IRINOTECAN ACTAVIS 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 21/06/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate d'irinotecan trihydraté

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.......... 20,00 mg

Equivalent à irinotecan............. 17,33 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Un flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Un flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Excipients: sodium, sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

IRINOTECAN ARROW est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé:

·en association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-FU.

L'irinotecan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), nayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie incluant de l'irinotecan (se reporter à la section 5.1).

L'irinotecan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients présentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.

L'irinotecan en association avec la capécitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Réservé à l'adulte. Après dilution, la solution d'IRINOTECAN ARROW doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m2 de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 6.6 et 4.4).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L'efficacité et la tolérance de l'irinotecan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1).

·irinotecan et 5-FU/AF: schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m2 de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode d'administration du cetuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d'irinotecan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotecan. L'irinotecan ne doit pas être administré moins d'une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode dadministration de la capécitabine en association, sereporter à la section 5.1 etse référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L'irinotecan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les doses d'IRINOTECAN ARROW et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants:

·toxicité hématologique: neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

·toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de posologie du cetuximab, administré en association avec l'irinotecan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cetuximab.

En association avec la capécitabine : chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2 deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par l'irinotecan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie: la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN ARROW. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d'irinotecan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté est de 350 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté est de 200 mg/m2.

·Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec l'irinotecan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l'irinotecan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, l'irinotecan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

·Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ou à l'un des excipients.

·Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

·Insuffisance médullaire sévère.

·Indice de performance de grade OMS > 2.

·Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

·Pour les contre-indications d'utilisation du cetuximab ,du bevacizumab ou de la capécitabine, se référer aux résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'utilisation d'IRINOTECAN ARROW doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation d'IRINOTECAN ARROW ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2.

·dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé pour de tels patients.

Lorsqu'IRINOTECAN ARROW est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d'irinotecan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. Ce traitement anti-diarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté de l'apparition de la diarrhée.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·diarrhée accompagnée de fièvre,

·diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

·diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevée chez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdominale préalable par rapport à ceux qui nen avaient pas eue. Les patients dont les taux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dL ont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies de grade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les taux étaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par l'irinotecan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38° C et nombre de neutrophiles ≤ 1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration d'irinotecan et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotecan (voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité dans cette population.

L'irinotecan ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotecan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (250 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après la perfusion dirinotécan, ils seraient liés à lactivité anticholinestérase du composé parent de lirinotécan et sont attendus avec une survenue plus fréquente lors de ladministration de doses supérieures dirinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotecan

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec l'irinotecan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'irinotecan.

Extravasation

Bien que lirinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler déventuels signes dinflammation. En cas de survenue dune extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et dappliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie d'IRINOTECAN ARROW doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par IRINOTECAN ARROW avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie ou de lazotémie ont été observées. Il y a eu des cas dinsuffisances rénales aiguës. Ces évènements ont généralement été attribués à des complications dinfections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome de lyse tumorale ont également été rapportés.

Radiothérapie

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie pelvienne/abdominale ont un risque accru de myélosuppression après administration dirinotécan. Les médecins devront être prudents lors du traitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue (par ex >25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avant initiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuvent être applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par lirinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente ou dautres facteurs de risque de maladie cardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra dexercer une surveillance étroite chez les patients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesures nécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

Lirinotécan a rarement été associé à des évènements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboembolie artérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples en plus du néoplasme sous-jacent.

Effets immunosuppresseurs/ sensibilité accrue aux infections

Ladministration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont lirinotécan, est susceptible dentraîner des infections graves ou fatales. Il convient déviter les vaccinations à laide de vaccins vivants chez les patients recevant de lirinotécan. Ladministration de vaccins à virus inactivés reste possible. Cependant la réponse à ces vaccins pourrait être diminuée.

Autres

Ce médicament contenant du sorbitol, il n'est pas conseillé en cas d'intolérance héréditaire au fructose.

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement.

L'administration concomitante d'irinotecan avec de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) peut altérer le métabolisme de l'irinotecan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contenant moins de1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est dit essentiellement « sans sodium ».

Les patients avec des problèmes héréditaires dintolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'interaction entre l'irinotecan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être écartée. Du fait de l'activité anticholinestérase de l'irinotecan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP3A (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotecan, au SN-38 ainsi qu'au SN38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome P450 3A, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotecan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de l'irinotecan avec le kétoconazole comparée à l'irinotecan seul a entraîné une diminution de 87 % de l'AUC de l'APC et à une élévation de 109 % de l'AUC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante d'irinotecan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotecan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotecan a été administré à la dose de 350 mg/m2 avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotecan, a été observée. Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotecan (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotecan.

Sulfate datazanavir : ladministration concomitante de sulfate datazanavir, inhibiteur du CYP3A4 et de lUGT1A1, est susceptible daugmenter lexposition systémique au SN-38, métabolite actif de lirinotécan. Il est recommandé den tenir compte en cas dadministration concomitante de ces médicaments.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de laugmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle sajoute léventualité dune interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, sil est décidé de traiter le patient par AVK, daugmenter la fréquence des contrôles de lINR.

