnées ci-dessous. Aucune mise en garde ni précaution complémentaire nexiste pour lassociation LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

Au cas où un ajustement posologique savère nécessaire, il est recommandé dadministrer séparément la lamivudine et la zidovudine (voir rubrique 4.2). Le médecin traitant devra alors se référer au résumé des caractéristiques du Produit de chaque médicament.

L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou dautres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, comme avec les autres traitements antirétroviraux. Aussi, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Effets indésirables hématologiques

Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peuvent survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux posologies les plus élevées de zidovudine (1 200-1 500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de linfection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN (voir rubrique 4.3). Ces effets hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser des analyses de sang au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis tous les mois.

Chez les patients à un stade peu évolué de leur maladie à VIH les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant létat général du patient, les analyses de sang pourront être moins fréquentes, mensuelles ou trimestrielles, par exemple. En cas danémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, ou en cas dinsuffisance médullaire préexistante (taux dhémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 x 109/l) (voir rubrique 4.2), une adaptation posologique de la zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant quune adaptation posologique de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN nest pas possible, ladministration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament.

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives du traitement antirétroviral et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Acidose lactique : une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration danalogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.

Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et dacidose métabolique/lactique, dhépatomégalie évolutive, ou délévation rapide des transaminases.

Ladministration danalogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu datteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire lobjet dune étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite dune exposition in utero

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, leffet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il sagissait majoritairement dassociations comportant de la zidovudine.

Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets ont souvent été transitoires.

Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, qui présente des manifestations cliniques sévères détiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-ftale du VIH.

Lipodystrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine. Le traitement par zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement dune lipoatrophie.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les lipides, il est bien établi dans certains cas quil existe un effet du traitement, aucun lien nest clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association dantirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas daffections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Atteinte hépatique

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.

La sécurité et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez également consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation aiguë de l'hépatite.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance selon la pratique courante. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Co-infection par le virus de l'hépatite C

L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Ostéonécrose

Létiologie est considérée comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoïdes, la consommation dalcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas dostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical sils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de lemtricitabine.

L'association de la lamivudine et de la cladribine nest pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Lamivudine/zidovudine Mylan contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est lassociation de lamivudine et de zidovudine ; par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiées pour chacune de ces substances actives considérées individuellement sappliquent à LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN. Les études cliniques nont pas montré dinteraction cliniquement significative entre la lamivudine et la zidovudine.

La zidovudine est principalement métabolisée par lUDP-glucuronyltransférase (UGT) ; la co-administration dinducteurs ou dinhibiteurs de lUGT pourrait modifier lexposition à la zidovudine. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines se fait par lintermédiaire des transporteurs cationiques organiques (OCT) ; la co-administration de lamivudine et dinhibiteurs du système OCT ou de médicaments néphrotoxiques peut augmenter lexposition à la lamivudine.

La lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métabolisées par les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 34A, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et nont pas d'action inhibitrice ou inductrice sur ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs non nucléosidiques et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte. La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Médicaments par classe thérapeutique

Variation moyenne géométrique de l'interaction médicamenteuse (%) (Mécanisme possible)

Recommandation concernant la co-administration

MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

Didanosine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Aucun ajustement de la posologie nest nécessaire

Didanosine/Zidovudine

Interaction non étudiée

Stavudine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Association non recommandée

Stavudine/Zidovudine

In vitro, une activité anti-VIH antagoniste entre la stavudine et la zidovudine a été observée ; ceci pourrait entraîner une diminution de lefficacité des deux médicaments

MEDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX

Atovaquone/Lamivudine

Interaction non étudiée

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue.

Atovaquone/Zidovudine (750 mg deux fois par jour avec prise de nourriture/200 mg trois fois par jour

Zidovudine ASC ­ 33 %

Atovaquone ASC «

Clarithromycine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Respecter un intervalle dau moins 2 heures entre la prise de Lamivudine/Zidovudine et celle de clarithromycine.

Clarithromycine/Zidovudine (500 mg deux fois par jour/100 mg toutes les 4 h)

Zidovudine ASC ¯ 12 %

Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Lamivudine (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/dose unique de 300 mg)

Lamivudine : ASC ­ 40 %

Triméthoprime : ASC ↔

Sulfaméthoxazole : ASC ↔

(Inhibition des transporteurs cationiques organiques)

Aucun ajustement de la posologie de Lamivudine/Zidovudine nest nécessaire, sauf chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Les patients chez lesquels ladministration concomitante de cotrimoxazole est nécessaire doivent faire l'objet d'une surveillance clinique. Ladministration de doses élevées de triméthoprime/sulfaméthoxazole dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et de la toxoplasmose na pas été étudiée et doit être évitée.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Zidovudine

Interaction non étudiée

ANTIFONGIQUES

Fluconazole/Lamivudine

Interaction non étudiée

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique nest pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Fluconazole/Zidovudine (400 mg une fois par jour/200 mg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ­ 74 % (inhibition de lUGT)

ANTIMYCOBACTERIENS

Rifampicine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Rifampicine/Zidovudine (600 mg une fois par jour/200 mg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ¯ 48 % (induction de lUGT)

ANTICONVULSIVANTS

Phénobarbital/Lamivudine

Interaction non étudiée

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Phénobarbital/Zidovudine

Interaction non étudiée

Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques de la zidovudine par induction de lUGT.

