IXEL 25 mg, gélule

source: ANSM - Mis à jour le : 27/08/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

IXEL 25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate de milnacipran . 25,00 mg

Quantité correspondant à milnacipran base ......... 21,77 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule.

Gélule rose marquée avec « Ixel 25 ».

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés) de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Dosage et mode d'administration

La dose recommandée est de 100 mg par jour, répartie en deux prises de 50 mg, 1 gélule le matin et 1 gélule le soir à prendre de préférence au cours des repas.

Dans ce cas, utiliser des gélules à 50 mg.

Chez le sujet âgé: une adaptation posologique n'est pas nécessaire tant que la fonction rénale est normale (voir rubrique 5.2).

Chez l'insuffisant rénal: une adaptation posologique est nécessaire. Il est recommandé de réduire la posologie à 50 ou 25 mg en fonction du degré d'altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2). Dans ce cas, utiliser des gélules à 25 mg.

L'adaptation posologique suivante est recommandée:

Clairance créatinine (Clcr) (ml/mn)	Posologie / 24 h
Clcr ≥ 60	50 mg x 2
60 > Clcr ≥ 30	25 mg x 2
30 > Clcr ≥ 10	25 mg

Durée de traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Comme lors de tout traitement antidépresseur, l'efficacité du milnacipran apparaît seulement après un certain délai pouvant varier de 1 à 3 semaines.

Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.

Le traitement par le milnacipran doit être interrompu progressivement.

Traitements psychotropes associés

L'adjonction d'un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, afin de couvrir la survenue ou l'aggravation de manifestations d'angoisse.

Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément de la levée de l'inhibition.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

·hypersensibilité au milnacipran ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·association avec les IMAO irréversibles (voir rubrique 4.5),

·allaitement.

·hypertension non contrôlée, maladie coronarienne sévère ou instable, car les augmentations de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peuvent aggraver ces pathologies sous-jacentes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Suicides/ idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru didées suicidaires, dauto agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusquà obtention dune rémission significative. Lamélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusquà obtention de cette amélioration. Lexpérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de typesuicidaire ou ceux exprimantdes idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue didées suicidaires ou de comportements de typesuicidaire, et doivent faire lobjet dune surveillanceétroite pendant le traitement. Une méta-analyse dessais cliniques contrôlésversus placebo sur lutilisation dantidépresseurs chez ladulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de typesuicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue dune aggravation clinique, lapparition didées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et deprendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Utilisation chez lenfant et ladolescent de moins de 18 ans

Lutilisation du milnacipran est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement dopposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire lobjet dune surveillance attentive pour détecter lapparition de symptômes suicidaires.

De plus, on ne dispose daucune donnée de tolérance à long terme chez lenfant et ladolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec dautres agents sérotoninergiques, le développement dun syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement par milnacipran, en particulier en cas dutilisation concomitante avec dautres substances susceptibles daffecter le système de neurotransmission sérotoninergique (notamment les IMAO irréversibles (iproniazide), les IMAO-A sélectifs réversibles (linézolide, moclobémide, le bleu de méthylène), le millepertuis [Hypericum perforatum], la pethidine, le tramadol, la plupart des antidépresseurs (voir rubrique 4.3 et 4.5)

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être dordre :

·digestifs (diarrhée)

·neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie)

·moteurs (tremblements, rigidité, myoclonies, hyperreflexie et ataxie)

·végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, éventuellement coma)

Lutilisation concomitante du milnacipran avec les alphas et bétas sympathomimétiques (voies IM et IV) et les IMAO-A sélectifs (tels que le linezolide, le moclobémide et le bleu de méthylène) nest pas recommandée.

Précautions demploi

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par le milnacipran sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

En cas dictère ou dautres signes de troubles hépatiques, le traitement par milnacipran doit être arrêté. Le traitement ne doit pas être repris à moins quune autre cause ait pu être établie.

Bien quaucune interaction nait été mise en évidence avec lalcool, la consommation en est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.

