GALANTAMINE BIOGARAN LP 24 mg, gélule à libération prolongée

source: ANSM - Mis à jour le : 28/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

GALANTAMINE BIOGARAN LP 24 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Galantamine... 24 mg

Sous forme de bromhydrate de galantamine

Pour une gélule à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule à libération prolongée.

Gélule opaque, orange, contenant 3 comprimés ronds, biconvexes.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

GALANTAMINE BIOGARAN LP est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes / Personnes âgées

Avant instauration du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatement confirmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voir rubrique 4.4).

Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines.

Posologie dentretien

La tolérance et la posologie de la galantamine doivent être réévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérance du patient au traitement doivent être réévalués à intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Le traitement dentretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par la galantamine. Larrêt du traitement doit être envisagé lorsquil ny a plus de preuve de leffet thérapeutique ou si le patient ne tolère pas le traitement.

La posologie dentretien initiale est de 16 mg/jour et les patients doivent être maintenus à cette posologie pendant au moins 4 semaines.

Une augmentation jusquà la posologie dentretien de 24 mg/jour sera envisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant une évaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.

Chez les patients ne montrant pas daugmentation de la réponse clinique à la posologie de 24 mg/jour ou présentant des signes dintolérance à 24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra être envisagée.

Arrêt du traitement

Il ny a pas deffet rebond à l'arrêt brusque du traitement (par exemple, en vue dune intervention chirurgicale).

Passage dun traitement par GALANTAMINE, comprimé ou GALANTAMINE, solution buvable à un traitement par GALANTAMINE BIOGARAN LP, gélule à libération prolongée

Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soit administrée aux patients.

Les patients passant au traitement en 1 prise par jour doivent prendre la dernière prise de GALANTAMINE BIOGARAN comprimé ou solution buvable le soir et commencer GALANTAMINE BIOGARAN LP, 1 prise par jour le lendemain matin.

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent être plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique nest nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 9 ml/min.

L'utilisation de la galantamine est contre‑indiquée chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 9 ml/min (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en cas dinsuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child‑Pugh de 7‑9), sur la base dun modèle pharmacocinétique, il est recommandé dinstaurer le traitement à la posologie dune gélule à libération prolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence le matin, pendant 1 semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg une fois par jour pendant 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder 16 mg par jour.

En cas d'insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh > 9), l'utilisation de la galantamine est contre‑indiquée (voir rubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique nest nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Traitements associés

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4, une réduction de la posologie peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Il ny a pas dutilisation appropriée de la galantamine dans la population pédiatrique.

Mode dadministration

GALANTAMINE BIOGARAN LP doit être administré par voie orale, une fois par jour, le matin, de préférence avec de la nourriture. Les gélules doivent être avalées en entier, avec une boisson. Les gélules ne doivent pas être mâchées ou écrasées.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·En l'absence de données sur l'utilisation de la galantamine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh > 9) et chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 9 ml/min, la galantamine est contre‑indiquée dans ces populations. La galantamine est contre‑indiquée chez les patients présentant à la fois une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale significatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Types de démences

GALANTAMINE BIOGARAN LP est indiqué dans le traitement des patients atteints des formes légères à modérément sévères de démence de type Alzheimer. Le bénéfice de la galantamine na pas été démontré chez les patients présentant dautres types de démences ou dautres types de troubles cognitifs. Dans deux études cliniques dune durée de 2 ans réalisées chez des patients présentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de la mémoire ne remplissant pas les critères dune maladie dAlzheimer), la galantamine na pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclin cognitif ou dans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le taux de mortalité a été significativement plus élevé que celui du groupe placebo : 14/1026 patients (1,4 %) traités par la galantamine et 3/1022 (0,3 %) patients traités par le placebo. Les décès ont été dus à des causes diverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semble résulter de causes cardiovasculaires diverses (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort subite). La pertinence clinique de ces observations pour le traitement des patients présentant une maladie dAlzheimer nest pas connue.

Aucune augmentation de la mortalité na été observée dans le groupe de la galantamine lors dune étude à long terme, randomisée, contrôlée versus placebo menée chez 2 045 patients atteints dune maladie dAlzheimer légère à modérée.

Le taux de mortalité dans le groupe placebo a été significativement plus élevé que dans le groupe galantamine. Il y a eu 56/1 021 (5,5 %) décès chez les patients sous placebo et 33/1 024 (3,2 %) décès chez les patients sous galantamine (hazard ratio et intervalle de confiance à 95 % de 0,58 [0,37, 0,89] ; p = 0,011).

