ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 02/04/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un flacon de poudre contient :

Altéplase...... 10 mg (correspondant à 5 800 000 UI)

ou

Altéplase.... 20 mg (correspondant à 11 600 000 UI)

ou

Altéplase... 50 mg (correspondant à 29 000 000 UI),

respectivement.

Laltéplase est produite par la technique de lADN recombinant dans une lignée cellulaire dovaire de hamster chinois.

L'activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l'OMS pour le tPA. La spécification pour l'activité spécifique de laltéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution injectable et perfusion.

La poudre se présente sous la forme dun gâteau de lyophilisation blanc à jaune pâle. La préparation reconstituée est une solution limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement thrombolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde

·Schéma thérapeutique dit"accéléré" (90 minutes) (voir rubrique 4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.

·Schéma thérapeutique dit "des 3 heures"(voir rubrique 4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente.

L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde.

Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire massive à la phase aiguë avec instabilité hémodynamique

Le diagnostic devra être confirmé dans la mesure du possible par des méthodes objectives (angiographie, scanner).

Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en termes de morbi-mortalité dans cette indication.

Traitement fibrinolytique de laccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Le traitement doit être instauré le plus tôt possible dans le délai des 4h30 suivant lapparition des symptômes daccident vasculaire cérébral et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne par des techniques appropriées dimagerie (par exemple, tomodensitométrie cérébrale ou autre méthode dimagerie sensible pour le diagnostic dune hémorragie). Leffet du traitement est temps-dépendant ; par conséquent, plus le traitement est administré précocement, plus la probabilité de résultat clinique favorable est élevée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement par ACTILYSE devra être instauré aussitôt que possible après l'apparition des symptômes. Les recommandations suivantes concernant la posologie doivent être appliquées :

Infarctus du myocarde à la phase aiguë

Posologie

a) Schéma posologique dit "accéléré" (90 minutes) adapté aux patients à la phase aiguë de linfarctus du myocarde pouvant être traités dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.

Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 15 mg, suivi immédiatement par

15 ml

7,5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant de 50 mg sur les 30 premières minutes, immédiatement suivi par

50 ml

25 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant de 35 mg sur 60 minutes, sans dépasser la dose maximale totale de 100 mg

35 ml

17,5 ml

Chez les patients de poids corporel < 65 kg, la dose totale doit être adaptée en fonction du poids selon le schéma dadministration suivant :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 15 mg, suivi immédiatement par

15 ml

7,5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant, de 0,75 mg/kg de poids corporel (pc) sur les 30 premières minutes, suivi immédiatement par

0,75 ml/kg pc

0,375 ml/kg pc

Perfusion intraveineuse à débit constant, de 0,5 mg/kg de poids corporel (pc) sur 60 minutes

0,5 ml/kg pc

0,25 ml/kg pc

b) Schéma posologique dit "des 3 heures" adapté aux patients souffrant dun infarctus du myocarde en phase aiguë, chez qui le traitement est mis en uvre entre la 6e et la 12e heure suivant l'apparition des symptômes.

Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 10 mg, suivi immédiatement par

10 ml

5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant de 50 mg sur les 60 premières minutes, suivi immédiatement par

50 ml

25 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant de 40 mg sur 2 heures jusquà une dose maximale totale de 100 mg

40 ml

20 ml

Chez les patients de poids corporel < 65 kg :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 10 mg, suivi immédiatement par

10 ml

5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant sur 3 heures, jusquà la dose maximale totale de 1,5 mg/kg pc

1,5 ml/kg pc

0,75 ml/kg pc

Traitements associés

Un traitement adjuvant anti-thrombotique est recommandé conformément aux recommandations internationales actuelles concernant la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.

Mode dadministration

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement.

Le flacon de 2 mg daltéplase nest pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Embolie pulmonaire massive à la phase aiguë

Posologie

Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

Une dose totale de 100 mg daltéplase doit être administrée en 2 heures. L'expérience acquise porte essentiellement sur le schéma posologique suivant :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 10 mg sur 1 à 2 minutes, suivi immédiatement par

10 ml

5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant de 90 mg sur 2 heures jusquà une dose maximale de 100 mg

90 ml

45 ml

Chez les patients de poids corporel < 65 kg :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 10 mg sur 1 à 2 minutes, suivi immédiatement par

10 ml

5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant sur 2 heures jusquà la dose maximale totale de 1,5 mg/kg pc

1,5 ml/kg pc

0,75 ml/kg pc

Traitement associé

Après le traitement par ACTILYSE, une héparinothérapie doit être instaurée (ou reprise) si la valeur du TCA est inférieure à deux fois la limite supérieure de la normale. La perfusion doit être ajustée afin d'obtenir un TCA de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence).

Mode dadministration

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement.

