EPIRUBICINE ACTAVIS 2 mg/ml, solution pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 20/05/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate d'épirubicine............. 2 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution pour perfusion contient 3,54 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Les indications thérapeutiques sont limitées aux :

·carcinomes mammaires,

·cancers de l'ovaire,

·lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

·cancers bronchiques à petites cellules,

·sarcomes des parties molles,

·cancers de l'sophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

·cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose totale dépirubicine par cycle peut varier en fonction du protocole thérapeutique (monothérapie ou association à dautres cytotoxiques) et de lindication thérapeutique.

·Posologie moyenne de 60 à 120 mg/m2 par cycle, administrés en monothérapie en dose unique ou sur 2-3 jours successifs, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m2.

·Carcinomes mammaires :

La dose initiale recommandée dépirubicine, utilisée comme composant dun traitement adjuvant du cancer du sein avec atteinte ganglionnaire, est de 100 à 120 mg/m2.

Des posologies jusqu'à 120 mg/m2 par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1ère ligne du carcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

·Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.

Si lépirubicine est associée à dautres cytotoxiques, pouvant présenter les mêmes effets toxiques, la dose recommandée par cycle doit être réduite en conséquence.

·Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En cas d'atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions de dose sont recommandées selon :

Paramètres de biochimie sérique

Dose à administrer (en pourcentage de la dose théorique)

Bilirubine 20-51 μmol/l

ou

ASAT : 2 à 4 fois la limite supérieure de la normale

50

Bilirubine > 51 μmol/l

ou

ASAT > 4 fois la limite supérieure de la normale

25

En cas d'insuffisance rénale, une réduction de dose doit être envisagée sans quaucune recommandation spécifique en ce qui concerne la posologie ne puisse être formulée sur la base des données limitées disponibles chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Mode dadministration

Administration intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

Le délai dinjection est généralement compris entre 3 et 20 minutes (selon la dose et le volume de la perfusion) pour minimiser les risques de thrombose ou dextravasation. Une injection directe en bolus nest pas recommandée en raison du risque dextravasation, qui peut survenir même en présence dun retour sanguin adéquat à laspiration.

Attention :

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissus environnants. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

·hypersensibilité à la substance active, à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à dautres anthracyclines ou anthracènediones,

·allaitement (voir rubrique 4.6),

·myélosuppression persistante,

·insuffisance hépatique sévère,

·myocardiopathie et cardiopathie avec insuffisance cardiaque,

·infarctus du myocarde récent,

·arythmie sévère,

·traitements antérieurs par lépirubicine et/ou dautres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative (voir rubrique 4.4),

·patients souffrant dinfections systémiques aiguës,

·angor instable,

·en association avec les vaccins atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle et pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Générales

Lépirubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant une bonne pratique de lusage des traitements cytotoxiques.

Avant dinitier un traitement par lépirubicine, le patient devra sêtre rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) induites par un traitement cytotoxique antérieur.

Même si ladministration de fortes doses dépirubicine (par ex. > 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des événements indésirables généralement similaires à ceux observés aux doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie, de la stomatite ou de linflammation des muqueuses peut être plus importante. Le traitement par de fortes doses dépirubicine nécessite une vigilance particulière à légard des éventuelles complications cliniques causées par la dépression médullaire profonde.

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate (aiguë) ou retardée.

Cardiotoxicité immédiate (aiguë)

Elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiques de l'onde ST-T.

Des tachyarythmies incluant des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire, une bradycardie ainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire (bloc de branche) ont été également décrits. Ces effets, rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs du développement d'une cardiotoxicité retardée.

Cardiotoxicité retardée

Elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci. Des cas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement ont également été décrits.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, dème pulmonaire, dème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitant la dose de ce médicament.

Le risque dinsuffisance cardiaque congestive augmente rapidement lorsque les doses cumulatives dépirubicine dépassent 900 mg/m2 ; cette dose ne doit donc être dépassée quavec une extrême prudence (voir rubrique 5.1).

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long du traitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il est possible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours du traitement avec arrêt immédiat de l'épirubicine dès les premiers signes d'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'une scintigraphie ventriculaire soit d'une échocardiographie est recommandée, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracycline. La technique utilisée pour l'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

Etant donné le risque de cardiomyopathie, la dose cumulative de 900 mg/m² d'épirubicine ne peut être dépassée qu'avec une extrême prudence.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affection cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer la contractilité cardiaque (par ex, trastuzumab), (voir rubrique 4.5) avec un risque accru chez la personne âgée.