Phénytoïne/Lamivudine

Interaction non étudiée

Surveiller les concentrations de phénytoïne.

Phénytoïne/Zidovudine

Phénytoïne : ASC ­¯

Acide valproïque/Lamivudine

Interaction non étudiée

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique nest pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Acide valproïque/Zidovudine (250 mg ou 500 mg trois fois par jour/100 mg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ­ 80 % (inhibition de lUGT)

ANTIHISTAMINIQUES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR H1 DE LHISTAMINE)

Ranitidine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. La ranitidine nest que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.

Aucun ajustement de la posologie nest nécessaire.

Ranitidine/Zidovudine

Interaction non étudiée.

Cimétidine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. La cimétidine nest que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.

Aucun ajustement de la posologie nest nécessaire.

Cimétidine/Zidovudine

Interaction non étudiée.

CYTOTOXIQUES

Cladribine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte defficacité de la cladribine en cas dassociation de ces deux molécules en pratique clinique.

Des données cliniques sont également en faveur dune possible interaction entre la lamivudine et la cladribine.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

OPIOÏDES

Méthadone/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique nest pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

La nécessité dajuster la posologie de la méthadone est peu probable chez la majorité des patients ; une nouvelle titration de la méthadone peut occasionnellement s'avérer nécessaire

Méthadone/Zidovudine (30 à 90 mg une fois par jour/200 mg toutes les 4 heures)

Zidovudine ASC ­ 43 %

Méthadone ASC «

URICOSURIQUES

Probénécide/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique nest pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Probénécide/Zidovudine (500 mg quatre fois par jour/2 mg/kg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ­ 106 % (inhibition de lUGT)

DIVERS

Solution de sorbitol (3,2 g ; 10,2 g ; 13,4 g)/Lamivudine

Dose unique de 300 mg de solution buvable de lamivudine :

Lamivudine:

ASC ↓ 14 % ; 32 % ; 36 %

Cmax ↓ 28 % ; 52 % , 55 %

La co-administration chronique de Lamivudine/Zidovudine avec des médicaments contenant du sorbitol ou dautres polyols à action osmotique ou alcools monosaccharidiques (ex : xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la mesure du possible, être évitée. Si elle ne peut être évitée, des contrôles plus fréquents de la charge virale du VIH-1 doivent être envisagés.

Abréviations : ­ = augmentation ; ¯ = diminution ; « = pas de changement significatif ; ASC = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps ; Cmax = concentration maximale observée ; CL/F = clairance orale apparente.

Une aggravation de lanémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de linfection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. Lutilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine nest pas recommandée en raison dune augmentation du risque danémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison dantirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de linfection par le VIH. Ceci savère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

Ladministration concomitante, en particulier lors dun traitement aigu, de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels que pentamidine systémique, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue deffets indésirables liés à la zidovudine. Dans le cas où un traitement concomitant par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN et lun de ces médicaments s'avère nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose de lun ou de plusieurs de ces médicaments devra être réduite.

Des données limitées issues des essais cliniques nindiquent pas daugmentation significative du risque deffets indésirables liés à la zidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus les informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l'acyclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En règle générale, lutilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nouveau-né, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que lexpérience clinique acquise chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-ftale du VIH.

Un nombre important de données chez la femme enceinte prenant de la lamivudine ou de la zidovudine na pas mis en évidence de toxicité malformative (données issues de plus de 3 000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2 000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans lespèce humaine.

Les substances actives de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peuvent inhiber la réplication cellulaire de lADN et la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez lanimal (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de lhépatite et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que lamivudine/zidovudine, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement

La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum.

Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de trois mois.

Après ladministration dune dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait maternel et dans le sérum.

Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin déviter la transmission du VIH.

