ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable

source: ANSM - Mis à jour le : 16/09/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 20 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 3,42 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté) et 9,35 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé ovale, blanc à blanc cassé avec présence possible de taches jaunes ponctuelles, avec une barre de cassure sur chaque face et la mention « 20 » gravée sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué en complément dun régime alimentaire adapté pour diminuer les taux élevés de cholestérol total (total-C), de LDL-cholestérol (LDL-C), dapolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire, incluant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou une hyperlipidémie mixte (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable est également indiqué pour diminuer les taux de cholestérol total et de LDL-C chez les adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote en complément dautres traitements hypolipémiants (notamment laphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultes ayant un risque élevé présenter un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable, le patient doit suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard. Ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL-C, de lobjectif thérapeutique et de la réponse au traitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. Ladaptation posologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deux semaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement par atorvastatine doit débuter à une posologie de 10 mg par jour. La dose sera ensuite adaptée individuellement toutes les quatre semaines jusquà 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peut être augmentée jusquà 80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de 40 mg datorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie datorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, latorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements hypolipémiants (notamment laphérèse du LDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindre les objectifs cible du LDL- cholestérol (LDL) fixés par les recommandations en vigueur.

Co-administration avec dautres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre lhépatite C elbasvir/grazoprévir de façon concomitante avec latorvastatine, la dose datorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique nest nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable doit être utilisé avec précautions chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

Chez les patients de plus de 70 ans traités aux posologies recommandées, lefficacité et la sécurité demploi sont identiques à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie

L'utilisation pédiatrique doit être mise en uvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandée datorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut être augmentée jusquà 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de la tolérance. Les doses doivent être individualisées selon lobjectif thérapeutique recommandé.

Des ajustements doivent être effectués à un intervalle dau moins 4 semaines. Laugmentation de la dose jusquà 80 mg par jour est étayée par des données détudes effectuées chez ladulte et par des données cliniques limitées détudes menées chez lenfant atteint dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données de tolérance et defficacité disponibles chez les enfants atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 10 ans sont limitées et proviennent détudes en ouvert. Latorvastatine nest pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

D'autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode dadministration

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable est destiné à la voie orale. La prise datorvastatine se fera en 1 prise quotidienne unique quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable est contre-indiquée chez les patients :

·présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·atteints dune affection hépatique évolutive ou ayant des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale,

·chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et nutilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6),

·traités par les antiviraux contre lhépatite C glécaprévir/pibrentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement puis régulièrement après linstauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusquà normalisation.

En cas daugmentation persistante des transaminases au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), la posologie devra être diminuée ou ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable devra être arrêté (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents daffection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à linclusion de l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

Latorvastatine, comme les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. LIMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré larrêt du traitement par la statine.

Avant linitiation du traitement

Latorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes :

·insuffisance rénale,

·hypothyroïdie,

·antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires,

·antécédents de toxicité musculaire lors dun traitement par une statine ou un fibrate,

·antécédents daffection hépatique et/ou de consommation excessive dalcool,

·chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse,

·situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de lutilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, ainsi quune surveillance clinique régulière, sont recommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de CPK ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurs susceptibles den augmenter le taux, linterprétation des résultats étant difficile dans ces cas. En cas délévation significative des CPK (>5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

·Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles saccompagnent de malaise ou de fièvre,

·Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu,

·Si ces symptômes sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, larrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN,

·Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance,

·Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas daugmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée,

Association avec dautres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque latorvastatine est administrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de latorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de lhépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir), lérythromycine, la niacine ou lézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans les cas où lassociation de ces médicaments est nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine. De même, en cas dassociation avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible datorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.5).

Latorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à lacide fusidique sous forme systémique ou dans les 7 jours suivant l'arrêt dun traitement par acide fusidique. Chez les patients chez qui lutilisation dacide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par lacide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin sils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose dacide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsquun traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections sévères, la nécessité dune co-administration dATORVASTATINE SANDOZ et d'acide fusidique ne doit être envisagée quau cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Population pédiatrique

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle na été observé au cours dune étude de 3 ans basée sur lévaluation de la maturation et du développement globaux, lévaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voir rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de létat de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion dune pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmentent la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue dun diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant linstauration dun traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif darrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire lobjet dune surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

ATORVASTATINE SANDOZ contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique de latorvastatine

Latorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs danions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de latorvastatine sont des substrats de lOATP1B1. Latorvastatine est également identifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter labsorption intestinale et la clairance biliaire de latorvastatine (voir rubrique 5.2). Ladministration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de ladministration concomitante datorvastatine avec dautres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et lézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques datorvastatine sont augmentées de façon importante lors de lassociation avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). Lassociation dinhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par ex., elbasvir/grazoprévir) et dinhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où lassociation de ces médicaments savère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible datorvastatine doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de ladministration concomitante dérythromycine et de statines.

Aucune étude dinteraction évaluant les effets de lamiodarone ou du vérapamil sur latorvastatine na été réalisée. Lamiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber lactivité du CYP3A4, leur association avec latorvastatine peut entraîner une augmentation de lexposition à latorvastatine.

Cest pourquoi, une dose initiale plus faible datorvastatine doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après linitiation du traitement ou après à une adaptation posologique de linhibiteur du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

Ladministration concomitante datorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que léfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique datorvastatine. En raison du double mécanisme dinteraction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de latorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques datorvastatine. Leffet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est toutefois inconnu. Si lassociation savère nécessaire, lefficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter lexposition systémique à latorvastatine (voir Tableau 1). Leffet de linhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est inconnu. Si lassociation savère nécessaire, la dose doit être diminuée et lefficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1).

Gemfibrozil/dérivés de lacide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas dutilisation concomitante dun dérivé de lacide fibrique et datorvastatine. Si lassociation savère nécessaire, une dose datorvastatine plus faible pour atteindre lobjectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire lobjet dun suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

Lézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

Lassociation datorvastatine et de colestipol entraîne une diminution des concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque latorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co-administration dacide fusidique systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (quelle soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien quaucune étude dinteraction entre latorvastatine et la colchicine nait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de lassociation de latorvastatine et la colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription datorvastatine avec de la colchicine.

Effet de latorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

À létat déquilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de ladministration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

Ladministration concomitante datorvastatine et dun contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de léthinylestradiol

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, ladministration concomitante de 80 mg par jour datorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, denviron 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas dinteractions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour sassurer quaucune modification significative du temps de prothrombine napparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose datorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine na pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas danticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l'adulte. L'importance des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l'adulte et les précautions d'emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Interactions médicamenteuses

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de latorvastatine

Médicament administré en association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Ratio de la SSC&

Recommandations cliniques#

Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour

9,4

Dans le cas où lassociation datorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour datorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé.

Télaprevir 750 mg toutes les 8h, 10 jours

20 mg, DU

7,9

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

8,7

Glécaprévir 400 mg 1x/jour/ Pibrentasvir 120 mg 1x/jour, 7 jours

10 mg 1x/jour pendant 7 jours

8,3

Lassociation avec des produits contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Lopinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour pendant 4 jours

5,9

Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose dentretien de latorvastatine est recommandée. A des doses datorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour pendant 8 jours

4,5

Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2x/jour à partir des jours 5-7, augmenté à 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 4-18, 30 min après la prise datorvastatine

40 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,9

Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose dentretien de latorvastatine est recommandée. A des doses datorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,4

Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3

Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/ ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,5

Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,3

Nelfinavir 1250 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

1,74

Pas de recommandation spécifique.

Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour *

40 mg, DU

1,37

La consommation dimportantes quantités de jus de pamplemousse nest pas recommandée au cours dun traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours

40 mg, DU

1,51

Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou dune adaptation posologique du diltiazem.

Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

1,33

Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.

Amlodipine 10 mg, dose unique

80 mg, DU

1,18

Pas de recommandation spécifique.

Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour pendant 2 semaines

1,00

Pas de recommandation spécifique.

Colestipol 10 g 2x/jour, 28 semaines

40 mg 1x/jour pendant 28 semaines

0,74**

Pas de recommandation spécifique.

Suspension antiacide dhydroxydes de magnésium et daluminium, 30 ml 4x/jour, 17 jours

10 mg 1x/jour pendant 15 jours

0,66

Pas de recommandation spécifique.

Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours

10 mg pendant 3 jours

0,59

Pas de recommandation spécifique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées)

40 mg DU

1,12

Si lassociation savère nécessaire, ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées)

40 mg DU

0,20

Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours

40 mg DU

1,35

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours

40 mg DU

1,03

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.

Bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7 jours

40 mg DU

2,3

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. La dose datorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant ladministration concomitante de bocéprévir.

Elbasvir 50 mg 1x/jour/ Grazoprévir 200 mg 1x/jour, 13 jours

10 mg DU

1,95

La dose datorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour lors de lassociation avec des produits contenant de lelbasvir ou du grazoprévir.

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise dun verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites) et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de lHMG-CoA réductase.

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après la prise de la dose.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de latorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du médicament (mg)

Ratio de la SSC &

Recommandations cliniques

80 mg 1x/jour pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours

1,15

Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

40 mg 1x/jour pendant 22 jours

Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois - noréthindrone 1 mg - éthinylestradiol 35 µg

1,28

1,19

Pas de recommandation spécifique

80 mg 1x/jour pendant 15 jours

*Phénazone, 600 mg DU

1,03

Pas de recommandation spécifique

10 mg DU

Tipranavir 500 mg 2x/jour/ritonavir 200 mg 2x/jour pendant 7 jours

1,08

Pas de recommandation spécifique

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

Fosamprenavir 1400 mg 2x/jour/ pendant 14 jours

0,73

Pas de recommandation spécifique

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

Fosamprenavir 700 mg 2x/jour/ritonavir 100 mg 2x/jour pendant 14 jours

0,99

Pas de recommandation spécifique

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

* Ladministration concomitante de doses répétées datorvastatine et de phénazone na exercé que peu ou pas deffet détectable sur la clairance de la phénazone.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge davoir des enfants

Les femmes en âge davoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité demploi de latorvastatine na pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé na été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par latorvastatine peut réduire le taux ftal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Lathérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu deffet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il na pas été déterminé que la femme nest pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ignore si latorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité deffets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). Latorvastatine est contre-indiquée pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable na quun effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé leffet de latorvastatine à un placebo chez 16066 patients (8755 patients traités par atorvastatine ; 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison deffets indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatine sont issus d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent : nasopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : vertiges, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Affections de loreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d'audition

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : dème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.

Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, rupture musculaire, tendinopathie, parfois compliquée dune rupture.

Très rare : syndrome lupique.

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, dème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, des augmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patients recevant de latorvastatine. Ces modifications ont été habituellement légères et transitoires et n'ont pas nécessité dinterruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la CPK de plus de trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 % des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase au cours détudes cliniques. Des concentrations de plus de dix fois la limite supérieure de la normale ont été constatées chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La base de données clinique de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche d'âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale.

Investigations

Fréquent : Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l'enfant sont attendus identiques à ceux chez l'adulte. L'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est actuellement limitée.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

·troubles sexuels,

·dépression,

·cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours dun traitement à long terme (voir rubrique 4.4),

·diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents dhypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il nexiste pas de traitement spécifique dun surdosage à latorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit-être symptomatique et des mesures daccompagnement adaptées doivent être mises en uvre selon les besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de limportance de la liaison de latorvastatine aux protéines plasmatiques, lhémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de latorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, code ATC : C10AA05

Latorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

Latorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant lHMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. Latorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

Latorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi quune amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. Latorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que latorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL- C (41 % à 61 %), de lapolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-C et de lapolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de lapolipoprotéine B diminuaient le risque dévénements cardiovasculaires et de décès dorigine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert dutilisation compassionnelle dune durée de huit semaines avec une phase dextension optionnelle dune durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints dune hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été denviron 20 %. Latorvastatine a été administrée à des doses allant jusquà 80 mg/jour.

Athérosclérose

Létude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié leffet sur lathérosclerose coronaire dun traitement hypolipémiant intensif par 80 mg datorvastatine à celui dun traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours dune angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à linclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de lathérosclérose na été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de létude) a été de 0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Leffet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p = 0,02). Cette étude navait pas pour objectif détudier leffet dun traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès dorigine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

Latorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : 18,4 %, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine : 6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens dapolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : 22,0 %, p < 0,0001). Latorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de létude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité demploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude navait pas pour objectif dévaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats dimagerie obtenus dans cette étude et lefficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires nest pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans létude MIRACL, une dose de 80 mg datorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine ; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable).

Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou dun angor avec signes dischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes dischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires nétaient pas statistiquement significatives (placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité demploi de latorvastatine au cours de létude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention de maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus nétaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base damlodipine ou daténolol associé soit à 10 mg/jour datorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).

Leffet de latorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Événement

Réduction du risque relatif (%)

Nb. dévénements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu1 (%)

Valeur de p

Décès dorigine coronaire et infarctus du myocarde non fatals

36 %

100 vs 154

1,1 %

0,0005

Total des événements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation

20 %

389 vs 483

1,9 %

0,0008

Total des événements coronariens

29 %

178 vs 247

1,4 %

0,0006

1 Sur la base de la différence des taux dévénements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans. La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes, ceci pouvant être expliqué peut être par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes.

La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseurs initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit un placebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Evénement

Réduction du risque relatif (%)

Nb. dévénements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu1 (%)

Valeur de p

Événements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, décès dorigine coronaire aigue, angor instable, PAC, ACTP, revascularisation, AVC)

37 %

83 vs 127

3,2 %

0,0010

IDM (aigus fatal et non fatal, asymptomatique)

42 %

38 vs 64

1,9 %

0,0070

Accidents vasculaires cérébraux (aigus fatal et non fatal)

48 %

21 vs 39

1,3 %

0,0163

1 sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans. IDM : infarctus du myocarde ; PAC ; pontage aorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de leffet du traitement na été observée en fonction du sexe ou de lâge des patients ou du taux de C-LDL à linclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un AIT au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, une posologie de 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95 % : 0,72-1,00 ; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95 % : 0,71-0,99 ; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2365) chez les patients traités à atorvastatine versus 8,9 % (211/2366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2365) versus 11.6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de 2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).

·Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à 95 % ou IC 95 % : 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 % : 0,27-9,82),

·Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 % : 1,71-14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo), soit un risque relatif de 0,76 (IC 95 % : 0,57-1,02). Il est possible que le risque net daccident vasculaire cérébral soit augmenté chez les patients ayant des antécédents dinfarctus lacunaire et recevant 80 mg datorvastatine par jour.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, total-C, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de total-C étaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et filles atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ans maximum. Linclusion dans cette étude nécessitait une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). Létude incluait 139 enfants au stade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans). La dose datorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plus ont débuté à 10 mg datorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfants pouvaient bénéficier dune augmentation des doses pour atteindre un taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dose moyenne chez les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26) mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec labsence deffet du médicament sur tous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids, IMC, stade de Tanner, rapport de linvestigateur de maturation et développement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant un traitement par atorvastatine pendant létude de 3 ans. Aucun effet du médicament na été rapporté dans le rapport de linvestigateur au cours des visites quant à la taille, le poids, lIMC par âge ou par genre.

Tableau 3 : Effets de latorvastatine sur la diminution des lipides chez les adolescents et adolescentes atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote (mmol/L)

Etapes

N

TC (écart-type)

LDL-C (écart-type)

HDL-C (écart-type)

TG (écart-type)

Apo B (écart-type)#

J0

271

7,86 (1,30)

6,12 (1,26)

1,314 (0,2663)

0,93 (0,47)

1,42 (0,28)**

Mois 30

206

4,95 (0,77)*

3,25 (0,67)

1,327 (0,2796)

0,79 (0,38)*

0,90 (0,17)*

Mois 36/ arrêt de traitement prématuré

240

5,12 (0,86)

3,45 (0,81)

1,308 (0,2739)

0,78 (0,41)

0,93 (0,20)***

TC = cholestérol total ; LDL-C = lipoprotéines-C de faible densité ; HDL-C = lipoprotéines-C de haute densité ; TG = triglycérides ; Apo B = apolipoprotéine B ; Mois 36/ arrêt de traitement prématuré inclut les données de la visite finale chez les patients dont la participation sest terminée avant les 36 mois prévus ainsi que les données complètes à 36 mois chez les patients dont la participation a atteint les 36 mois * = Mois 30, le N pour ce paramètre était 207 ; ** = J0, le N pour ce paramètre était 270 ; *** = Mois 36/ arrêt de traitement prématuré, le N pour ce paramètre était 243 ; # =g/L pour Apo B.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de total-C, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.