Une insuffisance cardiaque (New York Heart Association [NYHA] de classe II-IV) a été observée chez les patients recevant un traitement par trastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l'épirubicine. Celle-ci peut être modérée à sévère, voire mortelle.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l'épirubicine ne doivent pas actuellement être utilisés en association, sauf dans le cadre dun essai clinique bien contrôlé avec surveillance cardiaque. Les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines présentent également un risque de cardiotoxicité lors dun traitement par trastuzumab, bien que le risque soit plus faible que dans le cas dune utilisation concomitante de traztuzumab et danthracyclines.

Les patients recevant des anthracyclines après larrêt du trastuzumab peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab étant approximativement de 28 à 38 jours, le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines après larrêt du traitement. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 27 semaines suivant larrêt du trastuzumab. En cas dutilisation des anthracyclines, les patients doivent alors bénéficier dune surveillance étroite de la fonction cardiaque.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement par le trastuzumab après un traitement par épirubicine, un traitement standard doit être utilisé pour traiter cette pathologie.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à l'épirubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et des autres anthracyclines ou des anthracènediones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, lépirubicine peut provoquer une myélosuppression. Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement. La principale manifestation de toxicité hématologique de lépirubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicité dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie sont généralement plus graves au cours des traitements à hautes doses, avec un nadir survenant le plus souvent entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; ce phénomène est généralement transitoire, les valeurs de leucocytes/neutrophiles se normalisant vers le 21ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les conséquences cliniques dune myélosuppression sévère incluent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémies secondaires

Une leucémie secondaire, précédée ou non dune phase préleucémique (syndrome myélodysplasique) a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont lépirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sont administrés :

·en association avec des agents antinéoplasiques agissant sur lADN ;

·en association avec une radiothérapie ;

·chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques ;

·ou lorsque les doses danthracyclines ont été successivement augmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans.

(voir rubrique 5.1).

Toxicité gastrointestinale

Lépirubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparaît généralement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3ème semaine de traitement.

Fonction hépatique

Lélimination étant principalement hépato-biliaire, les taux de bilirubine sérique totale et dASAT doivent être déterminés avant et pendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou dASAT élevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de lépirubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. En conséquence, des doses plus faibles sont recommandées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). En cas dinsuffisance hépatique sévère, lépirubicine ne doit pas être administrée (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

La créatinine sérique doit être déterminée avant et pendant le traitement. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients dont le taux de créatinine sérique est supérieur à 5 mg/dL (>440 µmol/l) (voir rubrique 4.2).

Réaction au point dinjection

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalités dadministrations (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque de phlébite / thrombophlébite au site dinjection.

Extravasation

Lextravasation de lépirubicine pendant linjection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes dextravasation apparaissent pendant ladministration intraveineuse dépirubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue.

Les effets indésirables dus à lextravasation des anthracyclines peuvent être prévenus ou réduits par lutilisation immédiate dun traitement spécifique tel que le dexrazoxane (pour lutilisation, se référer aux RCP de ces spécialités).

La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone touchée et en la maintenant fraîche, et par lutilisation dacide hyaluronique et de diméthyl sulfoxyde. Le patient doit être étroitement suivi pendant la période suivant ladministration du produit, lapparition dune nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après lextravasation.

Un chirurgien plastique doit être consulté en vue dune éventuelle excision.

Autres

Comme avec dautres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques, dont lembolie pulmonaire (dans certains cas fatale), ont été rapportés lors de la prise dépirubicine.

Syndrome de lyse tumorale

Lépirubicine peut entraîner une hyperuricémie en raison dun catabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellules cancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse tumorale).

Les taux sanguins dacide urique, de potassium, de phosphate de calcium, ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après linitiation du traitement.

Lhydratation, lalcalinisation des urines et ladministration prophylactique dallopurinol dans le but de prévenir lhyperuricémie, peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs - sensibilité accrue aux infections

Ladministration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant lépirubicine, peut entraîner des infections sévères ou fatales (voir rubrique 4.5).