Fertilité

Aucun effet délétère de la zidovudine et de la lamivudine sur la fertilité na été mis en évidence dans les études réalisées chez le rat mâle et femelle. Aucune donnée nest disponible quant à leur effet sur la fertilité chez la femme. Chez lhomme, la zidovudine sest révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n'est disponible concernant les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de la lamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et de l'infection par le VIH sous-jacente, nont pu être formellement déterminées.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN résulte de lassociation de la lamivudine et de la zidovudine. La nature et la sévérité des effets indésirables associés à chacun des constituants sont donc prévisibles. Aucune toxicité additionnelle na été observée après administration concomitante des deux produits.

Des cas dacidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration danalogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par lamivudine/zidovudine ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par une association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas daffections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas dostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue nest pas connue (voir rubrique 4.4).

Lamivudine :

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont classés par systèmes et organes et par fréquence absolue.. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (³ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : Aplasie érythrocytaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : Acidose lactique.

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées, insomnie.

Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésies).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.

Rare : Pancréatite, élévation de lamylasémie.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Élévations transitoires des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Éruption cutanée, alopécie.

Rare : Angiodème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.

Rare : Rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre

Zidovudine :

Le profil des effets indésirables semble comparable chez ladulte et chez ladolescent. Les effets indésirables les plus sévères sont : anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces effets sont plus fréquents aux posologies élevées (1 200 à 1 500 mg/j) et chez les atients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie (spécialement chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3 (voir rubrique 4.4).

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujets ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 sérique à l'initiation du traitement par la zidovudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont classés par systèmes et organes et par fréquence absolue.. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : Anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire).

Rare : Aplasie érythrocytaire.

Très rare : Anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : Acidose lactique en labsence dhypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques

Rare : Anxiété et dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées.

Fréquent : Vertiges.

Rare : Insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de lacuité intellectuelle, convulsions.

Affections cardiaques

Rare : Cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Dyspnée.

Rare : Toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées.

Fréquent : Vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.

Peu fréquent : Flatulences.

Rare : Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie. Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Rare : Anomalies hépatiques telles quhépatomégalie sévère avec stéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Éruption cutanée et prurit.

Rare : Pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Myalgies.

Peu fréquent : Myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent : Malaise.

Peu fréquent : Fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : Frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essais en ouvert montrent que lincidence des nausées et des autres événements indésirables fréquemment rapportés décroît progressivement, au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Peu de cas de surdosage ont été rapportés à ce jour pour lamivudine/zidovudine.

Symptômes

Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique na été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès nest survenu et l'évolution a toujours été favorable.

Traitement

En cas de surdosage, une surveillance médicale doit être initiée pour détecter tout signe de toxicité et accompagnée dun traitement adjuvant standard si nécessaire (voir rubrique 4.8). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée dans le traitement du surdosage, bien que cela nait pas été étudié. Lhémodialyse et la dialyse péritonéale semblent navoir quun effet limité sur lélimination de la zidovudine, mais facilitent lélimination du métabolite glucuroconjugué. Pour plus de détails, le médecin devra se référer chacun des résumés des caractéristiques du produit concernant la lamivudine et la zidovudine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR01.

La lamivudine et la zidovudine sont des analogues nucléosidiques actifs sur le VIH. La lamivudine est également active sur le virus de lhépatite B (VHB).

Au niveau intracellulaire, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisées respectivement en lamivudine 5-triphosphate (TP) et zidovudine 5-TP, dérivés actifs qui agissent principalement comme agents de terminaison de chaîne au niveau de la transcriptase inverse virale. In vitro, la Lamivudine-TP et la zidovudine-TP présentent une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. La lamivudine est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. In vitro aucun effet antagoniste na été observé entre la lamivudine et dautres antirétroviraux (agents testés : abacavir, didanosine et névirapine). In vitro aucun effet antagoniste na été observé entre la zidovudine et dautres antirétroviraux (agents testés : abacavir, didanosine et interféron alpha).

La résistance du VIH-1 à la lamivudine implique le développement de la modification de lacide aminé M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement antirétroviral, malgré lémergence de la mutation M184V, permettrait dobtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à une altération de la valeur adaptative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, lutilisation dINTI actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré lémergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang périphérique, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules souches médullaires.

La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres analogues nucléosidiques, ce qui autorise lutilisation ultérieure de nimporte quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse approuvé.

Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments, le premier caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second impliquant une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position, entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autres INTI approuvés; ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.

Expérience clinique :

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que lassociation de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD4. Les données dévolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminue de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.

La lamivudine et la zidovudine ont été largement utilisées dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chez les personnes sans traitement antirétroviral préalable. Chez les sujets traités par lamivudine et zidovudine, co-administrées ou non à d'autres traitements antirétroviraux, et déjà porteurs de virus avec une mutation M184V, l'apparition des mutations à l'origine de résistances à la zidovudine et la stavudine a également été retardée (TAM : Thymidine Analogue Mutations).