Limportance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 % ; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de latorvastatine est denviron 381 litres. La liaison de latorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation

Latorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. A lexception dautres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuroconjugaison. Linhibition in vitro de lHMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de latorvastatine. Environ 70 % de lactivité inhibitrice circulante de lHMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

Latorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, latorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie délimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est denviron 14 heures chez lhomme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Latorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs danions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de latorvastatine sont des substrats de lOATP1B1. Latorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs defflux de type protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter labsorption intestinale et la clairance biliaire de latorvastatine.

Populations particulières

Sujet âgé :

Les concentrations plasmatiques de latorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez ladulte jeune sain, leffet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique :

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du total-C a été observée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

Sexe :

Les concentrations de latorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences nont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques nétant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale :

L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique :

Les concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance hépatique chronique due à lalcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1 :

Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, dont latorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque de surexposition à latorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à latorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de latorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur lefficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel na été observé avec latorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. Latorvastatine na pas montré deffet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSC0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez lhomme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors détudes chez lanimal que les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de lembryon ou du ftus. Chez le rat, le lapin et le chien, latorvastatine na exercé aucun effet sur la fécondité et na pas été tératogène mais une toxicité ftale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours dexpositions à une dose élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de latorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si latorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau :

Carbonate de sodium anhydre, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone (K25), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hydroxypropylméthylcellulose, macrogol 4000, dioxyde de titane, lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Plaquettes (Aluminium/Aluminium) :

2 ans.

Flacon PEHD :

2 ans.

Durée de conservation après la première ouverture du flacon : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Plaquettes (Aluminium/Aluminium) :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Flacon PEHD :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Conditions de conservation après la première ouverture du flacon : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (Aluminium/Aluminium) : 7, 10, 15, 20, 28, 30, 50, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés.

Flacon PEHD muni d'un bouchon avec dessiccant intégré : 50, 100 et 250 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 415 311 4 9 : 10 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

·34009 415 312 0 0 : 15 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

·34009 415 313 7 8 : 20 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

·34009 415 314 3 9 : 28 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

·34009 415 316 6 8 : 30 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

·34009 415 317 2 9 : 50 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

·34009 415 318 9 7 : 90 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

·34009 415 319 5 8 : 100 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

·34009 415 320 3 0 : 100 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 16/09/2019

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. Comment prendre ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable appartient à un groupe de médicaments appelé statines ; il sagit des médicaments qui interviennent dans la régulation des lipides (matières grasses).

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable est utilisé pour diminuer le taux sanguin des lipides appelés cholestérol et triglycérides lorsqu'un régime pauvre en graisses associé à des modifications du mode de vie ne sont pas suffisants. Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladie du cur, ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable peut également être utilisé pour réduire ce risque même si votre taux de cholestérol est normal. Vous devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?  

Ne prenez jamais ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable :

·si vous êtes allergique à latorvastatine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous avez ou avez eu une maladie du foie,

·si vous avez eu des résultats danalyse des tests de votre fonction hépatique anormaux et inexpliqués,

·si vous êtes une femme en âge davoir des enfants et que vous nutilisez pas une méthode de contraception fiable,

·si vous êtes enceinte ou essayez de lêtre,

·si vous allaitez,

·si vous utilisez lassociation glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement de lhépatite C.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable :

·si vous avez une insuffisance respiratoire sévère,

·si vous prenez ou avez pris au cours des 7 derniers jours un médicament appelé acide fusidique, (médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes) par voie orale ou injectable. Lassociation d'acide fusidique et dATORVASTATINE SANDOZ peut provoquer des problèmes musculaires graves (rhabdomyolyse),

·si vous avez précédemment eu un accident vasculaire cérébral avec saignement dans le cerveau, ou si vous avez de petites poches de liquide dans le cerveau suite à un accident vasculaire cérébral,

·si vous avez des problèmes aux reins,

·si l'activité de votre glande thyroïde est insuffisante (hypothyroïdie),

·si vous avez présenté dans le passé des courbatures ou des douleurs musculaires répétées et inexpliquées, ou si vous avez des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires,

·si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec dautres médicaments diminuant les lipides du sang (par exemple une autre statine ou un fibrate),

·si vous buvez régulièrement dimportantes quantités dalcool,

·si vous avez des antécédents de maladie du foie,

·si vous êtes âgé de plus de 70 ans.