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients sous épirubicine. Il est possible dadministrer des vaccins tués ou inactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Organes de reproduction

Lépirubicine peut être à lorigine dune génotoxicité. Les hommes et les femmes traités par épirubicine doivent adopter une contraception appropriée. On conseillera aux patients désireux davoir des enfants après la fin du traitement dobtenir, sil y a lieu et dans la mesure du possible, un avis médical sur le plan génétique.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Autres formes dinteractions

Lépirubicine est surtout utilisée en association avec dautres cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir notamment sur les effets médullaires/hématologiques et gastrointestinaux (voir rubrique 4.4). Lutilisation de lépirubicine dans des chimiothérapies associant dautres produits potentiellement cardiotoxiques, de même que lutilisation concomitante dautres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

Lépirubicine est largement métabolisée par le foie. Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, lefficacité et/ou la toxicité de lépirubicine (voir rubrique 4.4).

Les anthracyclines, y compris lépirubicine, ne doivent être administrés en association avec dautres agents cardiotoxiques que sous surveillance étroite de la fonction cardiaque du patient.

Le risque dapparition dune cardiotoxicité peut être majoré chez les patients recevant des anthracyclines après larrêt dun traitement par dautres cardiotoxiques, en particulier ceux à longue demi-vie comme le trastuzumab. Le trastuzumab a une demi-vie de 28 à 38 jours et peut rester présent jusquà 27 semaines dans la circulation. En conséquence, les médecins devront éviter autant que possible dinstaurer un traitement à base danthracyclines dans les 27 semaines qui suivent larrêt du trastuzumab. En cas de recours aux anthracyclines avant la fin de cette période, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients sous épirubicine. Il est possible dadministrer des vaccins tués ou inactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

La prise de cimétidine augmente les aires sous la courbe de lépirubicine de 50% : elle doit être interrompue pendant le traitement.

Quand il est administré avant lépirubicine, le paclitaxel peut augmenter les taux plasmatiques dépirubicine et de ses métabolites, ces derniers nétant cependant ni toxiques, ni actifs. La co-administration de paclitaxel ou de docetaxel naffecte pas la pharmacocinétique de lépirubicine si celle-ci est administrée avant le taxane.

Cette association peut être utilisée à condition despacer ladministration de ces deux produits. Les perfusions dépirubicine et de paclitaxel doivent être réalisées avec un intervalle minimum de 24 heures.

Le dexvérapamil risque de modifier la pharmacocinétique de lépirubicine et peut augmenter ses effets myélosuppresseurs.

Une étude a permis de constater que le docétaxel pouvait augmenter les concentrations plasmatiques des métabolites de lépirubicine lorsquil est administré immédiatement après celle-ci.

La quinine peut accélérer la distribution initiale de lépirubicine du sang vers les tissus et peut modifier la répartition compartimentale de lépirubicine dans les globules rouges.

Ladministration simultanée dinterféron alpha-2-b peut entraîner une réduction tant de la demi-vie délimination terminale que de la clairance totale de lépirubicine.

Il faut tenir compte du risque dune importante perturbation de lhématopoïèse en cas de (pré-) traitement par des médicaments ayant des effets sur la moelle osseuse (tels que les agents cytostatiques, les sulfamides, le chloramphénicol, la diphénylhydantoïne, les dérivés de lamidopyrine, les antirétroviraux).

Une augmentation de la dépression médullaire peut survenir chez les patients recevant un traitement associant une anthracycline et la dexrazoxane.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Lépirubicine peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par épirubicine de ne pas avoir denfant durant le traitement et jusquà 6 mois après, et de conserver leur sperme avant de débuter le traitement en raison dune possible infertilité causée par lépirubicine. Les femmes traitées ne doivent pas être enceinte durant le traitement. Les hommes et les femmes traités doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Grossesse

Lépirubicine est potentiellement tératogène et la prise dépirubicine durant la grossesse peut entrainer des fausses couches, une toxicité embryonnaire et une mort ftale. Durant la grossesse, en particulier durant le 1er trimestre, les médicaments cytotoxiques devraient être utilisés dans des indications strictes et lorsque les bénéfices potentiels pour la mère ont été pesés au regard des risques possibles deffets indésirables sur la reproduction.

Les femmes en âge de procréer doivent être parfaitement informées du danger potentiel pour le ftus si elles sont enceintes durant le traitement par épirubicine et utiliser une contraception efficace durant le traitement.