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à lassociation lamivudine/zidovudine et la réponse clinique au traitement contenant de la lamivudine et de la zidovudine est encore à létude.

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'est montrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter aux informations concernant la prescription dans le RCP correspondant). Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez ladulte, la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85 %, et celle de la zidovudine entre 60 et 70 %.

Une étude a comparé la bioéquivalence entre la combinaison lamivudine/zidovudine avec lamivudine 150 mg comprimé et zidovudine 300 mg comprimé pris simultanément. Leffet de la prise de nourriture sur le taux et la vitesse dabsorption a aussi été étudié. Une bioéquivalence a été démontrée entre lamivudine/zidovudine et lamivudine 150 mg et zidovudine 300 mg administrés en comprimés séparés chez le sujet à jeun.

Suite à ladministration d'une dose unique de lamivudine/zidovudine à des volontaires sains, les valeurs moyennes (CV) de Cmax de la lamivudine et de la zidovudine sont respectivement de 1,6 μg/ml (32 %) et 2,0 μg/ml (40 %), et les valeurs correspondantes de l'aire sous la courbe (ASC) de 6,1 μg.h/ml (20 %) et 2,4 μg.h/ml (29 %). Les valeurs médianes de Tmax mesurées pour la lamivudine et la zidovudine sont respectivement de 0,75 h (0,50 - 2,00) et de 0,50 h (0,25 - 2,00). Le taux dabsorption (ASC∞) de la lamivudine et de la zidovudine ainsi que les estimations de leur demi-vie après administration de lamivudine/zidovudine chez le sujet non à jeun sont similaires aux données mesurées chez le sujet à jeun, bien que la vitesse dabsorption (Cmax, Tmax) soit légèrement ralentie. En conséquence, LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peut être administré en dehors ou au cours des repas.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Distribution

Après injection intraveineuse de lamivudine et de zidovudine, le volume moyen apparent de distribution est de respectivement 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à lalbumine, principale protéine plasmatique, est faible (< 36 % de liaison à lalbumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38 %. Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison ne sont pas attendues pour LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

Un certain nombre dobservations montre que la lamivudine et la zidovudine pénètrent le système nerveux central (SNC)et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement denviron 0,12 et 0,50. La relation entre le degré exact de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un bénéfice clinique nest pas connue.

Biotransformation

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité dinteractions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison dun métabolisme hépatique limité (5-10 %) et dun faible taux de liaison protéique.

Le composé 5-glucuroconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée et excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3-amino 3-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Élimination

La demi-vie délimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est denviron 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez linsuffisant rénal ont montré que lélimination de la lamivudine était altérée en cas datteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (voir rubrique 4.2).

Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de lordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui observé chez l'adulte. La zidovudine est bien absorbée au niveau intestinal et, à tous les niveaux de posologie étudiés chez l'adulte et l'enfant, la biodisponibilité était comprise entre 60-74 % avec une moyenne de 65 %. Les valeurs de Cssmax étaient de 4,45 μM (1,19 μg/ml) après administration d'une dose de 120 mg de zidovudine (en solution)/m2 de surface corporelle, et de 7,7 μM (2,06 μg/ml) à la posologie de 180 mg/m2 de surface corporelle.

Des doses de 180 mg/m2 administrées quatre fois par jour chez l'enfant permettent d'obtenir une exposition systémique similaire (ASC24h : 40,0 μM.h ou 10,7 μg.h/ml) à celle de doses de 200 mg administrées six fois par jour chez l'adulte (40,7 μM.h ou 10,9 μg.h/ml).

Chez 6 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 13 ans, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la zidovudine ont été évalués alors que les patients recevaient une dose de zidovudine de 120 mg/m2 trois fois par jour, puis de nouveau, après passage à une posologie de 180 mg/m2 deux fois par jour. Les expositions systémiques (ASC et Cmax journalières) plasmatiques avec le schéma posologique en deux prises par jour étaient équivalentes à celles obtenues avec la même dose totale journalière, mais administrée en trois prises par jour [Bergshoeff et al., 2004].

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les patients pédiatriques est comparable à celle observée chez les adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue était réduite à approximativement 55-65 % chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique était supérieure chez les enfants plus jeunes, et diminuait avec l'âge, pour atteindre vers l'âge de 12 ans des valeurs proches de celles chez l'adulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de plus de trois mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois par jour. Cette posologie permettra d'atteindre une valeur moyenne d'ASC0-12 allant approximativement de 3 800 à 5 300 ng.h/ml. Des résultats récents montrent que, chez l'enfant de moins de 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30 % comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d'âge.