Si vous présentez lune des situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant, et peut-être pendant, votre traitement par ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable afin dévaluer votre risque de survenue deffets indésirables musculaires. En effet, le risque deffets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, peut être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable (voir rubrique 2 « Autres médicaments et ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable »).

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de survenue dun diabète, vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée.

Autres médicaments et ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent modifier leffet dATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable, ou leffet de ces médicaments peut aussi être modifié en cas dassociation avec ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable. Ces interactions peuvent diminuer lefficacité de lun des médicaments ou des deux. Dans dautres cas, cette interaction pourrait augmenter le risque de survenue ou la sévérité deffets indésirables, y compris une dégradation importante des muscles appelée rhabdomyolyse, décrits à la rubrique 4 :

·des médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, tels que la ciclosporine,

·certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tels que lérythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le kétoconazole, litraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine,

·dautres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, dautres fibrates ou le colestipol,

·certains inhibiteurs calciques utilisés en cas dangine de poitrine ou dhypertension artérielle, tels que lamlodipine, le diltiazem, ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil ou lamiodarone,

·des médicaments utilisés pour le traitement de linfection à VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, latazanavir, lindinavir, le darunavir, lassociation tipranavir/ritonavir, etc,

·certains médicaments utilisés dans le traitement de lhépatite C, comme le télaprévir, le bocéprévir et lassociation elbasvir/grazoprévir,

·dautres médicaments connus pour interagir avec ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable tels que lézétimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), les contraceptifs oraux, le stiripentol (un anticonvulsivant utilisé dans le traitement de lépilepsie), la cimétidine (utilisée dans le traitement des brûlures destomac et des ulcères destomac), le phénazone (un antidouleur), la colchicine (utilisée dans le traitement de la goutte) et les antiacides (produits contre lindigestion contenant de laluminium ou du magnésium),

·des médicaments obtenus sans prescription médicale : le millepertuis,

·si vous devez prendre de l'acide fusidique par voie orale pour traiter une infection bactérienne, vous devrez arrêter temporairement d'utiliser ce médicament. Votre médecin vous dira quand vous pourrez reprendre ATORVASTATINE SANDOZ en toute sécurité. Lassociation dATORVASTATINE SANDOZ avec l'acide fusidique peut, dans de rares cas, conduire à une faiblesse musculaire, une sensibilité ou une douleur musculaire (rhabdomyolyse). Voir plus d'informations concernant la rhabdomyolyse dans la rubrique 4.

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable avec des aliments, boissons et de lalcool

Voir également la rubrique 3 relative aux instructions sur la façon de prendre ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable. Vous devez prendre en compte les informations suivantes :

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus dun ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour, car de grandes quantités de jus de pamplemousse peuvent modifier les effets dATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable.

Alcool

Evitez de boire trop d'alcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus d'informations voir également la rubrique 2 « Avertissements et précautions ».

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable si vous êtes enceinte ou tentez de lêtre.

Ne prenez pas ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable si vous êtes en âge davoir des enfants, sauf si vous utilisez une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable si vous allaitez.

La sécurité demploi dATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable pendant la grossesse et lallaitement na pas encore été établie. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament n'affecte normalement pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, ne conduisez pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. N'utilisez pas d'appareils ou de machines si votre capacité à les utiliser est affectée par ce médicament.

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?  

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable.

La posologie initiale habituelle dATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable est de 10 mg en une prise par jour chez les adultes et enfants âgés de 10 ans ou plus. La posologie peut être augmentée si nécessaire par votre médecin jusquà la posologie dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles dau moins 4 semaines. La dose maximale dATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable est de 80 mg une fois par jour.

Les comprimés ou les parties de comprimés dATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable doivent être avalés avec un verre deau et peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments. Essayez cependant de prendre votre comprimé tous les jours à la même heure.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La durée du traitement par ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable est déterminée par votre médecin.

Si vous pensez que leffet dATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

Si vous avez pris plus dATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable que vous nauriez dû

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés dATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche pour avis.

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez simplement votre prochaine dose à l'heure normale. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament ou souhaitez arrêter de prendre votre traitement, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez lun des effets indésirables graves ou symptômes suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de lhôpital le plus proche.