Le diagnostic de la maladie dAlzheimer doit être établi selon les critères en vigueur par un médecin ayant lexpérience de cette maladie. Le traitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doit être instauré que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et pustulose exanthématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patients traités par galantamine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que les patients soient informés des signes cliniques de ces réactions cutanées graves, et que l'utilisation de galantamine soit arrêtée dès l'apparition des premiers signes de rash cutané.

Surveillance du poids

Les patients présentant une maladie dAlzheimer perdent du poids. Les traitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine, ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours du traitement, le poids du patient doit être surveillé.

Situations nécessitant une prudence

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administrée avec précaution dans les cas suivants :

Troubles cardiaques

Du fait de leur mécanisme daction, les cholinomimétiques peuvent avoir un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque incluant bradycardie et tous types de bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.8). Cet effet potentiel peut être particulièrement marqué chez les patients présentant un dysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaque supraventriculaire ou recevant un traitement concomitant par des médicaments ralentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et les bêtabloquants ou chez les patients avec des troubles électrolytiques non corrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas dadministration de galantamine à des patients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple : période immédiatement post‑infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenue récente, bloc de branche de second degré ou dun degré supérieur, angor instable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier NYHA groupe III‑IV.

Dans une analyse poolée détudes contrôlées versus placebo chez des patients atteints dune maladie dAlzheimer traités par galantamine, une augmentation de lincidence de certains évènements indésirables cardiovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Troubles gastro‑intestinaux

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentant un risque accru de survenue dulcère peptique, en cas par exemple dantécédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue de cette maladie, ainsi que ceux traités avec des anti-inflammatoires non‑stéroïdiens (AINS). Lutilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patients ayant une obstruction gastro‑intestinale ou ayant récemment subi une intervention chirurgicale au niveau gastro-intestinal.

Troubles du système nerveux

Des crises convulsives ont été rapportées avec la galantamine (voir rubrique 4.8). Lactivité épileptiforme peut également être une manifestation de la maladie dAlzheimer. Dans de rares cas, une augmentation de lactivité cholinergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux.

Dans une analyse poolée détudes contrôlées versus placebo chez des patients atteints dune maladie dAlzheimer traités par galantamine, des évènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemment observés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de ladministration de galantamine à des patients présentant une pathologie cérébrovasculaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez les malades présentant des antécédents dasthme sévère ou de maladie broncho‑pulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple, pneumonie).

Troubles rénaux et urinaires

Lutilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patients présentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une intervention chirurgicale au niveau de la vessie.

Intervention chirurgicale et médicale

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible dexacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de lanesthésie, en particulier en cas de déficit en pseudo‑cholinestérase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions pharmacodynamiques

Du fait de son mécanisme daction, la galantamine ne doit pas être administrée simultanément avec dautres agents cholinomimétiques (tels que ambénonium, donépézil, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine ou pilocarpine administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniser les effets des médicaments anticholinergiques. Lorsque larrêt brusque dun médicament anticholinergique tel que latropine savère nécessaire, il existe un risque potentiel dexacerbation des effets de la galantamine.

Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique est possible avec les médicaments qui ralentissent significativement la fréquence cardiaque (par exemple, la digoxine, les bêtabloquants, certains inhibiteurs des canaux calciques et lamiodarone). La prudence est nécessaire avec les médicaments pouvant induire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doit être envisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible dexacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de lanesthésie, en particulier en cas de déficit en pseudo‑cholinestérase.

Interactions pharmacocinétiques

Lélimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voies métaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque dinteractions cliniquement significatives est faible. Toutefois, la survenue dinteractions significatives peut avoir un retentissement clinique chez certains individus.

Ladministration avec la nourriture ralentit la vitesse dabsorption de la galantamine mais ne modifie pas limportance de son absorption. Il est recommandé de prendre GALANTAMINE BIOGARAN LP avec de la nourriture afin de minimiser les effets indésirables de type cholinergique.