Association contre-indiquée

+ Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle

Associations déconseillées

Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Il est recommandé dutiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations à prendre en compte

Immunosuppresseurs

Ciclosporine, Tacrolimus : Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Linfluence de lirinotécan sur le profil de tolérance du cetuximab, et vice-versa, na pas été mis en évidence.

Les résultats dune étude dinteraction médicamenteuse dédiée nont démontré aucun effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de lirinotécan et de son métabolite actif SN38. Cependant, cela nexclut pas une augmentation de la toxicité en raison de leurs propriétés pharmacologiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âges de procréer/ contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser une contraception efficace alors quils reçoivent de lirinotecan, et ce jusquà 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation d'irinotecan chez la femme enceinte. Chez lanimal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés.

Aussi, au vue des résultats des études chez lanimal et du mécanisme daction de lirinotécan, ce dernier ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement savère indispensable (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotecan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l'irinotecan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'irinotecan (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Il ny a pas de données disponibles sur leffet de lirinotécan sur la fertilité chez lhomme. Chez lanimal, les effets indésirables de lirinotécan sur la fertilité a été documentée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration d'irinotecan, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  

ESSAIS CLINIQUES

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sont présentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans les autres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancer colorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥1/10) sont la diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et les troubles hématologiques dont la neutropénie, lanémie et la thrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été très fréquemment observé. Les principaux symptômes ont été une diarrhée précoce et dautres symptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, myosis et salivation excessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de CAMPTO. Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

MONOTHERAPIE

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration de CAMPTO ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), et très rare (< 1/10000).

Effets indésirables rapportés avec CAMPTO en monothérapie (350 mg/m2 toutes les 3 semaines)

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Fréquence

Terme préférentiel

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Thrombocytopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de lappétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Pyrexie

Très fréquent

Asthénie

Investigations

Fréquent

Augmentation de la créatininémie

Fréquent

Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)

Fréquent

Augmentation de la bilirubine

Fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines

Description de certains effets indésirables (monothérapie)

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de CAMPTO.

Nausées et vomissements

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

Constipation

Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

Neutropénie

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) chez 22,6 % des patients. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3.

La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Fièvre avec neutropénie sévère

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles) ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles) et ont entraîné 2 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50 000 /mm3, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

Syndrome de type cholinergique

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9 % des patients traités par monothérapie.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie. Le lien de causalité dû à CAMPTO n'est pas clairement établi. Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins des transaminases, des phosphatases alcalines, ou de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.

Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie est observée chez 7,3% des patients.

EN ASSOCIATION

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent lirinotécan.

Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de lirinotécan, et vice versa na été mise en évidence. En association avec le cetuximab, dautres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme éruption acnéïforme chez 88% des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables de lirinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec lirinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

·Très fréquents, tous grades : thrombose / embolie ;

·Fréquents, tous grades : réaction dhypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus ;

·Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec lirinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus.

Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Lhypertension de grade 3 était la principale toxicité significative liée à lajout du bévacizumab au bolus CAMPTO/5-FU/FA. De plus, il y a eu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de grade 3/4 avec lassociation par rapport aux patients recevant le bolus CAMPTO/5-FU/FA seul.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.

CAMPTO a été étudié en association avec le 5-FU et FA dans le cancer colorectal métastatique.

Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent une survenue très fréquente deffets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères NCI, possiblement ou probablement liés, au sein des classes de systèmes dorganes MedDRA suivants : affections hématologiques et du système lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peau et du tissus sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ou probablement liés à ladministration de CAMPTO et ont été rapportés chez 145 patients traités par CAMPTO en association avec FU/FA administré toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.

Effets indésirables rapportés avec CAMPTO en association (schéma de 180 mg/m2 toutes les 2 semaines)

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Fréquence

Terme préférentiel

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Thrombocytopénie

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de lappétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Asthénie

Fréquent

Pyrexie

Investigations

Très fréquent

Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)

Très fréquent

Augmentation de la bilirubine

Très fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines

Description de certains effets indésirables (en association)

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

Nausées et vomissements

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1% et 2,8% des patients).

Constipation

Une constipation relative à CAMPTO et/ou au lopéramide est observée chez 3,4% des patients traités.

Neutropénie

Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 % d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Fièvre avec neutropénie

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (< 50000 mm3).

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 1,4 % des patients traités par association.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités par association. Le lien de causalité dû à CAMPTO n'est pas clairement établi.

Fièvre sans infection

Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 6,2 % des patients traités par association.

Examens biologiques

En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0%, 0%, 0% et 1% des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

De rares cas dhypokaliémie et dhyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DANS LES ESSAIS CLINIQUES AVEC CAMPTO EN SCHEMA HEBDOMADAIRE

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportés dans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, affection rectale, candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, démarche anormale, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infection du tractus urinaire, douleur à la poitrine, augmentation des gamma glutamyl transférases, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affections cardiovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) et évènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, embolies aux extrémités inférieures, embolies pulmonaires, thrombophlébite, thrombose et mort soudaine) (voir rubrique 4.4).