Allaitement

Chez lHomme, lexcrétion de lépirubicine dans le lait nest pas connue. Le risque pour lenfant allaité ne peut être exclu. Lallaitement doit être arrêté durant le traitement par épirubicine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables dont la liste figure dans le tableau ci-dessous ont été observés et rapportés au cours dun traitement par épirubicine, avec les fréquences suivantes : très fréquents (> 1/10) ; fréquents (> 1/100 à ≤1/10) ; peu fréquents (> 1/1000 à ≤1/100) ; rares (> 1/10 000 à ≤1/1000) ; très rares (≤ 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Plus de 10 % des patients traités peuvent sattendre à présenter des effets indésirables. Les plus fréquents sont la dépression médullaire, les effets secondaires gastro-intestinaux, lanorexie, lalopécie et linfection.

Système organe classe

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Fréquence indéterminée

Choc septique, septicémie, pneumonie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Rare

Leucémie lymphoïde aiguë, leucémie myéloïde aiguë

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Dépression médullaire (leucopénie, granulocytopénie et neutropénie, anémie et neutropénie fébrile)

Peu fréquent

Thrombopénie

Fréquence indéterminée

Hémorragie et hypoxie tissulaire consécutives à la dépression médullaire

Affections du système immunitaire

Rare

Anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie, déshydratation

Rare

Hyperuricémie (voir rubrique 4.4)

Affections du système nerveux

Rare

Etourdissements

Affections oculaires

Fréquence indéterminée

Conjonctivite, kératite

Affections cardiaques

Rare

Insuffisance cardiaque congestive (dyspnée ; dème, hépatomégalie, ascite, dème pulmonaire, épanchements pleuraux, bruit de galop), cardiotoxicité (par ex. anomalies de lECG, arythmies, cardiomyopathie), tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc A-V, bloc de branche

Affections vasculaires

Fréquent

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

Phlébite, thrombophlébite

Fréquence indéterminée

Choc, thrombo-embolie, dont embolie pulmonaire, embolie artérielle

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Inflammation des muqueuses, sophagite, stomatite, vomissements, diarrhée, nausée

Fréquence indéterminée

Douleur ou sensation de brûlure, ulcération de la muqueuse orale, ulcération de la bouche, saignements et pigmentation au niveau de la bouche

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Très fréquent

Alopécie

Rare

Urticaire

Fréquence indéterminée

Toxicité locale, rash, démangeaisons, modifications cutanées, érythème, rougeurs, hyperpigmentation de la peau et des ongles, photosensibilité, hypersensibilisation des territoires cutanés irradiés (réaction de rappel de lirradiation)

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Coloration rouge des urines pendant 1 à 2 jours après ladministration

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare

Aménorrhée, azoospermie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Erythème au site de perfusion

Rare

Malaise, asthénie, fièvre, frissons

Fréquence indéterminée

Phlébosclérose, douleur locale, cellulite sévère, nécrose des tissus après injection paraveineuse

Investigations

Rare

Modifications des taux de transaminases

Fréquence indéterminée

Chutes asymptomatiques de la fraction déjection ventriculaire gauche

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquence indéterminée

Cystite chimique parfois hémorragique (après une administration intravésicale)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage aigu en épirubicine peut résulter en une dépression médullaire grave (principalement leucopénie et thrombopénie), une toxicité gastro-intestinale (principalement mucite) et des complications cardiaques aiguës.

Lors de ladministration danthracyclines, des insuffisances cardiaques latentes ont pu être observées de plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être étroitement suivis. Si des signes dinsuffisance cardiaque apparaissent, le patient doit être traité selon le protocole standard.

Traitement :

Symptomatique. Lépirubicine ne peut être éliminée par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques/antibiotiques cytotoxiques et apparentés/ anthracyclines et apparentés, code ATC : L01DB03 (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acides nucléiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de lépirubicine est linéaire dans lintervalle de doses de 60 à 150 mg/m2 et la clairance plasmatique nest modifiée ni par la durée de perfusion ni par le schéma dadministration.

Distribution

Après administration intraveineuse, lépirubicine est rapidement et largement distribuée dans les tissus. La fixation de lépirubicine aux protéines plasmatiques, essentiellement lalbumine, est denviron 77% et ne dépend pas de la concentration du produit. Lépirubicine semble aussi se concentrer dans les globules rouges ; les concentrations dans le sang total sont environ le double des concentrations plasmatiques.