Effets dautres médicaments sur le métabolisme de la galantamine

Des études cliniques dinteraction ont montré une augmentation de la biodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en cas de co‑administration avec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30 % et 12 % lors de co‑administration avec le kétoconazole et lérythromycine (inhibiteurs du CYP3A4). De ce fait, au cours de linstauration du traitement, en cas de co‑administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple, quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole ou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de lincidence des effets indésirables de type cholinergique, principalement nausées et vomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de la posologie dentretien de galantamine peut être envisagée (voir rubrique 4.2).

La mémantine, un antagoniste des récepteurs N‑méthyl‑D‑aspartate (NMDA), administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis 10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, na pas eu deffet sur les paramètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme de galantamine LP, gélule à libération prolongée, 16 mg une fois par jour) à létat déquilibre.

Effets de la galantamine sur le métabolisme dautres médicaments

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine na pas eu deffet sur la cinétique de la digoxine bien que des interactions pharmacodynamiques puissent survenir (se reporter également aux interactions pharmacodynamiques).

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine na pas eu deffet sur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de prothrombine sous warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune donnée clinique nest disponible sur lexposition à la galantamine pendant la grossesse. Les études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La prudence simpose en cas de prescription chez la femme enceinte.

Allaitement

Lexcrétion de la galantamine dans le lait maternel nest pas documentée, il nexiste pas détudes cliniques chez la femme allaitant. En conséquence, les femmes traitées par la galantamine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Leffet de la galantamine sur la fertilité humaine na pas été évalué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La galantamine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Les symptômes incluent des sensations vertigineuses et une somnolence, en particulier pendant les premières semaines suivant l'instauration du traitement.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Le tableau suivant reflète les données obtenues au cours de huit essais cliniques en double aveugle, contrôlé versus placebo (N=6 502), de cinq essais cliniques en ouverts (N=1 454), et des notifications spontanées. Les effets indésirables les plus fréquents observés ont été les nausées (21 %) et les vomissements (11 %). Ils sont survenus principalement pendant la période dadaptation posologique, ont dans la plupart des cas duré moins dune semaine et la majorité des patients nont présenté quun épisode. La prescription dantiémétiques et un apport liquidien adéquat peuvent être utiles dans ces cas.

Le profil de sécurité de galantamine sous forme de gélule à libération prolongée observé au cours dun essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo a été similaire en fréquence et en nature à celui observé avec les comprimés.

Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 <1/100), rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000).

*Les effets liés à la classe des médicaments anti‑démentiels, inhibiteurs dacétylcholinestérase, incluent les convulsions/crises convulsives (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance ‑ Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Il est prévisible que les signes et symptômes dun surdosage massif en galantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avec dautres cholinomimétiques. Ces effets concernent généralement le système nerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonction neuro‑musculaire. En plus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certains signes ou la totalité des signes dune crise cholinergique peuvent apparaître : nausées sévères, vomissements, crampes gastro‑intestinales, salivation, larmoiement, perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus et convulsions. Une faiblesse musculaire croissante avec hypersécrétions trachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte des voies aériennes supérieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, prolongation du QT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève de connaissance, ont été rapportés après ingestion accidentelle de galantamine. Dans un des cas 8 comprimés de 4 mg (32 mg) ont été ingérés.

Deux autres cas dingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements et sécheresse buccale ; nausées, vomissements et douleur substernale) et un cas de 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pour observation avec une guérison totale. Une patiente dont la prescription était de 24 mg/jour et ayant des antécédents dhallucinations au cours des deux dernières années, a reçu par erreur 24 mg deux fois par jour pendant 34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité une hospitalisation.

Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour de solution buvable, a, par erreur ingéré 160 mg (40 ml) et a présenté transpiration, vomissement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, qui a nécessité un traitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu en 24 heures.

Traitement

Comme pour tout surdosage, des mesures dordre général doivent être mises en place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels que latropine peuvent être utilisés comme antidote des effets cholinomimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voie intraveineuse est recommandée, des doses supplémentaires seront administrées en fonction de la réponse clinique.

Les stratégies de prises en charge dun surdosage étant en continuelle évolution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendre connaissance des dernières recommandations en la matière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments Anti‑démentiels, code ATC : N06DA04.

Mécanisme daction

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique, compétitif et réversible de lacétylcholinestérase. De plus, la galantamine potentialise laction intrinsèque de lacétylcholine sur les récepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un site allostérique du récepteur. Par conséquent, une augmentation de lactivité du système cholinergique associée à une amélioration des fonctions cognitives peut être obtenue chez les patients présentant une maladie dAlzheimer.