SURVEILLANCE APRES COMMERCIALISATION

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sont pas connues (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Terme préférentiel

Infections et infestations

·Colite pseudomembraneuse dont un cas documenté au niveau bactériologique (Clostridium difficile)

·Sepsis

·Infections fongiques a

·Infections virales b

Affections hématologiques et du système lymphatique

·Thrombocytopénie périphérique avec anticorps anti-plaquettaires

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·Déshydratation (en raison de la diarrhée et des vomissements)

·Hypovolémie

Affections du système immunitaire

·Réaction dhypersensibilité

·Réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

·Trouble de la parole généralement transitoire en nature, dans certains cas, lévènement a été attribué au syndrome cholinergique observé pendant ou peu de temps après la perfusion dirinotécan

·Paresthésie

Affections cardiaques

·Hypertension (pendant ou après la perfusion)

·Collapsus cardio-vasculaire*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

·Pneumopathie interstitielle se présentant comme des infiltrats pulmonaires, peu fréquents pendant la thérapie avec irinotécan ; des effets précoces tels que des dyspnées ont été rapportés (voir rubrique 4 .4).

·Dyspnée (voir rubrique 4.4)

·Hoquets

Affections gastro-intestinales

·Obstruction intestinale

·Iléus : des cas diléus sans colite préalable ont aussi été rapportés

·Mégacolon

·Hémorragie gastro-intestinale

·Colite, dans certains cas, la colite est compliquée dulcération, de saignement, dun iléus ou dune infection

·Typhlite

·Colite ischémique

·Colite ulcérative

·Saignement gastro-intestinal

·Augmentation des enzymes pancréatiques symptomatique ou asymptomatique

·Perforation intestinale

Affections hépatobiliaires

·Stéatose hépatique

·Stéatohépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Réactions cutanées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

·Réactions au site de perfusion

Investigations

·Augmentation de lamylasémie

·Augmentation de la lipase

·Hypokaliémie

·Hyponatrémie principalement liée à la diarrhée et aux vomissements

·Augmentations des taux sériques de transaminases (i.e. ASAT et ALAT) en labsence de métastases hépatiques progressives très rarement rapportés

Affections musculo-squelettiques et systémiques

·Contraction musculaire ou crampes

Affections du rein et des voies urinaires

·Dysfonctionnement rénal et insuffisance rénale aiguë généralement chez les patients chez qui survient une infection et/ou de volume faible en raison de toxicités gastro-intestinales sévères*

·Insuffisance rénale*

Affections vasculaires

·Hypotension*

*De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements, ou un sepsis.

a Par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillose bronchopulmonaire, candidose systémique.

b par exemple, zona, grippe, réactivation de lhépatite B, colite à cytomégalovirus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu à l'irinotecan.

Des soins palliatifs doivent être apportés afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Groupe pharmacothérapeutique: autres agents antinéoplasiques, code ATC: L01XX19.

Données expérimentales

L'irinotecan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotecan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotecan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotecan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, l'irinotecan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotecan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotecan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec lacide folinique et le 5-fluorouracile:

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d'administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma d'administration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté à la dose de 180 mg/m2 une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m2 en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m2 en bolus suivi par 600 mg/m2 en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté à la dose de 80 mg/m2 est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m2 en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m2 en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de l'irinotecan a été évaluée chez 198 patients.

Régime d'association (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)

chlorhydrate d'irinotecan trihydraté + 5FU/AF

5FU/AF

chlorhydrate d'irinotecan trihydraté + 5FU/AF

5FU/AF

chlorhydrate d'irinotecan trihydraté + 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

progression (mois)

p

p<0,001

NS

p=0,001

Durée médiane des réponses (mois)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

p

NS

p=0,043

NS

Durée médiane des réponses et des

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

stabilisations (mois)

p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian jusqu'à échec du traitement (mois)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p

p=0.0014

NS

p<0,001

Survie globale médiane (mois)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU: 5-fluorouracile

AF: acide folinique

NS: non significatif

*Sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4 % chez les patients traités par irinotecan en association avec 5FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles<500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par irinotecan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe irinotecan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes irinotecan. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotecan en association bien que non significative, montrant que l'irinotecan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab :

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie CAMPTO/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). Laddition du bevacizumab à lassociation CAMPTO/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de lâge, du sexe, de lindice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre dorganes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab.

Les résultats defficacité de létude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant :

AVF2107g

Groupe 1

IFL placebo

Groupe 2

IFL Avastina

Nombre de patients

411

402

Survie globale

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)

14,29 16,99

18,46 24,18

Risque relatif b

0,660

p

0,00004

Survie sans progression

Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatif

0,54

p

< 0,0001

Taux de réponse global

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95%

30,2 - 39,6

39,9 49, 8

p

0,0036

Durée de réponse

Temps médian (mois)

7,1

10,4

25e75e percentile (mois)

4,7 11,8

6,7 15,0

a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

b Par rapport au groupe témoin.