Pharmacocinétique pendant la grossesse

Les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine sont similaires à ceux des femmes non enceintes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les principaux effets cliniquement significatifs, observés après administration de lassociation de la lamivudine et de la zidovudine ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

Mutagénicité et carcinogénicité

La lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérées mutagènes dans les tests bactériologiques, mais, comme d'autres analogues nucléosidiques, ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de lADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du lymphome de souris.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques. Un effet clastogène a été observé avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris, après administration orale de doses répétées. Un nombre plus important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes du sang périphérique de patients atteints de SIDA et traités par la zidovudine.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-ftale. La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à celle utilisée chez lHomme. Chez les ftus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du ftus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats nest pas connue.

Le potentiel carcinogène de lassociation lamivudine-zidovudine na pas été testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène na été mis en évidence.

Dans les études de carcinogénicité réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de carcinogénicité intra vaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine na été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.

Deux études supplémentaires de carcinogénicité transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par lUS National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12e au 18e jour de gestation. Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme).

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤ 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au jour 10 de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et une période d'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogénicité orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve dune activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu lemporte sur le risque carcinogène chez lHomme.

Les études toxicologiques de reproduction ont permis de démontrer que la lamivudine pouvait induire une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez lHomme. Ceci na pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée. Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, mais uniquement après une exposition systémique très élevée. Aucun signe de tératogénicité nest apparu lors des études réalisées chez lanimal avec la lamivudine. La zidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des rats pendant la période dorganogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations. Aucune preuve de laugmentation de la fréquence danomalies ftales na été observée aux doses plus faibles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé:

Cellulose microcristalline (E460), Silice colloïdale anhydre (E551), Carboxyméthylamidon sodique, Stéarate de magnésium (E572)

Pelliculage du comprimé:

Hypromellose (E464), Dioxyde de titane (E171), Propylène glycol (E1520).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans

Après première ouverture : 60 jours

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30, 60, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes (PVdC-PVC/aluminium)

60 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVdC-PVC/aluminium)

60 comprimés en flacons (HDPE) munis dun bouchon à vis (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 222 640 6 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVdC-PVC/aluminium)

·34009 222 641 2 7 : 60 comprimés sous plaquettes (PVdC-PVC/aluminium)

·34009 222 642 9 5 : 60 comprimés en flacons (PEHD) muni dun bouchon à vis (PP)

·34009 582 472 8 6 : 100 comprimés sous plaquettes (PVdC-PVC/aluminium)

·34009 582 473 4 7 : 200 comprimés sous plaquettes (PVdC-PVC/aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.


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source: ANSM - Mis à jour le : 02/01/2019

Dénomination du médicament

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

Lamivudine/zidovudine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. Comment prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH (virus de limmunodéficience humaine) chez l'adulte et lenfant.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN contient deux substances actives qui sont utilisées dans le traitement de linfection par le VIH : la lamivudine et la zidovudine. Toutes deux appartiennent à une classe de médicaments antirétroviraux appelés analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI).

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ne guérit pas complètement l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus VIH dans votre corps, et la maintient à un niveau bas. Il augmente également le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs, importants pour aider votre corps à combattre les infections.

Tout le monde ne répond pas au traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN de manière identique. Votre médecin s'assurera régulièrement de l'efficacité de votre traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/ 300 mg, comprimé pelliculé sécable :

·si vous êtes allergique à la lamivudine ou à la zidovudine, ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous avez un taux très bas de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie).

Si vous pensez être dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable.

Certaines personnes traitées par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ou par d'autres associations de traitements contre le VIH sont plus à risque de développer des effets indésirables graves. Vous devez être conscient de ces risques supplémentaires :

·si vous avez déjà eu une maladie du foie, y compris une hépatite B ou C (si vous êtes infecté par le virus de l'hépatite B, n'arrêtez pas votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable sans l'avis de votre médecin, car votre hépatite peut se réactiver) ;

·si vous avez une maladie des reins ;

·si vous souffrez d'un important surpoids (particulièrement si vous êtes une femme).

Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin. Il évaluera si ces substances actives peuvent vous convenir. Pendant que vous prenez ce médicament,, vous pourriez être amené à subir des examens supplémentaires, y compris des analyses de sang. Pour plus d'informations, reportez-vous à la rubrique 4.

Soyez vigilant en cas de symptômes importants

Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres maladies, qui peuvent être graves. II est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes devant vous alerter pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable.

Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe « Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH » à la rubrique 4 de cette notice.

Protégez les autres

L'infection par le VIH se transmet par relation sexuelle avec une personne infectée, ou par contact avec du sang contaminé (par exemple, en cas de partage d'aiguilles pour injection). Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces.

Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer dautres personnes.