Essais cliniques

La galantamine a été développée à lorigine sous forme de comprimés à libération immédiate administrés 2 fois par jour. Dans les essais cliniques, contrôlés versus placebo, dune durée de 5 à 6 mois, lefficacité clinique de la galantamine a été démontrée pour des posologies de 16, 24 et 32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et 24 mg/jour ont été évaluées comme présentant le meilleur rapport bénéfice/risque et sont les posologies dentretien recommandées.

Lefficacité clinique de la galantamine a été démontrée à laide doutils dévaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômes de la maladie et dune échelle globale : échelle ADAS‑Cog/11 (mesure de la performance cognitive), échelles DAD et ADCS‑ADL‑Inventory (mesures des activités de base et des activités instrumentales de la vie quotidienne), Inventaire Neuropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles du comportement) et échelle CIBIC‑plus (évaluation globale par un médecin indépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personne aidante).

Définition composite du répondeur basée sur : une amélioration dau moins 4 points sur léchelle ADAS‑Cog/11 par rapport aux valeurs initiales, score du CIBIC‑plus inchangé + amélioré (14) et score de DAD/ADL inchangé + amélioré. Voir le tableau ci‑dessous.

#ITT : Intention To Treat (intention de traiter)

Test Cohen‑Manzel‑Haenszel (CMH) différence versus placebo

* LOCF : Last Observation Carried Forward (dernière observation rapportée)

Lefficacité de la galantamine sous forme de gélule à libération prolongée a été étudiée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, GAL‑INT‑10, avec une titration sur 4 semaines et des posologies flexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois. La galantamine en comprimés à libération immédiate (GAL‑LI) a été ajouté comme groupe contrôle positif. Lefficacité a été évaluée en utilisant les scores ADAS‑Cog/11 et CIBIC‑plus comme co‑critères primaires defficacité et les scores ADCS/DAL et NPI comme critères secondaires. La galantamine sous forme de gélule à libération prolongée (GAL‑LP) a démontré une amélioration statistiquement significative sur le score ADAS‑Cog/11 comparé au placebo, mais pas de différence significative par rapport au placebo sur le score CIBIC‑plus. Les résultats sur le score ADCS/DAL sont statistiquement significativement supérieurs comparativement au placebo à la semaine 26.

Analyse du score composite de répondeur à la semaine 26 basée sur une amélioration dau moins 4 points par rapport aux valeurs initiales sur léchelle ADAS‑Cog/11, le score total ADL inchangé ou amélioré (≥ 0) et labsence de détérioration du score CIBIC‑plus (1‑4). Voir le tableau ci‑dessous :

GAL‑INT‑10	Placebo	Gal‑LI	Gal‑LP*	Valeurdep (Gal‑LP*vs.Placebo)
	(N=245)	(N=225)	(N=238)
Réponsecomposite:n(%)	20(8,2)	43(19,1)	38(16,0)	0,008

*Gélules àlibération prolongée

Comprimésàlibérationimmédiate

DémencevasculaireoumaladiedAlzheimeravecaffectioncérébrovasculaire

Lesrésultatsduneétudede26semainesendouble‑aveuglecontrôléeversusplaceboréaliséechezdespatientsavecunedémencevasculaireetchezdespatientsavecunemaladiedAlzheimeretdeslésionscérébrovasculairesconcomitantes(«démencemixte»)indiquentqueleffetsymptomatiquedelagalantaminesemaintientchezdespatientsatteintsdunemaladiedAlzheimeretdunepathologiecérébrovasculaireconcomitante(voirrubrique4.4).Uneanalysepost‑hocdesous‑groupe,montrequaucuneffetstatistiquementsignificatifnaétéobservédanslesous-groupedespatientsatteintsdedémencevasculaire.

Dansunedeuxièmeétudede26semainescontrôléeversusplacebochezdespatientsavecunedémencevasculaireprobable,aucunbénéficecliniquedutraitementpargalantaminenaétédémontré.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La galantamine est un composé basique avec une constante dionisation (pKa = 8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage (Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12). Lhydrosolubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centres chiraux. La forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine est partiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6 et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de la galantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatif in vivo.

Absorption

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4 %. Les gélules à libération prolongée de la galantamine sont bioéquivalentes aux comprimés de galantamine à libération immédiate administrés deux fois par jour, pour ce qui concerne lASC24h et la Cmin. La valeur de la Cmax est atteinte après 4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle des comprimés.