En association avec le cetuximab

EMR 62 202-013 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique nayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé lassociation du cetuximab et de lirinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur lensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données defficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Population totale

Patients avec gène KRAS de type sauvage

Variable/ statistique

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (IC 95%)

46.9 (42.9, 51.0)

38.7 (34.8, 42.8)

59.3 (51.6, 66.7)

43.2 (35.8, 50.9)

Valeur de p

0.0038

0.0025

PFS

Hazard Ratio (IC 95%)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

Valeur de p

0.0479

0.0167

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux

de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time,

durée de survie sans progression

En association avec la capécitabine

Les données dune étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent lutilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à lirinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410).

Le traitement séquentiel se composait dun traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à loxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait dun traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues dune analyse intermédiaire dune étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte lutilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à lirinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à lirinotécan (XELIRI) et au bevacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies dune période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée à loxaliplatine et au bevacizumab : capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies dune période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74% (XELOX plus bevacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique :

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de CAMPTO a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Phases III

CAMPTO versus soins palliatifs

CAMPTO versus 5FU

CAMPTO

n=183

Soins palliatifs

n= 90

p

CAMPTO

n=127

5FU

n=129

p

Survie sans progression à 6 mois (%)

NA

NA

--

33,5 *

26,7

p=0,03

Survie à 1 an (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p= 0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA : Non Applicable

* : différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cetuximab après échec dune chimiothérapie à base dirinotécan

L'efficacité de l'association du cetuximab avec l'irinotecan a été étudiée dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotecan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60, mais la majorité des patients ayant reçu l'association avaient un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80.

EMR 62 202-007: cette étude randomisée a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotecan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02-9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cetuximab + irinotecan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, survie sans progression

L'efficacité de l'association du cetuximab et de l'irinotecan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n'a été démontrée (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l'irinotecan (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (AUC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l'irinotecan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.

Patients présentant une activité réduite de lUGT1A1 :

LUDP glucuronosyltransférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de lirinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables parmi les différents individus. Lune des variations spécifiques du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et dautres déficiences congénitales dans lexpression de lUGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Les données dune méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour lallèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration dirinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucun lien na été établi entre le génotype de lUGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par lirinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour lUGT1A1*28 doivent recevoir la dose initiale dirinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent faire lobjet dune surveillance destinée à déceler déventuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite dirinotécan chez les patients ayant déjà fait lexpérience dune toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale dans cette population de patients na pas été établie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur lutilité clinique du génotypage de lUGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités par perfusions intraveineuses de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines, l'irinotecan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m2 et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m2. La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotecan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotecan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotecan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotecan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose:

·l'hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotecan). Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.

·l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) (voir section 4.5).

L'irinotecan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance d'irinotecan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite normale supérieure (LSN). Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m2 d'irinotecan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m2.

5.3. Données de sécurité préclinique  

L'irinotecan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m2 (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec l'irinotecan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

Reproduction

Lirinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez lhomme. Chez le rat, les petits, nés danimaux traités, ayant des anomalies externes ont montré une diminution de la fertilité. Cela na pas été relevé chez les petits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution du poids du placenta ainsi quune diminution de la viabilité ftale et une augmentation des anomalies de comportement de la progéniture ont été notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sorbitol (E420), acide lactique, hydroxyde de sodium (q.s. pH 3,5), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

IRINOTECAN ARROW ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés dans la rubrique 6.6 (voir aussi rubrique 4.2).

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture: 3 ans.

Après ouverture: la solution à diluer pour perfusion doit être utilisée immédiatement après la première ouverture du flacon.

Après dilution dans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 30° C ou pendant 48 heures entre 2°C et 8°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 ml ou 25 ml en flacon en verre brun (de type I), avec un bouchon en caoutchouc bromobutylique et une capsule métallique (aluminium) avec un disque en polypropylène. Boîte de 1.

5 ml ou 15 ml en flacon en verre brun (de type I), avec un bouchon en caoutchouc bromobutylique et une capsule métallique (aluminium) avec un disque en polypropylène. Boîte de 1 ou 5.

Les flacons seront conditionnés avec ou sans un suremballage de protection en plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Manipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, IRINOTECAN ARROW doit être manipulé avec précaution. La dilution doit être faite sous conditions aseptiques par un personnel entraîné dans des locaux réservés à cet usage. Des précautions doivent être prises pour éviter le contact avec la peau et les muqueuses.

Instructions pour la dilution

IRINOTECAN ARROW solution à diluer pour perfusion est destiné aux perfusions intraveineuses, seulement après dilution dans les diluants recommandés (soit solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9 %, soit solution de glucose pour perfusion à 5 %) avant l'administration. A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution d'IRINOTECAN ARROW en veillant à respecter les conditions d'Asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution reconstituée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

Instructions de protection pour la préparation d'IRINOTECAN ARROW solution à diluer pour perfusion

Une salle de protection doit être utilisée, et des gants de protection ainsi qu'une blouse de protection doivent être portés. S'il n'y a pas de salle de protection disponible, un masque (recouvrant la bouche) et des lunettes doivent être portés.