Autres médicaments et LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris les médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus sans ordonnance. N'oubliez pas de prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous commencez à prendre un nouveau médicament pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable.

Ne prenez pas les médicaments suivants avec LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/ 300 mg, comprimé pelliculé sécable :

·dautres médicaments contenant de la lamivudine, utilisés dans le traitement de linfection par le VIH ou de linfection par le virus de lhépatite B ;

·lemtricitabine, utilisée dans le traitement de linfection par le VIH ;

·la stavudine utilisée dans le traitement de l'infection par le VIH ;

·la ribavirine ou des injections de ganciclovir, utilisés dans le traitement des infections virales ;

·de fortes doses de cotrimoxazole, un antibiotique ;

·la cladribine, utilisée pour traiter la leucémie à tricholeucocytes.

Prévenez votre médecin si vous prenez lun de ces médicaments.

Certains médicaments sont susceptibles de faire apparaître plus fréquemment des effets indésirables, ou d'aggraver des effets indésirables existants.

Ceux-ci comprennent :

·le valproate de sodium, utilisé dans le traitement de l'épilepsie ;

·l'interféron, utilisé dans le traitement dinfections virales ;

·la pyriméthamine, utilisée dans le traitement du paludisme et dautres infections parasitaires ;

·la dapsone, utilisée pour prévenir la pneumonie et traiter des infections de la peau ;

·le fluconazole ou la flucytosine, utilisés dans le traitement des infections fongiques telles que la candidose ;

·la pentamidine ou latovaquone, utilisés dans le traitement des infections parasitaires telles que les pneumonies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PPC) ;

·l'amphotéricine ou le cotrimoxazole, utilisés dans le traitement des infections fongiques et bactériennes ;

·le probénécide, utilisé dans le traitement de la goutte et d'autres affections similaires, et donné avec certains antibiotiques afin den améliorer l'efficacité ;

·la méthadone, utilisée comme substitut de l'héroïne ;

·la vincristine, la vinblastine ou la doxorubicine, utilisées dans le traitement du cancer.

Prévenez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.

Certains médicaments peuvent interagir avec LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/ 300 mg, comprimé pelliculé sécable.

Ceux-ci comprennent :

·la clarithromycine, un antibiotique ;

Si vous êtes traité par clarithromycine, prenez votre dose au moins 2 heures avant ou après celle de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ;

·la phénytoïne, utilisée dans le traitement de l'épilepsie.

Prévenez votre médecin si vous prenez de la phénytoïne. Il pourrait être amené à intensifier votre suivi médical pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

·les médicaments (généralement sous forme liquide) contenant du sorbitol et autres polyols (tels que xylitol, mannitol, lactitol ou maltitol), sils sont utilisés régulièrement.

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez lun de ces médicaments.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/ 300 mg, comprimé pelliculé sécable avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, comme d'autres médicaments similaires, peut causer des effets indésirables chez le ftus. Si vous avez pris LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN pendant votre grossesse, votre médecin peut demander que des analyses de sang et dautres tests de diagnostic soient effectués régulièrement chez votre enfant afin de surveiller son développement.. Chez les enfants dont la mère a été traitée par des INTI pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre linfection par le VIH est supérieur au risque de survenue deffets indésirables.

Allaitement

Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter, l'infection par le VIH pouvant se transmettre à l'enfant par l'intermédiaire du lait maternel.

Une petite quantité des composants de ce médicament peut également passer dans le lait maternel.

Si vous allaitez, ou envisagez d'allaiter : parlez-en immédiatement à votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peut provoquer des vertiges ou d'autres effets indésirables pouvant diminuer votre vigilance.

Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine à moins que vous ne vous sentiez parfaitement bien.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN en suivant exactement les indications de votre médecin.

Avalez les comprimés pelliculés de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN avec de leau. LAMIVUDINE/ ZIDOVUDINE MYLAN peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés en entier, vous pouvez les écraser et les mélanger à une petite quantité de nourriture ou de boisson ; vous devez avaler la totalité du mélange immédiatement.

Consultez régulièrement votre médecin

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN vous aide à contrôler votre maladie. Vous devez continuer à prendre ce médicament chaque jour afin déviter que votre maladie saggrave. Il se peut que vous développiez tout de même d'autres infections et maladies liées à l'infection par le VIH.

Restez en contact avec votre médecin et n'arrêtez pas votre traitement par LAMIVUDINE/ ZIDOVUDINE MYLAN sans son avis.

Quelle quantité prendre ?

Adultes et adolescents à partir de 30 kg

La dose recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est dun comprimé deux fois par jour. Prenez vos comprimés à heures régulières, en espaçant chaque prise d'environ 12 heures.