Biotransformation

Lépirubicine est largement et rapidement métabolisé par le foie ainsi que par dautres organes et cellules, dont les globules rouges. Quatre voies principales de métabolisation ont été identifiées :

(1) réduction du groupe kéto en C-13, avec formation dun 13(S)-hydroxy-dérivé, lépirubicinol ;

(2) conjugaison du produit inchangé et de lépirubicinol à lacide glucuronique ;

(3) perte de la partie aminoglucosée par hydrolyse avec formation de doxorubicine et de doxorubicinol aglycones ;

(4) perte de la partie aminoglucosée par oxydoréduction avec formation du 7-désoxy-doxorubicine aglycone et du 7-désoxy-doxorubicinol aglycone.

Lépirubicinol a une activité cytotoxique in vitro représentant 1/10ème de celle de lépirubicine.

Élimination

Lépirubicine et ses principaux métabolites sont éliminés par excrétion biliaire et dans une moindre mesure par excrétion urinaire. Les résultats de masse-balance chez un patient ont donné 60% de la dose totale radioactive dans les fécès (34%) et les urines (27%). Ces résultats sont concordants avec ceux de 3 patients avec obstruction extrahépatique et drainage percutané chez qui environ 35% et 20% de la dose administrée ont été retrouvés sous forme dépirubicine ou de ses métabolites principaux dans la bile et les urines, respectivement, dans les 4 jours suivant le traitement.

La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus.

Après administration intraveineuse chez des patients présentant des fonctions hépatiques et rénales normales, la décroissance plasmatique d'épirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à 5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure et une phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

Insuffisance hépatique

Lépirubicine est éliminée par métabolisme hépatique et excrétion biliaire et sa clairance est réduite chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique. Au cours dune étude sur linfluence de ce facteur, des patients ayant des tumeurs solides ont été classés en 3 groupes : les patients du groupe 1 (n=22) avaient des AST (SGOT) au-dessus de la normale (médiane : 93 UI/l), des taux de bilirubine normaux (médiane : 9 µmol/l) et ont reçu des doses dépirubicine de 12,5 à 90 mg/m2. Les patients du groupe 2 (n=8) avaient des altérations des AST (médiane : 175 UI/l) et de la bilirubine (médiane : 46 µmol/l) et ont reçu 25 mg/m2 dépirubicine. Leurs paramètres pharmacocinétiques ont été comparés à ceux de patients avec des valeurs AST/bilirubine normales qui ont reçu 12,5 à 120 mg/m2 dépirubicine. La clairance plasmatique médiane de lépirubicine a diminué, comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale, denviron 30% chez les patients du groupe 1 et de 50% chez les patients du groupe 2. Les patients avec une atteinte hépatique plus grave nont pas été évalués (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de lépirubicine ou de son principal métabolite lépirubicinol na été observée chez les patients ayant une créatinine sérique < 5 mg/dl. Une réduction de 50% de la clairance plasmatique a été rapportée chez 4 patients avec une créatinine sérique ≥ 5 mg/dl (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les patients dialysés nont pas été étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Lépirubicine est mutagène, clastogène et cancérigène chez lanimal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En labsence détudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture, utiliser immédiatement. Toutefois, la stabilité physicochimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre 2 et 8°C et à 25°C.

Après dilution dans du glucose 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 14 jours entre 2 et 8°C et à 25°C.

D'un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur), à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml en flacon (verre incolore de type I) avec suremballage muni d'un bouchon (bromobutyl) serti par une capsule (Aluminium) avec disque en polypropylène.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 572 516 2 8 : 5 ml en flacon (verre) avec suremballage.

·34009 572 517 9 6 : 10 ml en flacon (verre) avec suremballage.

·34009 572 518 5 7 : 25 ml en flacon (verre) avec suremballage.

·34009 572 519 1 8 : 50 ml en flacon (verre) avec suremballage.

·34009 572 522 2 9 : 100 ml en flacon (verre) avec suremballage.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 20/05/2019

Dénomination du médicament

EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion

Chlorhydrate dépirubicine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques/antibiotiques cytotoxiques et apparentés/anthracyclines et apparentés - code ATC : L01DB03.