Chez le volontaire sain, lors de lassociation à la lévomépromazine lexposition systémique au milnacipran est augmentée de 20 %. Chez le sujet âgé et linsuffisant rénal une augmentation plus importante est à craindre si les deux médicaments sont associés.

Le milnacipran doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants :

·chez les insuffisants rénaux :

ola posologie devra éventuellement être réduite en raison dun allongement de la durée délimination (voir rubrique 4.2) ;

·chez les patients présentant un obstacle à lévacuation vésicale, notamment chez les patients avec hypertrophie prostatique ou présentant dautres troubles génito-urinaires : en raison de la composante noradrénergique du mode daction du milnacipran, une surveillance de lapparition de troubles mictionnels est nécessaire ;

·chez les patients hypertendus ou atteints de cardiopathies : il est recommandé de surveiller la tension artérielle et la fréquence cardiaque en début de traitement, après une augmentation de la dose et régulièrement pendant le traitement par le milnacipran chez tous les patients, et plus étroitement chez les patients présentant un risque cardiovasculaire connu. En cas délévation prolongée de la pression artérielle ou de fréquence cardiaque élevée, l'arrêt du traitement par le milnacipran doit être envisagé si cliniquement justifié ;

·chez les patients ayant une pression intraoculaire élevée ou présentant un glaucome à angle fermé ;

·chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents dépilepsie : le milnacipran doit être utilisé avec précaution et doit être interrompu chez tout patient présentant une convulsion.

Des cas dhyponatrémie, probablement due au syndrome de sécrétion inapproprié dhormone antidiurétique, ont été observés chez des patients recevant des médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les sujets âgés, les patients prenant des diurétiques ou tout autre traitement connu pour entraîner une hyponatrémie, chez les patients cirrhotiques ou dénutris.

Des cas dhémorragies, parfois graves, ont été rapportés lors de la prise de médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire tels que les AINS et laspirine ou par dautres médicaments susceptibles daugmenter le risque de saignement. Une attention est également requise chez les patients ayant présenté précédemment des troubles de lhémostase.

La sécurité et l'efficacité du milnacipran dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez ladulte à une posologie supérieure à 100 mg par jour nont pas été établies. Le traitement devra être arrêté chez les patients ne présentant pas une amélioration clinique à la posologie de 100 mg/jour.

Arrêt du traitement :

Le risque de symptômes de sevrage observé avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut dépendre de plusieurs facteurs dont la durée et la posologie du traitement ainsi que du taux de réduction posologique. Dune manière générale, ces symptômes sont de nature légère à modérée ; cependant, chez certains patients, leur intensité peut être sévère. Ils se produisent généralement au cours des tout premiers jours suivant linterruption du traitement, mais ont été rapportés très rarement chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent en 2 semaines, mais peuvent être prolongés chez certains patients (2 ou 3 mois voire plus)

Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement la posologie du milnacipran lors de linterruption du traitement et non brusquement après une utilisation prolongée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les études dinteractions ont été réalisées uniquement chez ladulte.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec dautres agents sérotoninergiques, le développement dun syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement par milnacipran, en particulier en cas dutilisation concomitante avec dautres substances susceptibles daffecter le système de neurotransmission sérotoninergique (notamment les IMAO irréversibles (iproniazide), les IMAO-A sélectifs réversibles (linézolide, moclobémide, le bleu de méthylène), le millepertuis [Hypericum perforatum], la pethidine, le tramadol, la plupart des antidépresseurs (voir rubrique 4.3 et 4.5)

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être dordre :

·digestifs (diarrhée)

·neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie)

·moteurs (tremblements, rigidité, myoclonies, hyperreflexie et ataxie)

·végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, éventuellement coma)

Associations contre-indiquées

+IMAO irréversible(iproniazide)

Risque dapparition dun syndrome sérotoninergique*

Respecter un délai de deux semaines entre larrêt de lIMAO et le début du traitement par le milnacipran, et dau moins une semaine entre larrêt du milnacipran et le début du traitement par lIMAO.

Associations déconseillées

+Sympathomimétiques alpha et bêta (voies IM et IV)

Dans le cas dune action systémique par voie parentérale.