Les contenants ouverts, tels que ampoules, flacons, et canules usagées, seringues, cathéters, tubes et résidus de cytostatiques doivent être considérés comme des déchets toxiques et être éliminés selon les procédures locales de traitement des DECHETS CYTOTOXIQUES.

Procédure à suivre si le produit est renversé:

·des vêtements de protection doivent être portés

·les morceaux de verre doivent être ramassés et placés dans le conteneur pour DECHETS CYTOTOXIQUES

·les surfaces contaminées doivent être correctement rincées avec d'abondantes quantités d'eau froide

·les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyées et le matériel utilisé pour essuyer doit être jeté en tant que DECHETS CYTOTOXIQUES

Au cas où IRINOTECAN ARROW entrerait en contact avec la peau, la surface doit être abondamment rincée à l'eau courante puis lavée avec du savon et de l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, les surfaces touchées doivent être soigneusement lavées avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne, contactez un médecin.

Si IRINOTECAN ARROW entre en contact avec les yeux, les laver soigneusement avec une eau abondante. Contactez immédiatement un ophtalmologue.

Elimination

Tout le matériel utilisé pour la préparation et l'administration ou entrant en contact avec l'irinotecan doit être détruit conformément aux procédures locales de manipulation des composés cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·572 933-2 ou 34009 572 933 2 1: Flacon (verre brun) de 2 ml. Boîte de 1.

·572 934-9 ou 34009 572 934 9 9: Flacon (verre brun) de 5 ml. Boîte de 1.

·576 712-0 ou 34009 576 712 0 4: Flacon (verre brun) de 5 ml. Boîte de 5.

·579 109-3 ou 34009 579 109 3 8: Flacon (verre brun) de 15 ml. Boîte de 1.

·575 337-1 ou 34009 575 337 1 7: Flacon (verre brun) de 25 ml. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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source: ANSM - Mis à jour le : 21/06/2018

Dénomination du médicament

IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate d'irinotecan trihydratée

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion?

3. Comment utiliser IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques - code ATC : L01XX19.

Votre médicament est appelé IRINOTECAN ARROW, il appartient à un groupe de médicaments appelés cytostatiques (médicaments anti-cancéreux).

IRINOTECAN ARROW peut être utilisé seul ou en association avec dautres médicaments utilisés dans le traitement du cancer. Ces associations peuvent être utilisées pour traiter les cancers du gros intestin (côlon ou rectum) lorsque la maladie est à un stade avancé.

Votre médecin peut utiliser IRINOTECAN ARROW en association avec le 5-Fluorouracile/acide folinique (5FU/FA) et le bevacizumab pour traiter les cancers du gros intestin (côlon ou rectum).

Votre médecin peut utiliser IRINOTECAN ARROW en association avec la capécitabine avec ou sans le bevacizumab pour traiter le cancer du côlon ou du rectum.

Votre médecin peut utiliser IRINOTECAN ARROW en association avec le cetuximab pour traiter un type de cancer particulier du gros intestin (gène KRAS de type sauvage) exprimant une protéine appelée EGFR.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Nutilisez jamais IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

·si vous êtes allergique au chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ou à l'un des autres composants d'IRINOTECAN ARROW;

·si vous avez une maladie inflammatoire de l'intestin et/ou une occlusion intestinale;

·si vous êtes enceinte, si vous allaitez ou pensez que vous pouvez être enceinte;

·si vous avez une maladie sévère du foie ;

·si vous avez une insuffisance médullaire sévère;

·si votre état de santé général ne vous permet pas davoir une activité générale de la vie quotidienne;

·si vous prenez du millepertuis (complément à base de plantes).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant dutiliser IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. :

·Si vous avez des problèmes de foie ou de jaunisse ;

·Si vous avez des problèmes de rein ;

·Si vous avez de lasthme ;

·Si vous avez déjà subi une radiothérapie ;

·Si vous avez eu une diarrhée sévère ou de la fièvre après avoir été traité avec IRINOTECAN ARROW ;

·Si vous avez des problèmes cardiaques ;

·Si vous fumez, avez une pression artérielle élevée ou un taux de cholestérol élevé car ils peuvent augmenter le risque de problèmes cardiaques pendant le traitement avec IRINOTECAN ARROW ;

·Si vous avez eu ou vous devez avoir des vaccinations ;

·Si vous prenez dautres médicaments, veuillez consulter la section ci-dessous « Autres médicaments et IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ».

Comme avec tous les médicaments anticancéreux, lutilisation dIRINOTECAN ARROW est associée à des effets indésirables qui peuvent être graves. Ces effets indésirables nécessitent une prise en charge particulière afin de minimiser le risque de complications.

Vous serez pris en charge par une équipe de spécialistes expérimentés dans l'utilisation de ce type de traitement et dans la gestion de leurs effets secondaires, qui sont généralement temporaires. Cependant, il est essentiel que vous lisiez la section 4 «quels sont les effets indésirables éventuels» et suivez attentivement les instructions si vous ressentez l'un des symptômes décrits.