Ce médicament est un cytostatique : il empêche la croissance de certaines cellules. Il est préconisé notamment dans certaines maladies du sein, de l'ovaire, du poumon, de la sphère oto-rhino-laryngologique et de l'appareil digestif.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  

Nutilisez jamais EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion :

·si vous êtes allergique à lépirubicine, à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6, ou à des anthracyclines ou anthracènediones,

·allaitement,

·atteinte des cellules de la moelle osseuse,

·maladie grave du foie,

·maladie du muscle cardiaque et maladie du cur avec insuffisance cardiaque,

·infarctus du myocarde récent,

·trouble grave du rythme cardiaque,

·traitement antérieur par un produit de la même classe à dose maximale,

·patients souffrant dinfections systémiques aiguës,

·angine de poitrine instable,

·en association avec les vaccins vivants atténués (contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie (voir Autres médicaments et EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion).

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant dutiliserEPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion.

Ce traitement ne peut être administré que sous SURVEILLANCE MEDICALE RIGOUREUSE.

Avant de commencer le traitement, votre médecin sassurera que vous ne souffrez pas déventuels effets indésirables issus dune chimiothérapie antérieure.

Avant et pendant le traitement, la surveillance médicale comporte habituellement :

·un examen médical,

·des examens biologiques précisant l'état : du sang (numération et formule sanguine), du foie et des reins,

·une surveillance cardiaque,

·une surveillance hématologique régulière est nécessaire.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) (voir Autres médicaments et EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion).

Cette surveillance médicale est particulièrement étroite en cas d'insuffisance hépatique, d'anomalies de la numération sanguine, d'antécédents de maladie cardiaque et si vous avez déjà eu un traitement avec un médicament appelé Herceptin® car ce médicament peut endommager le muscle cardiaque. De même, vous serez particulièrement suivi si vous prenez de fortes doses dEPIRUBICINE ARROW compte-tenu des éventuels effets de ce médicament sur la moelle osseuse.

Si vous avez reçu un traitement radiothérapique, n'omettez pas de le signaler à votre médecin.

Linjection de ce médicament peut entraîner une inflammation de la veine. En cas de douleur, signalez-le à votre médecin.

Lutilisation dun vaccin vivant ou vivant atténué (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle) peut entraîner, chez les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies par la chimiothérapie comportant EPIRUBICINE ARROW, des infections sévères voire fatales.

Il est possible dutiliser des vaccins tués ou inactivés, mais leur efficacité peut être diminuée.

Compte-tenu des effets de ce médicament, utilisez une méthode contraceptive appropriée pendant le traitement. Si vous désirez avoir des enfants après la fin du traitement, demandez conseil à votre médecin ; il pourra vous donner des conseils sur le plan génétique et vous proposer un éventuel recueil de votre sperme avant dutiliser EPIRUBICINE ARROW.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie (voir N'utilisez jamais EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion).

La prise de cimétidine (médicament utilisé en cas de brûlures destomac) doit être interrompue pendant votre traitement.

Ce médicament est DECONSEILLE en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) (voir Avertissements et précautions).

La prise dEPIRUBICINE ARROW associée à dautres médicaments de la même classe, à un médicament appelé Herceptin® ou à des médicaments agissant sur le cur, nécessite une surveillance particulière de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

Demandez conseil à votre médecin si vous devez vous faire vacciner alors que vous êtes sous traitement.

Prévenez votre médecin si vous prenez des médicaments de la classe des antivitamines K ou des immunosuppresseurs.

EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes et doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement.

Les hommes traités par épirubicine doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et jusquà 6 mois après. Si vous envisagez davoir des enfants après la fin du traitement, renseignez-vous sur la possibilité de recueillir votre sperme avant dutiliser épirubicine.

Compte-tenu de la possibilité dévènements indésirables graves associés à la prise de ce médicament chez lenfant nourri au sein, vous devez cesser dallaiter avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecinou pharmacienavant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés.

EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion contient du sodium.

Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

3. COMMENT UTILISER EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose administrée doit être évaluée en fonction de l'état clinique du patient (foie, cur, rein).

Mode d'administration

Administration intraveineuse stricte.

L'injection du médicament est lente et s'effectue dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

Attention :

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissus environnants. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

·mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

·porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·mettre des gants à usage unique, après lavage aseptique des mains,

·préparer la solution sur un champ de travail,

·arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

·éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

·détruire les déchets toxiques,

·manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Fréquence d'administration

Chaque traitement est séparé d'un intervalle de 3 à 4 semaines.