Rare : peut affecter jusquà 1 personne sur 1000

·réaction allergique sévère entraînant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant provoquer dimportantes difficultés à respirer,

·pathologie sévère avec pelade et gonflement graves de la peau, cloques sur la peau, dans la bouche, sur la zone génitale et autour des yeux et une fièvre. Eruption cutanée de taches roses-rouges, particulièrement sur la paume des mains ou la plante des pieds, qui peuvent former des cloques,

·faiblesse, endolorissement, douleurs ou rupture musculaires, coloration rouge-brunâtre des urines, associées à une sensation de malaise ou de fièvre, pouvant être causés par une atteinte musculaire anormale (rhabdomyolyse). La dégradation anormale des muscles ne disparaît pas toujours, même après larrêt de latorvastatine et peut engager le pronostic vital et entraîner des problèmes aux reins.

Très rare : peut affecter jusquà 1 personne sur 10 000

·la présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou dhématomes, la fatigue, la perte dappétit, des douleurs à lestomac, un malaise, le jaunissement de votre peau ou de vos yeux peuvent être les signe danomalies du fonctionnement de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible,

·syndrome lupique (incluant éruption cutanée, troubles des articulations et effets sur les cellules sanguines).

Autres effets indésirables éventuels dATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable :

Fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 10)

·inflammation des cavités nasales, maux de gorge, saignement de nez,

·réactions allergiques,

·augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie), augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang,

·maux de tête,

·nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée,

·douleurs articulaires, gonflement des articulations, douleurs musculaires, spasmes musculaires et maux de dos,

·résultats danalyse de sang montrant lapparition dune anomalie de la fonction du foie.

Peu fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 100)

·anorexie (perte dappétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez continuer à surveiller attentivement votre glycémie),

·cauchemars, insomnie,

·sensations vertigineuses, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire,

·vision floue,

·bourdonnements doreilles et/ou de tête,

·vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des maux destomac),

·hépatite (inflammation du foie),

·éruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, perte de cheveux,

·douleur dans le cou, fatigue musculaire,

·fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (dèmes), augmentation de la température,

·présence de globules blancs dans les urines.

Rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 1000)

·troubles visuels,

·saignement ou ecchymose inattendu,

·cholestase (jaunissement de la peau et du blanc des yeux),

·lésion des tendons.

Très rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 10 000)

·une réaction allergique : les symptômes peuvent inclure une respiration bruyante, une douleur ou oppression dans la poitrine, un gonflement de la paupière, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à respirer, une perte de conscience,

·perte daudition,

·gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez lhomme).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

·faiblesse musculaire constante.

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type)

·troubles sexuels,

·dépression,

·troubles respiratoires, dont toux et/ou essoufflement persistant ou fièvre,

·diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon et les plaquettes après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Durée de conservation après la première ouverture du flacon : 6 mois.

Conditions de conservation après la première ouverture du flacon : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable  

·La substance active est : atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).

Chaque comprimé contient 20 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).

·Les autres composants sont :

Carbonate de sodium anhydre, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone (K25), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, hydroxypropylméthylcellulose, macrogol 4000, dioxyde de titane, lactose monohydraté.

Quest-ce que ATORVASTATINE SANDOZ 20 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de lemballage extérieur  

Comprimé pelliculé ovale, blanc à blanc cassé avec présence possible de taches jaunes ponctuelles, avec une barre de cassure sur chaque face et la mention « 20 » gravée sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Plaquettes : 7, 10, 15, 20, 28, 30, 50, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés.

Flacon muni d'un bouchon avec dessiccant intégré : 50, 100 et 250 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant  

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

ou

LEK PHARMACEUTICALS D.D.

VEROVSKOVA 57

1526 LJUBLJANA

SLOVENIE

ou

LEK S.A.

UL. DOMANIEWSKA 50 C

02-672 VARSOVIE

POLOGNE

ou

LEK PHARMACEUTICALS D.D.

TRIMLINI 2 D

9220 LENDAVA

SLOVENIE

ou

AEROPHARM GmbH

FRANCOIS-MITTERAND-ALLEE I AND THEODOR-NEUBAUER-STRASSE 33/36

07407 RUDOLSTADT

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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