Autres médicaments et IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Veuillez indiquer à votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Si vous recevez IRINOTECAN ARROW en association avec de la capécitabine, du cetuximab ou du bevacizumab, assurez-vous également de lire la notice dinformation du patient pour chaque médicament.

Certains médicaments, pris en même temps quIRINOTECAN ARROW, peuvent affecter la façon dont IRINOTECAN ARROW fonctionne ou IRINOTECAN ARROW peut affecter la façon dont les autres médicaments fonctionnent. Prévenez votre médecin si vous prenez lun des médicaments suivants :

·Millepertuis (complément à base de plantes) ;

·Ketoconazole (un antibiotique) ;

·Rifampicine (un antibiotique) ;

·Carbamazepine (utilisé dans le traitement des crises dépilepsie) ;

·Phenobarbital (utilisé dans le traitement des crises dépilepsie) ;

·Phenytoine (utilisé dans le traitement de lépilepsie) ;

·Warfarine (anticoagulant utilisé pour fluidifier le sang) ;

·Atazanavir (utilisé pour traiter le VIH) ;

·Ciclosporine ou tacrolimus (utilisé pour atténuer le système immunitaire).

Si vous allez à lhôpital pour subir une opération, prévenez lanesthésiste et le personnel médical que vous êtes traité par IRINOTECAN ARROW et tout autre médicament que vous prenez.

IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacienavant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas utiliser IRINOTECAN ARROW si vous êtes enceinte, car cela pourrait nuire à votre bébé à naître.

Vous devez éviter de devenir enceinte pendant que vous êtes traité par IRINOTECAN ARROW.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec IRINOTECAN ARROW et ce :

·Jusquà 1 mois après avoir reçu votre dernière dose dIRINOTECAN ARROW, si vous êtes une femme,

·Jusquà 3 mois après avoir reçu votre dernière dose dIRINOTECAN ARROW, si vous êtes un homme.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par IRINOTECAN ARROW, vous devez en informer IMMEDIATEMENT votre médecin.

Parce quIRINOTECAN ARROW peut être nocif pour les nourrissons, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par IRINOTECAN ARROW.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

IRINOTECAN ARROW peut entraîner des vertiges ou des troubles. Si cela se produit, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusquà ce que cela se résolve.

IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sorbitol et du sodium.

Si vous avez une intolérance à certains sucres, prévenez votre médecin avant que l'on ne vous administre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est dit « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Utilisez toujours ce médicament tels quindiqué par votre médecin. Demandez conseil à votre médecin si vous nêtes pas sûr.

Si IRINOTECAN ARROW vous a été prescrit, il ne vous sera administré que par des médecins ou des infirmières ayant lexpérience de la chimiothérapie.

Mode dadministration

IRINOTECAN ARROW vous sera administré par perfusion dans vos veines pendant 30 à 90 minutes.

Si vous recevez IRINOTECAN ARROW en association avec le cetuximab, IRINOTECAN ARROW ne doit pas être administré plus dune heure après la fin de la perfusion de cetuximab.

Posologie et fréquence dadministration

La quantité dIRINOTECAN ARROW que vous recevrez dépendra de votre âge, de votre taille, de votre état de santé général. Cela dépendra également de tout autre traitement que vous pourriez avoir reçu pour votre cancer.

Votre médecin calculera aussi votre surface corporelle en mètres carrés (m2).

Si vous avez déjà été traité avec du 5-Fluorouracile, vous serez normalement traité avec IRINOTECAN ARROW seul en commençant avec une dose de 350 mg/m² toutes les trois semaines.

Si vous navez pas reçu de chimiothérapie antérieurement, vous recevrez normalement 180 mg/m² dIRINOTECAN ARROW, toutes les deux semaines. Cela sera suivi par lacide folinique et le 5-Fluorouracile.

Ces doses peuvent être ajustées par votre médecin en fonction de votre état et de tous les effets secondaires que vous pourriez avoir.

Durée du traitement

Le nombre de perfusion que vous recevrez dépendra de la façon dont votre corps répondra au traitement. Votre médecin en discutera avec vous.

Surveillance hématologique

Pendant que vous recevrez IRINOTECAN ARROW et./ou dautres médicaments similaires, vous devrez effectuer régulièrement des analyses sanguines pour surveiller votre traitement et vous assurer que des effets indésirables napparaissent pas.

Si vous avez utilisé plus de IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez dutiliser IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains de ces effets indésirables doivent être traités immédiatement.

Veuillez lire attentivement les instructions suivantes et les suivre si vous avez lun des effets secondaires énumérés.

Diarrhée

IRINOTECAN ARROW peut provoquer une diarrhée. Il existe deux types de diarrhée, qui peuvent être distingués par leur délai dapparition La diarrhée «précoce» commence moins de 24 heures après la perfusion et la diarrhée «retardée» commence plus de 24 heures après la perfusion. Si vous avez une diarrhée, il est IMPORTANT de suivre attentivement ces instructions.

·Diarrhée précoce

Si votre diarrhée commence moins de 24 heures après la perfusion («diarrhée précoce»), vous devez contacter votre médecin ou votre infirmière IMMÉDIATEMENT et ils vous administreront un traitement approprié.