Le flacon de 2 mg daltéplase nest pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Linstauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité dun médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le traitement par ACTILYSE doit être initié le plus tôt possible dans le délai des 4h30 suivant lapparition des symptômes. Au-delà de 4h30 après lapparition des symptômes, ladministration dACTILYSE est associée à un rapport bénéfice/risque défavorable, ACTILYSE ne doit donc pas être administré (voir rubrique 5.1).

Posologie

La posologie totale recommandée est de 0,9 mg daltéplase/kg de poids corporel (dose maximale de 90 mg), en commençant par 10% de la dose totale devant être administrée comme bolus intraveineux initial, suivi immédiatement par une perfusion intraveineuse sur 60 minutes de la dose totale restante.

TABLE DES DOSES POUR LAVC ISCHEMIQUE A LA PHASE AIGUE

En utilisant la concentration standard recommandée de 1 mg/ml, le volume (ml) à administrer est égal à la valeur de la dose recommandée (mg)

Poids

(kg)

Dose totale

(mg)

Dose en bolus

(mg)

Dose en perfusion*

(mg)

40

36,0

3,6

32,4

42

37,8

3,8

34,0

44

39,6

4,0

35,6

46

41,4

4,1

37,3

48

43,2

4,3

38,9

50

45,0

4,5

40,5

52

46,8

4,7

42,1

54

48,6

4,9

43,7

56

50,4

5,0

45,4

58

52,2

5,2

47,0

60

54,0

5,4

48,6

62

55,8

5,6

50,2

64

57,6

5,8

51,8

66

59,4

5,9

53,5

68

61,2

6,1

55,1

70

63,0

6,3

56,7

72

64,8

6,5

58,3

74

66,6

6,7

59,9

76

68,4

6,8

61,6

78

70,2

7,0

63,2

80

72,0

7,2

64,8

82

73,8

7,4

66,4

84

75,6

7,6

68,0

86

77,4

7,7

69,7

88

79,2

7,9

71,3

90

81,0

8,1

72,9

92

82,8

8,3

74,5

94

84,6

8,5

76,1

96

86,4

8,6

77,8

98

88,2

8,8

79,4

100+

90,0

9,0

81,0

*administré à une concentration de 1 mg/ml sur 60 minutes, en perfusion à débit constant.

Traitement associé

La tolérance et lefficacité de ce protocole dadministration en association avec lhéparine ou un antiagrégant plaquettaire comme lacide acétylsalicylique au cours des 24 premières heures suivant lapparition des symptômes nont pas été suffisamment étudiées. Par conséquent, ladministration dhéparine par voie intraveineuse ou dun antiagrégant plaquettaire comme lacide acétylsalicylique doit être évité au cours des premières 24 heures suivant ladministration dACTILYSE en raison dun risque dhémorragie augmenté. Si ladministration dhéparine est rendue nécessaire pour dautres indications (par exemple en prévention de thrombose veineuse profonde), la posologie ne doit pas dépasser 10 000 UI par jour, par voie sous-cutanée.

Mode dadministration

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement.

Le flacon de 2 mg daltéplase nest pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Population pédiatrique

Lexpérience de lutilisation dACTILYSE chez les enfants et les adolescents est limitée. ACTILYSE est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans pour le traitement de laccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë (voir rubrique 4.3). La dose pour les adolescents âgés de 16-17 ans est la même que celle pour les adultes (voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur les techniques dimageries à utiliser en amont).

4.3. Contre-indications  

En général, dans toutes ses indications, ACTILYSE ne doit pas être administré à des patients ayant une hypersensibilité connue à la substance active altéplase, à la gentamicine (un résidu du procédé de fabrication présent à létat de traces), ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Contre-indications dans linfarctus du myocarde à la phase aiguë, dans lembolie pulmonaire massive à la phase aiguë et dans laccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

ACTILYSE est contre-indiqué dans tous les cas associés à un risque hémorragique élevé :

·trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des six derniers mois,

·diathèse hémorragique connue,

·traitement concomitant par des anticoagulants oraux à dose efficace par exemple warfarine (INR>1,3) (voir rubrique 4.4),

·hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente,

·antécédents ou suspicion dhémorragie intracrânienne,

·suspicion dhémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédent dhémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme,

·antécédents de lésion sévère du système nerveux central (par exemple néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intra-rachidienne),

·massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (par exemple, ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire),

·hypertension artérielle sévère non contrôlée

·endocardite bactérienne, péricardite,

·pancréatite aiguë

·ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois, varices sophagiennes, anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses,

·néoplasie majorant le risque hémorragique,

·hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices sophagiennes) et hépatite évolutive,

·intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois.

Contre-indications complémentaires dans lindication dinfarctus du myocarde à la phase aiguë

·tout antécédent connu daccident vasculaire cérébral hémorragique ou dorigine inconnue,

·antécédents connus daccident vasculaire cérébral ischémique ou daccident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si laccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë est survenu dans les 4h30 précédentes.