Durée du traitement

La durée du traitement est définie par votre médecin.

Si vous avez utilisé plus dEPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion que vous nauriez dû :

Le surdosage dEPIRUBICINE ARROW peut entraîner une atteinte de la moelle osseuse, des effets gastro-intestinaux, et des complications cardiaques.

Le traitement de ces effets sera symptomatique. EPIRUBICINE ARROW ne peut être éliminé par dialyse.

Si vous oubliez dutiliser EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables très fréquemment rapportés, susceptibles de survenir chez plus de 10 patients sur 100 :

·atteinte de la moelle osseuse, leucopénie (diminution du nombre des globules blancs), neutropénie (diminution du nombre des neutrophiles dans le sang), anémie (diminution du nombre de globules rouges),

·chute des cheveux et des poils,

·coloration rouge des urines pendant 1 à 2 jours après la prise du médicament.

Effets indésirables fréquemment rapportés, susceptibles de survenir chez 1 à 10 sur 100 patients :

·infection,

·perte dappétit, déshydratation,

·bouffées de chaleur,

·inflammation des muqueuses, de lsophage, de la bouche, vomissement, diarrhée, nausée,

·rougeur de la peau au site de perfusion,

·cystite (après une administration intravésicale).

Effets indésirables peu fréquents, susceptibles de survenir chez 1 à 10 sur 1000 patients :

·diminution des plaquettes sanguines,

·phlébite, thrombophlébite (inflammation de la veine),

Effets indésirables rares, susceptibles de survenir chez 1 à 10 sur 10 000 patients :

·leucémie (cancer du sang),

·anaphylaxie (réactions allergiques sévères),

·augmentation des taux dacide urique dans le sang,

·étourdissements,

·insuffisance cardiaque, cardiotoxicité (par ex. : anomalies de lélectrocardiogramme, rythme cardiaque irrégulier, détérioration de la fonction du muscle cardiaque), rythme cardiaque lent, rapide, troubles de la conduction cardiaque,

·urticaire,

·aménorrhée (absence de règles), azoospermie (absence de spermatozoïdes dans le sperme),

·malaise, fatigue, fièvre, frissons,

·modifications des enzymes du foie (transaminases).

Effets indésirables indéterminés dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles :

·choc septique (infection généralisée), septicémie (infection du sang), pneumonie (infection pulmonaire),

·hémorragie et hypoxie tissulaire consécutives à la dépression médullaire (diminution de la quantité doxygène dans les tissus),

·conjonctivite, kératite (inflammation de la cornée),

·choc (diminution brutale de la circulation sanguine), thrombo-embolie (formation de caillots dans les vaisseaux sanguins avec risque dobstruction),

·douleur ou sensation de brûlure,

·ulcération de la muqueuse orale, ulcération de la bouche, saignements et pigmentation au niveau de la bouche,

·toxicité locale (réactions locales de la peau), éruption cutanée, démangeaisons, modifications cutanées, érythème, rougeurs, modification de la couleur de la peau et des ongles (plus foncés), photosensibilité, hypersensibilisation des territoires cutanés irradiés (réaction de rappel de lirradiation),

·phlébosclérose, douleur locale, cellulite sévère (inflammation du tissus sous-cutané), nécrose des tissus après injection (lésion sévère de la peau),

·chutes asymptomatiques de la fraction déjection ventriculaire gauche.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture :

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur), à l'abri de la lumière.

Après ouverture : utiliser immédiatement. Toutefois, la stabilité physicochimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C et à 25°C.

Après dilution dans du glucose 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 14 jours entre 2 et 8°C et à 25°C.

D'un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion  

·La substance active est :

Chlorhydrate d'épirubicine....... 2 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

·Les autres composants sont : chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que EPIRUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en flacon avec suremballage de 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  

ACTAVIS NORDIC A/S

ORNEGARDSVEJ 16

2820 GENTOFTE

DANEMARK

OU

S.C SINDAN-PHARMA S.R.L

11TH LON MIHALACHE BLVD

011171 BUCHAREST

ROUMANIE

OU

ACTAVIS ITALY S.P.A.

VIA LUIGI PASTEUR 10

20014 NERVIANO (MILAN)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Sans objet.

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