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de lentrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

+IMAO sélectif A (linézolide moclobémide, bleu de méthylène)

Risque dapparition dun syndrome sérotoninergique* (cf. supra).

Si lassociation ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter lassociation aux posologies minimales recommandées.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque

Limiter lapport, par exemple moins de 0,1 mg dadrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez ladulte.

+Anticoagulants oraux, les médicaments qui ont un effet sur la fonction plaquettaire, cest à dire les anti-inflammatoires non stéroïdiens et laspirine ou dautres médicaments qui peuvent augmenter le risque de saignement.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données concernant lutilisation du milnacipran chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études chez lanimal nont pas montré deffets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire et ftal, laccouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Un risque a été rapporté pour le nouveau-né en cas dexposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine au cours de la grossesse et peut correspondre, soit à un syndrome de sevrage, soit à une toxicité de la sérotonine : tachypnée, difficulté à salimenter, tremblements, hypertonie ou hypotonie, troubles du sommeil, hyperexcitabilité ou plus rarement pleurs persistants. Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont généralement de courte durée et non sévères.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable déviter lutilisation du milnacipran pendant la grossesse.

Allaitement

En raison dun faible passage du milnacipran dans le lait maternel, lallaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Bien qu'il n'ait pas été observé chez le volontaire sain d'altération des fonctions cognitives ou psychomotrices, ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à l'exécution de certaines tâches dangereuses, telles que la manipulation d'appareils ou la conduite des véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables observés durant le traitement par le milnacipran sont surtout notés durant la première voire les deux premières semaines du traitement et s'estompent par la suite, parallèlement à l'amélioration de l'épisode dépressif.

Le tableau ci-dessous présente les événements indésirables pour lesquels une relation causale na pas été « exclue », qui ont été observés dans 13 études cliniques, dont 5 études contrôlées versus placebo (incluant au total 3 059 patients - 2 557 sous milnacipran et 502 sous placebo) menées chez des patients présentant une dépression.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients déprimés traités par IXEL® dans les études cliniques ont été des nausées et des céphalées.

Tableau des effets indésirables

Estimation de la fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Aucun effet indésirable nest de fréquence « très rare », la colonne « très rare » nest donc pas présente dans le tableau.

Très fréquent (≥ 10 %)	Fréquent (≥ 1 % à 10 %)	Peu fréquent (≥ 0,1 % à 1 %)	Rare (< 0,1 %)	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
				ecchymoses (1) (3) saignements cutanéo muqueux (1) (3)
Affections du système immunitaire
		Hypersensibilité	Choc anaphylactique
Affections endocriniennes
			Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
		Hyperlipidémie		hyponatrémie(1) (3)
		Perte de poids
Affections psychiatriques
	Agitation Anxiété Dépression Troubles du comportement alimentaire Troubles du sommeil	Attaque de panique Confusion Délire Hallucinations Manie Diminution de la libido	Déréalisation Pensées anormales Trouble psychotique	Agressivité
	Comportement suicidaire	Cauchemars
		Idées suicidaires
Affections du système nerveux
Céphalées	Migraine Tremblement Etourdissements Dysesthésie Somnolence	Troubles de la mémoire Akathisie Troubles de léquilibre	Accident vasculaire cérébral Dyskinésie Parkinsonisme Convulsions	Syndrome sérotoninergique(1) (*) Convulsion (1) (2)
		Dysgueusie
		Syncope
Affections oculaires
		Sécheresse oculaire Douleur oculaire
		Mydriase
		Troubles de laccommodation Vision floue
		Perte dacuité visuelle
Affections de loreille et du labyrinthe
		Acouphènes Vertiges
Affections cardiaques
	Tachycardie Palpitations	Arythmies Bloc de branche	Angor
		Extrasystoles
		Infarctus du myocarde
Affections vasculaires
	Bouffées vasomotrices	Syndrome de Raynaud
	Hypertension	Hypotension Hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
		Toux Dyspnée
		Sécheresse nasale Affection pharyngée
Affections gastro-intestinales
Nausées	Constipation Diarrhée	Colite Gastrite
	Douleur abdominale Dyspepsie	Troubles de la motilité gastro-intestinale
	Vomissements	Gêne abdominale -
	Bouche sèche	Météorisme
		Ulcère gastro-duodénal
		Hémorroïdes
		Stomatite
Affections hépatobiliaires
		Augmentation des enzymes hépatiques	Hépatite Atteinte hépatocellulaire	hépatites cytolytiques (1)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Prurit Rash Hyperhidrose	Urticaire Dermatite Dermatose	Réaction de photosensibilité
Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Douleurs musculo-squelettiques	Raideur musculaire Myalgies
Affections du rein et des voies urinaires
	Dysurie Pollakiurie	Chromaturie Incontinence urinaire
		Rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
	Troubles de léjaculation	Aménorrhée Ménorragie
	Dysfonction Erectile	Troubles menstruels
	Douleur testiculaire	Métrorragie
		Affection prostatique
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
	Fatigue	Pyrexie
		Douleur thoracique Frissons
		Sensation détat anormal Malaise