Enfants pesant entre 21 et 30 kg

La dose recommandéede LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN au début du traitement est dune moitié de comprimé (½) à prendre le matin et dun comprimé entier à prendre le soir.

Enfants pesant entre 14 et 21 kg

La dose recommandéede LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN au début du traitement est dune moitié de comprimé (½) à prendre le matin et dune moitié (½) de comprimé à prendre le soir.

Pour les enfants pesant moins de 14 kg, la lamivudine et la zidovudine (les composants de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN) devront être prises séparément.

Si vous avez pris plus de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable que vous nauriez dû

Si vous avez accidentellement pris plus de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN que vous nauriez dû, contactez votre médecin, votre pharmacien ou le service durgence de lhôpital le plus proche, pour avis.

Si vous oubliez de prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

Si vous avez oublié de prendre une dose de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, prenez la dose oubliée dès que vous vous en souvenez, puis poursuivez votre traitement normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peut survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie ; concernant laugmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.

Le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN entraîne souvent une perte de masse graisseuse au niveau des jambes, des bras et du visage (lipoatrophie). Il a été montré que cette perte de graisse corporelle nest pas complètement réversible après larrêt de la zidovudine. Votre médecin doit surveiller les signes évocateurs dune lipoatrophie. Informez votre médecin si vous remarquez une perte de masse graisseuse au niveau de vos jambes, de vos bras ou de votre visage. L'apparition de ces signes impose l'arrêt du traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN et son remplacement par un autre traitement contre le VIH.

Lorsque vous êtes traité pour le VIH, il est difficile d'affirmer qu'un symptôme est lié à un effet indésirable de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ou d'autres médicaments que vous prenez, ou bien à l'infection par le VIH en elle-même. Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de votre état de santé.

En dehors des effets indésirables de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN listés ci-dessous,d'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement associant plusieurs médicaments pour traiter l'infection par le VIH. II est important que vous lisiez les informations mentionnées ci-après, au paragraphe « Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH ».

Contactez immédiatement votre médecin si lun des effets indésirables suivant survient :

·réaction allergique grave causant un gonflement du visage, de la langue ou de la gorge pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer ;

·douleurs à la poitrine, sentiment de fatigue et essoufflement avec gonflement des chevilles, pouvant être causé par une maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie) ;

·douleur musculaire, douleur articulaire, sensibilité, faiblesse, dèmes et attaques qui peuvent être causées par une destruction de tissu musculaire (rhabdomyolyse) ;

·sensation de fatigue et dessoufflement avec peau pâle, mal de tête, vertiges, augmentation du nombre des infections pouvant causer des maux de gorge, des ulcères de la bouche avec de la fièvre et des frissons, des saignements ou des bleus survenant plus facilement quà laccoutumée, des saignements de nez, qui peuvent être dus à une diminution du nombre de globules blancs ou rouges ou de cellules aidant à la coagulation du sang, qui pourrait être causée par des problèmes de moelle osseuse. Ceci peut se révéler par une analyse de sang ;

·jaunissement de la peau ou du blanc des yeux avec douleurs dans la partie haute de lestomac, nausées et vomissements, perte dappétit accompagnée de selles décolorées et urines foncées, pouvant être causée par des troubles hépatiques comme la jaunisse, augmentation de la taille du foie, augmentation des graisses dans le foie ou inflammation du foie (hépatite) ;

·douleurs dans la partie haute de lestomac pouvant irradier dans le dos accompagnées de nausées et vomissements pouvant être causées par une inflammation du pancréas (pancréatite) ;

·crises (convulsions) ;

·respiration profonde, rapide, difficile, somnolence, engourdissement ou la faiblesse dans les bras ou les jambes, nausées, vomissements et des douleurs à lestomac qui peuvent être causés par une acidose lactique (excès dacide lactique dans le sang, voir section suivante « Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH ? »).

Autres effets indésirables possibles :

Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :

·maux de tête ;

·envie de vomir (nausées).

Fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10) :

·vomissements ;

·douleurs destomac ;

·diarrhée ;

·sensation généralisée de malaise ;

·fièvre (température élevée) ;

·douleurs articulaires ;

·douleurs musculaires et sensation dinconfort ;

·toux ;

·nez irrité ou nez qui coule ;

·éruption cutanée ;

·sensation de vertige ;

·fatigue, manque dénergie ;

·troubles du sommeil (insomnie) ;

·chute des cheveux (alopécie).

Les effets indésirables fréquents, pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :

·une augmentation du taux d'enzymes du foie ;

·une augmentation de la quantité de bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang, pouvant entraîner un jaunissement de la peau.

Peu fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100) :

·gaz (flatulences) ;

·essoufflement ;

·démangeaisons ;

·faiblesse musculaire.

Rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1 000) :

·fourmillements au niveau de la peau (picotements) ;

·sensation de faiblesse au niveau des membres ;

·modification de la couleur des ongles, de la peau ou de lintérieur de la bouche ;

·symptôme pseudo-grippal, frissons et sueur ;

·envie fréquente d'uriner ;

·augmentation du volume des seins chez les hommes ;

·indigestion, modification du goût ;

·engourdissement ;

·perte dappétit ;

·sentiment danxiété ou de dépression, manque de concentration, envie de dormir.

Les effets indésirables rares pouvant être révélés par une analyse de sang sont :

·augmentation dune enzyme appelée amylase.

Si vous ressentez que lun des effets mentionnés devient grave ou si vous ressentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH ?

D'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement contre le VIH associant plusieurs médicaments, tels que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

Réactivation dinfections

Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Au début du traitement, ces personnes peuvent se rendre compte que des infections antérieures, cachées, surviennent de façon soudaine, causant des signes et symptômes révélateurs d'une inflammation. Ces symptômes sont probablement dus au fait que le système immunitaire de leur organisme se renforce, et que le corps commence par conséquent à combattre ces infections.

En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains du corps) peuvent également survenir après que vous ayez commencé à prendre votre traitement contre votre infection par le VIH. Ces maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez nimporte quel signe dinfection ou dautres symptômes tels que faiblesse musculaire, une faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer immédiatement votre médecin afin dobtenir le traitement nécessaire.

Si vous développez un ou plusieurs symptômes dinfection pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN : informez-en immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments pour traiter l'infection sans avis médical.

L'acidose lactique est un effet indésirable rare mais grave

Certaines personnes traitées par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, peuvent développer une maladie appelée acidose lactique, accompagnée d'une augmentation de la taille du foie.

L'acidose lactique est causée par une accumulation d'acide lactique dans le corps. Cet effet indésirable est rare. Si toutefois il survient, il apparaît généralement après quelques mois de traitement. Cette maladie peut mettre votre vie en danger en causant des dommages à certains organes internes.

L'acidose lactique apparaît plus souvent chez les personnes qui ont une maladie du foie, ou en cas d'obésité (surpoids important), particulièrement chez la femme.

Les signes indicateurs d'une acidose lactique comprennent :

·une respiration profonde, rapide ; des difficultés à respirer ;

·une somnolence ;

·un engourdissement ou une sensation de faiblesse au niveau des membres ;

·une envie de vomir (nausées), des vomissements ;

·des douleurs au niveau de lestomac.

Un suivi régulier sera réalisé par votre médecin pendant votre traitement afin de détecter tout signe pouvant indiquer un début dacidose lactique. Si lun des symptômes listés ci-dessus se manifeste, ou pour tout autre symptôme qui vous inquiète, consultez votre médecin dès que possible.

Vous pouvez développer des problèmes osseux

Certains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes qui :

·sont sous traitement par association dantirétroviraux depuis longtemps ;

·prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes ;

·consomment de lalcool ;

·ont un système immunitaire très affaibli ;

·sont en surpoids.

Les signes évocateurs dune ostéonécrose comprennent :

·une raideur au niveau des articulations ;

·des douleurs (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule) ;

·des difficultés pour se mouvoir.

Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes, informez-en votre médecin.

D'autres effets indésirables peuvent être révélés par une analyse de sang

Le traitement par association contre le VIH peut également causer :

·une augmentation des taux d'acide lactique dans le sang, pouvant, dans de rares cas, entraîner une acidose lactique.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon ou la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Flacon : À utiliser dans les 60 jours qui suivent louverture.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable  Retour en haut de la page

·Les substances actives sont la lamivudine et la zidovudine.

Chaque comprimé contient 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

·Les autres composants sont :

Noyau du comprimé: cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551), carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage : Opadry white 03H587636 (hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), propylène glycol (E1520)).

Quest-ce que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable se présente sous forme de comprimé pelliculé sécable blanc à blanchâtre, oblong, biconvexe, gravé « M » à gauche de la barre de cassure et « 103 » à droite sur une face, et portant une barre de cassure sur lautre face..

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est disponible en boîte de 30, 60, 90 ou 120 comprimés sous plaquettes ou de 60 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires, ou en flacon de 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  Retour en haut de la page

Mc DERMOTT LABORATORIES T/A GERARD LABORATORIES

35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE, GRANGE ROAD

DUBLIN 13

IRLANDE

OU

GENERICS [UK] LIMITED

STATION CLOSE

POTTERS BAR

HERTFORDSHIRE EN6 1 TL

ROYAUME-UNI

OU

MYLAN HUNGARY KFT.

MYLAN UTCA 1.

KOMARON 2900

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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