Cette "diarrhée précoce" peut être accompagnée d'autres symptômes tels que :

osueurs

ofrissons

ocrampes abdominales

olarmoiement

onez encombré

otroubles visuelles

overtiges

ochute de la pression artérielle

omalaise

ofaiblesse

oexcès de salive dans la bouche

orétrécissement des pupilles

Informez votre médecin ou votre infirmière si vous présentez ces symptômes.

N'utilisez pas le traitement anti-diarrhéique que votre médecin pourrait vous avoir prescrit pour traiter une "diarrhée retardée".

·Diarrhée retardée

Si votre diarrhée commence plus de 24 heures après la perfusion ("diarrhée retardée"), vous devez IMMÉDIATEMENT prendre le traitement anti-diarrhéique que votre médecin vous a donné et tel quil vous la prescrit. Si vous avez un doute, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière.

Buvez de grandes quantités de liquides de réhydratation, IMMÉDIATEMENT (c'est-à-dire de l'eau, de l'eau gazeuse, des boissons gazeuses, de la soupe ou un traitement de réhydratation orale).

Parlez-en à votre médecin si :

ovous avez des nausées et des vomissements ainsi que de la diarrhée,

ovous avez de la fièvre ainsi que de la diarrhée,

ovotre diarrhée dure plus de 48 heures après le début du traitement de la diarrhée.

Ne prenez aucun traitement contre la diarrhée autre que celui qui vous a été prescrit par votre médecin ou votre infirmière et ne buvez que les liquides décrits ci-dessus.

Diminution des globules blancs

IRINOTECAN ARROW peut entraîner une diminution du nombre de vos globules blancs, cellules qui jouent un rôle important dans la lutte contre les infections. C'est ce qu'on appelle la neutropénie. Votre médecin vous prescrira probablement des tests sanguins réguliers pour surveiller ces globules blancs.

Si vous avez de la fièvre, cela peut indiquer une infection associée à cette neutropénie et nécessite un traitement immédiat.

Si vous avez de la fièvre et surtout si vous avez aussi de la diarrhée, contactez IMMÉDIATEMENT votre médecin ou votre infirmière afin qu'il puisse vous donner le traitement nécessaire.

Nausée et vomissements

Si vous avez des nausées et / ou des vomissements, contactez IMMÉDIATEMENT votre médecin ou votre infirmière.

Difficultés respiratoires

Si vous avez des difficultés respiratoires, contactez IMMÉDIATEMENT votre médecin ou votre infirmière.

Autres effets secondaires

Tous les médicaments peuvent provoquer des réactions allergiques. Si vous présentez l'un des symptômes suivants, veuillez le signaler IMMÉDIATEMENT à votre médecin ou votre infirmier/ère:

·sifflement,

·difficulté à respirer,

·gonflement,

·éruption cutanée ou démangeaisons (particulièrement si elles affectent tout votre corps),

·déshydratation (due à la diarrhée et aux vomissements),

·problèmes rénaux,

·pression artérielle faible,

·problèmes cardiaques,

·blocage ou perforation (un «trou») dans l'intestin,

·saignement de l'intestin,

·inflammation de l'intestin,

·inflammation du pancréas,

·douleurs sévères à l'estomac,

·selles noires ou tachées de sang,

·vomissement de sang,

·anomalies biologiques.

Si vous recevez IRINOTECAN ARROW en association avec le cetuximab, certains des effets secondaires que vous pourriez ressentir peuvent également être liés à cette combinaison. De tels effets secondaires peuvent inclure une éruption semblable à l'acné. Par conséquent, veuillez vous assurer que vous avez également lu la notice de cetuximab.

Si vous recevez IRINOTECAN ARROW en association avec la capécitabine, certains des effets secondaires que vous pourriez rencontrer peuvent également être liés à cette association. De tels effets secondaires peuvent inclure: des caillots de sang (très fréquent), des réactions allergiques, une crise cardiaque et de la fièvre chez les patients avec un faible nombre de globules blancs (fréquent). Par conséquent, assurez-vous de lire également la notice de capécitabine.

Si vous recevez IRINOTECAN ARROW en association avec la capécitabine et le bevacizumab, certains des effets secondaires que vous pourriez rencontrer peuvent également être liés à cette association. Ces effets secondaires comprennent: faible nombre de globules blancs, caillots sanguins, hypertension artérielle et crise cardiaque. Par conséquent, veuillez vous assurer de lire également la notice de capécitabine et de bevacizumab.

Si vous recevez du bevacizumab en association avec IRINOTECAN ARROW , le 5-fluorouracile et l'acide folinique, certains des effets secondaires que vous pouvez ressentir peuvent également être liés à cette association. Ces effets secondaires comprennent: hypertension, diarrhée et leucopénie (diminution du nombre de globules blancs).

Les autres effets indésirables pouvant survenir lorsque vous êtes traité avec IRINOTECAN ARROW sont les suivants:

Effets indésirables très fréquents (affectent plus de 1 patient sur 10)

·troubles sanguins: thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes sanguines), anémie (diminution du nombre de globules rouges),

·perte d'appétit,

·chute de cheveux,

·ulcères de la bouche,

·fatigue.