1) fréquenceestimée à partir des effets indésirables rapportés lors de la surveillance post-commercialisation; non observédans le groupe placebodes essais cliniques contrôlés.

(2) en particulier chez les patients ayant des antécédents dépilepsie

(3) voir rubrique 4.4

(*) Un syndrome sérotoninergique, en particulier lorsque le milnacipran est associé à dautres médicaments (voir rubrique 4.5), se caractérise par au moins trois symptômes incluant des modifications de létat psychiatrique et du comportement (excitation, confusion, anxiété, agitation, délire et nervosité), une dysfonction motrice (tremblement, raideur, myoclonies, hyperréflexie et ataxie), une hypotension ou hypertension et des symptômes autonomes tels quhypersudation, fièvre, frissons et diarrhée peuvent survenir.

Des cas didées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par milnacipran ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).

Syndrome de sevrage

Quelques cas de potentiels symptômes de sevrage ont été rapportés après linterruption du traitement par milnacipran.

Généralement, pour les ISRS et les IRSN les symptômes sont de nature légère à modérée et spontanément résolutifs, cependant chez certains patients, ils peuvent être dintensité sévère et/ou se prolonger. Il est donc recommandé, lorsquun traitement par milnacipran nest plus nécessaire, de diminuer progressivement la posologie (voir rubriques 4.2 et 4.4)

Effets indésirables rapportés après la commercialisation dans lindication dépression (fréquence indéterminée)

Certains effets indésirables rapportés après la commercialisation chez les patients dépressifs sont liés à la nature même de la maladie dépressive :

·levée de linhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;

·inversion de lhumeur avec apparition dépisodes maniaques ;

·réactivation dun délire chez les sujets psychotiques ;

·manifestations paroxystiques dangoisse (pour les antidépresseurs psychostimulants).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Quelques cas de surdosage ont été observés sous milnacipran.

Aux doses élevées, l'effet émétisant peut limiter considérablement le risque de surdosage.

A la dose de 200 mg ont été observées très fréquemment (> 10%): nausées, hypersudation et constipation.

Aux doses de 800 mg à 1 g et en monothérapie, les principaux symptômes observés sont: vomissements, troubles respiratoires (apnées) et tachycardie.

A dose massive (1,9 g à 2,8 g), en association avec d'autres médicaments (notamment des benzodiazépines) s'y ajoutent les signes suivants: somnolence, hypercapnie et troubles de la conscience.

Traitement en cas de surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique du milnacipran.

Le traitement est symptomatique, avec lavage gastrique et administration de charbon activé dès que possible après ingestion orale.

La surveillance médicale devra être maintenue pendant au moins 24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: ANTIDEPRESSEUR, AUTRES ANTIDEPRESSEURS, code ATC: N06AX17

Le milnacipran est un inhibiteur double de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA).

Contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, le milnacipran n'a pas d'affinité pour les récepteurs α1-adrénergiques ou histaminergiques H1.

Des études expérimentales suggèrent l'absence d'affinité du milnacipran pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques).