La nourriture na pas deffets significatifs sur lASC des gélules à libération prolongée. La Cmax est augmentée denviron 12 % et le Tmax allongé denviron 30 minutes lorsque la gélule est administrée après le repas. Cependant ces modifications ne semblent pas avoir de conséquences cliniquement significatives.

Distribution

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, 18 %.

Biotransformation

Jusquà 75 % de la dose administrée est éliminée sous forme de métabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans la formation de la O‑desméthylgalantamine et le CYP3A4 dans la formation du N‑oxyde‑galantamine. Les niveaux dexcrétion de la radioactivité totale dans les urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents et métaboliseurs rapides. Dans le plasma des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuroné représentent la presque totalité de la radioactivité.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O‑desméthylgalantamine et O‑desméthyl‑norgalantamine) na été détecté sous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapides après administration à dose unique. Après administration répétée, la norgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représente pas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitro indiquent que le potentiel dinhibition de la galantamine sur les principaux sous‑types de CYP450 humains est très faible.

Elimination

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façon bi-exponentielle, avec une demi‑vie terminale de lordre de 810 h chez le volontaire sain. Dans la population‑cible, lanalyse pharmacocinétique de population fait apparaître une clairance orale denviron 200 ml/min avec une variabilité interindividuelle de 30 %. Sept jours après administration dune dose unique de 4 mg de 3H‑galantamine, 90‑97 % de la radioactivité sont retrouvés dans lurine, et 2,26,3 % dans les fèces. Après perfusion intraveineuse ou administration orale, 1822 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines sur 24 heures, avec une clairance rénale de 68,4 ± 22,0 ml/min, représentant 2025 % de la clairance plasmatique totale.

Linéarité/non‑linéarité

La pharmacocinétique de la galantamine contenue dans GALANTAMINE BIOGARAN LP est linéaire dans lintervalle de doses comprises entre 8 et 24 mg une fois par jour chez le sujet âgé et dans les groupes de sujets jeunes.

Caractéristiques des patients atteints de la maladie dAlzheimer

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que les concentrations plasmatiques de galantamine sont 30‑40 % plus élevées chez les patients atteints de la maladie dAlzheimer que chez les volontaires sains jeunes.

Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez la femme la clairance est 20 % plus basse que chez lhomme. Il na pas été observé deffet majeur per se de lâge ou de la race sur la clairance de la galantamine. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est denviron 25 % plus basse que celle observée chez les métaboliseurs rapides, mais aucune distribution bimodale nest observée dans la population étudiée. Par conséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influence cliniquement significative dans lensemble de la population.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez linsuffisant rénal, lélimination de la galantamine diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Comparées aux patients présentant une maladie dAlzheimer, les concentrations plasmatiques au pic et à la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances de la créatinine ≥ 9 ml/min. En conséquence, il nest pas attendu daugmentation des événements indésirables et une adaptation posologique nest pas nécessaire (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans linsuffisance hépatique légère (score Child‑Pugh de 56), la pharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain. LASC et la demi‑vie de la galantamine sont augmentées denviron 30 % (voir rubrique 4.2) chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child‑Pugh de 79).

Relations pharmacocinétique/Pharmacodynamique

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyennes et les paramètres defficacité (modifications sur lADAS‑Cog11 et CIBIC‑plus au Mois 6) na été observée dans les études de Phase III portant sur de larges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 fois par jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présenté une syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients à la même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à des concentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données non‑cliniques nont pas mis en évidence de risque particulier pour l'espèce humaine, selon les études pharmacologiques de sécurité d'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et de potentiel carcinogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développement des rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez les femelles gravides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Comprimé :

Cellulose microcristalline, hypromellose, éthylcellulose, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132), érythrosine.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

7, 28, 56, 84 ou 300 gélules à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

30 ou 500 gélules à libération prolongée en flacon de polyéthylène haute densité (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 220 097 3 5 : 7 gélules à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

·34009 220 099 6 4 : 28 gélules à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

·34009 581 704 2 3 : 56 gélules à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

·34009 581 705 9 1 : 84 gélules à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

·34009 581 706 5 2 : 300 gélules à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

·34009 279 217 5 9 : 30 gélules en flacon de polyéthylène haute densité (PEHD).

·34009 586 915 1 5 : 500 gélules en flacon de polyéthylène haute densité (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.

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