Effets indésirables fréquents (affectent moins de 1 patient sur 10)

·infections,

·douleur légère à l'estomac,

·constipation,

·augmentation des niveaux d'enzymes hépatiques,

·bilirubine et créatinine dans le sang.

Effets secondaires dont la fréquence n'est pas connue :

·inflammation du tube digestif, y compris la bouche (muguet blanc) ou infections de la gorge,

·saignements gastro-intestinaux et ulcères de la muqueuse du côlon ou du rectum,

·douleurs et inflammation abdominales, causant des diarrhées (une condition connue sous le nom de colite pseudo-membraneuse)

·hypertension artérielle,

·maladie pulmonaire causant lessoufflement,

·légères réactions cutanées allergiques ou éruptions cutanées,

·troubles temporaires de la parole,

·thrombose (caillots sanguins), crise cardiaque, accident vasculaire cérébral,

·sepsis (empoisonnement du sang),

·crampes et contractions musculaires,

·fourmillements et picotements,

·inflammation au point dinjection,

·faible teneur en potassium et en sodium dans le sang (principalement liée à la diarrhée et aux vomissements)

·faible taux de magnésium dans le sang,

·augmentation de l'amylase et de la lipase (indicateurs du fonctionnement du pancréas)

·démarche anormale,

·confusion,

·céphalées,

·collapsus,

·bouffées de chaleur,

·rythme cardiaque ralenti,

·infection de la vessie,

·douleurs mammaires,

·hoquet,

·infections fongiques,

·infections virales.

Si l'un des effets secondaires devient grave, ou si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer immédiatement votre médecin ou votre infirmière.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

A usage unique.

Après ouverture: la solution à diluer pour perfusion doit être utilisée immédiatement après la première ouverture du flacon.

Après dilution dans du glucose 5% ou du chlorure de sodium 0.9%, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 30° C ou pendant 48 heures entre 2° C et 8° C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

La substance active est :

Chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.......... 20,00 mg

Equivalent à irinotecan............. 17,33 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Un flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Un flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Les autres composants sont :

Sorbitol (E420), acide lactique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme d'une solution à diluer pour perfusion, claire, incolore à légèrement jaune.

Flacon de 2 ml, 15 ml ou 25 ml. Boîte de 1.

Flacon de 5 ml. Boîte de 1 ou 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  

S.C. SINDAN PHARMA S.R.L.

11 ION MIHALACHE BLVD,

011171 BUCAREST

ROUMANIE

Ou

ACTAVIS ITALY S.P.A.

VIALE PASTEUR 10

20014 NERVIANO (MI)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Manipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, IRINOTECAN ARROW doit être manipulé avec précaution. La dilution doit être faite sous conditions aseptiques par un personnel entraîné dans des locaux réservés à cet usage. Des précautions doivent être prises pour éviter le contact avec la peau et les muqueuses.

Instructions de protection pour la préparation d'IRINOTECAN ARROW solution à diluer pour perfusion

Une salle de protection doit être utilisée, et des gants de protection ainsi qu'une blouse de protection doivent être portés. S'il n'y a pas de salle de protection disponible, un masque (recouvrant la bouche) et des lunettes doivent être portés.

Les contenants ouverts, tels que ampoules, flacons, et canules usagées, seringues, cathéters, tubes et résidus de cytostatiques doivent être considérés comme des déchets toxiques et être éliminés selon les procédures locales de traitement des DECHETS CYTOTOXIQUES.

Procédure à suivre si le produit est renversé :

·des vêtements de protection doivent être portés

·les morceaux de verre doivent être ramassés et placés dans le conteneur pour DECHETS CYTOTOXIQUES

·les surfaces contaminées doivent être correctement rincées avec d'abondantes quantités d'eau froide

·les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyées et le matériel utilisé pour essuyer doit être jeté en tant que DECHETS CYTOTOXIQUES

Au cas où IRINOTECAN ARROW entrerait en contact avec la peau, la surface doit être abondamment rincée à l'eau courante puis lavée avec du savon et de l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, les surfaces touchées doivent être soigneusement lavées avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne, contactez un médecin.

Si IRINOTECAN ARROW entre en contact avec les yeux, les laver soigneusement avec une eau abondante. Contactez immédiatement un ophtalmologue.

Instructions pour la dilution

IRINOTECAN ARROW solution à diluer pour perfusion est destiné aux perfusions intraveineuses, seulement après dilution dans les diluants recommandés (soit solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0.9 %, soit solution de glucose pour perfusion à 5 %) avant l'administration. A l'aide d'une seringue graduée, prélever aseptiquement dans le flacon la quantité voulue de la solution d'IRINOTECAN ARROW et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

IRINOTECAN ARROW ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de moins de 30 minutes ou de plus de 90 minutes.

Elimination

Tout le matériel utilisé pour la préparation et l'administration ou entrant en contact avec l'irinotecan doit être détruit conformément aux procédures locales de manipulation des composés cytotoxiques.

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