Par ailleurs, le milnacipran n'a également pas d'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, benzodiazépiniques et opioïdes.

Chez l'homme,

·à la dose thérapeutique, les concentrations plasmatiques observées sont constamment situées à un niveau correspondant à une inhibition de 50 à 90% de la noradrénaline et de la sérotonine;

·les effets pharmacologiques observés sur les systèmes digestifs et urogénitaux semblent liés à l'inhibition de la recapture de la noradrénaline susceptible d'exercer un antagonisme d'effet vis-à-vis de l'acétylcholine (effet anticholinergique indirect);

·le milnacipran n'induit aucune modification cliniquement significative de la repolarisation ou de la conduction cardiaque;

·il ne modifie pas les tests cognitifs et a peu d'effet sédatif;

·les troubles du sommeil sont améliorés chez les patients déprimés traités par le milnacipran. Les temps de latence de l'endormissement sont diminués ainsi que le nombre de réveils nocturnes et les temps de latence d'apparition du sommeil paradoxal sont augmentés. La durée totale du sommeil est augmentée.

L'efficacité du milnacipran a été comparée à celle des IRS et des tricycliques et s'est avérée être inférieure à celle de la clomipramine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Le milnacipran est bien absorbé après administration orale. La biodisponibilité est de l'ordre de 85%. Elle n'est pas modifiée par l'alimentation.

Le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint environ 2 heures (Tmax) après administration. Il est de l'ordre de 120 ng/ml après prise unique de 50 mg. Les concentrations augmentent proportionnellement à la dose jusqu'à 200 mg par prise.

Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours avec une augmentation des concentrations de l'ordre de 70% à 100% par rapport à la prise unique (Cmax = 216 ng/ml). La variabilité interindividuelle est faible.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13%) et non saturable.

Le volume de distribution du milnacipran est d'environ 5 l/kg avec une clairance totale de l'ordre de 40 l/h.

Les clairances rénales et non rénales sont équivalentes.

Biotransformation

Le métabolisme du milnacipran se limite essentiellement à une glucuroconjugaison.

De très petites quantités de métabolites actifs, sans effet clinique, ont été retrouvées.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 8 heures.

L'élimination se fait essentiellement par voie urinaire (90 % de la dose administrée) avec une sécrétion tubulaire du produit inchangé.

Après prises répétées, le milnacipran est totalement éliminé deux à trois jours après l'arrêt du traitement.

Populations à risque

Insuffisants hépatiques

L'insuffisance hépatique n'entraîne pas de modification significative des paramètres pharmacocinétiques du milnacipran.

Insuffisants rénaux

En cas d'insuffisance rénale, l'élimination du milnacipran est ralentie, proportionnellement au degré d'altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Patients âgés de plus de 65 ans

Les paramètres pharmacocinétiques du milnacipran ne sont pas modifiés significativement chez le sujet âgé. Il convient cependant de tenir compte de l'altération physiologique de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

En administration répétée, le foie est apparu comme étant l'organe cible chez toutes les espèces animales étudiées. Les premiers effets observés apparaissent à des doses élevées, environ 10 fois la dose thérapeutique humaine et sont réversibles.

Le milnacipran n'est ni mutagène, ni carcinogène.

Les données expérimentales n'ont révélé aucun effet tératogène ou ftotoxique du milnacipran.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carmellose calcique, povidone K 30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc.

Composition de l'enveloppe de la gélule

Tête et corps (couleur rose): dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), gélatine

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

56 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

14 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

28 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

56 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

112 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

Pierre FABRE MEDICAMENT

45, place Abel Gance

92654 Boulogne Cedex

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·341 975-1 ou 34009 341 975 1 2: 14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

·341 976-8 ou 34009 341 976 8 0: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

·341 977-4 ou 34009 341 977 4 1: 56 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

·341 978-0 ou 34009 341 978 0 2: 112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

·341 979-7 ou 34009 341 979 7 0: 14 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

·341 980-5 ou 34009 341 980 5 2: 28 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

·341 981-1 ou 34009 341 981 1 3: 56 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

·341 982-8 ou 34009 341 982 8 1: 112 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

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