Contre-indications complémentaires dans lindication dembolie pulmonaire massive à la phase aiguë

·tout antécédent connu daccident vasculaire cérébral hémorragique ou dorigine inconnue.

·antécédents connus daccident vasculaire cérébral ischémique ou daccident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si laccident vasculaire cérébral ischémique aigu est survenu dans les 4h30 précédentes.

Contre-indications complémentaires dans lindication daccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

·symptômes daccident vasculaire cérébral ischémique apparus plus de 4h30 avant linitiation du traitement ou dont lheure dapparition est inconnue et pourrait potentiellement être supérieure à 4h30 (voir rubrique 5.1),

·déficit neurologique mineur ou symptômes saméliorant rapidement avant linitiation du traitement,

·accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par exemple NIHSS > 25) et/ou par imagerie,

·crise convulsive au début de laccident vasculaire cérébral,

·signes dhémorragie intracrânienne (HIC) au scanner,

·symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en labsence danomalie au scanner,

·administration dhéparine au cours des 48 heures précédentes avec TCA (temps de céphaline + activateur) dépassant la limite supérieure de la normale,

·patient diabétique présentant des antécédents daccident vasculaire cérébral,

·antécédent daccident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois,

·plaquettes inférieures à 100 000/mm3

·pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, ou traitement dattaque (par voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils,

·glycémie inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl (< 2,8mmol/l ou > 22,2 mmol/l).

Utilisation chez lenfant, ladolescent

ACTILYSE nest pas indiqué pour le traitement de laccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë chez les enfants âgés de moins de 16 ans (pour les adolescents âgés de 16 ans ou plus, voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Traçabilité

Afin daméliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient.

La présentation appropriée dACTILYSE doit être choisie soigneusement et en accord avec lutilisation prévue. La présentation de 2 mg daltéplase nest pas adaptée pour une utilisation à la phase aiguë de linfarctus du myocarde, de lembolie pulmonaire massive à la phase aiguë ou de laccident vasculaire cérébral ischémique (en raison dun risque de sous-dosage important). Seules les présentations de 10 mg, 20 mg et 50 mg sont indiquées pour ces utilisations.

Tout traitement thrombolytique/fibrinolytique nécessite une prise en charge adaptée. ACTILYSE ne doit être utilisé que sous la responsabilité et le suivi de médecins formés et expérimentés dans lutilisation des agents thrombolytiques et disposant des moyens de surveillance adéquats. Il est recommandé dadministrer ACTILYSE au sein de structures disposant en permanence déquipements et de traitements de réanimation.

Hypersensibilité

Les réactions dhypersensibilité à médiation immunitaire associées à ladministration dACTILYSE peuvent être induites par la substance active altéplase, la gentamicine (un résidu du procédé de fabrication présent à létat de traces), lun des excipients, ou le bouchon du flacon de poudre dACTILYSE, qui contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex). Aucune formation durable danticorps dirigés contre la molécule recombinante dactivateur tissulaire du plasminogène humain na été observée après le traitement. Il ny a pas de données relatives à une réadministration dACTILYSE.

Il existe également un risque de réactions dhypersensibilité, médiées par un mécanisme non immunologique.

La réaction dhypersensibilité la plus fréquemment rapportée avec ACTILYSE est ldème de Quincke. Le risque peut être accru dans le cas dun accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë et/ou par la prise dun traitement concomitant à base dinhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (voir rubrique 4.5). Le risque ddème de Quincke doit être surveillé chez les patients traités quel que soit lindication autorisée, pendant la perfusion et dans les 24 heures suivant la perfusion.

En cas dapparition dune réaction dhypersensibilité sévère (par ex. dème de Quincke), la perfusion doit être interrompue et un traitement approprié instauré immédiatement. Cela peut inclure lintubation.

Hémorragies

La complication la plus fréquemment rencontrée pendant le traitement par Actilyse est le saignement. Lutilisation concomitante dhéparine peut contribuer aux saignements. Durant le traitement par Actilyse, la fibrine est lysée, pouvant causer des saignements aux sites de ponction récente. Ainsi, tout traitement thrombolytique nécessite une attention particulière à tous les sites potentiels de saignements (incluant ceux faisant suite à linsertion dun cathéter, points de ponction artérielle ou veineuse, sièges dincision et points de piqûre). Lutilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et interventions non essentielles doivent être évitées durant le traitement par Actilyse.

Le traitement fibrinolytique et le traitement concomitant par de lhéparine doit être interrompu immédiatement en cas de survenue d'une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier dune hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par ladministration dune solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de lhémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, lutilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.

Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé, par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient.

Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants :

·traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'une réanimation,

·pathologie susceptible d'accroître un risque hémorragique etne figurant pas à la rubrique 4.3.

En cas de traitement concomitant par des anticoagulants oraux :

Lutilisation dACTILYSE peut être envisagée lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise de traitement anticoagulant rend peu probable un effet résiduel, et que ceci est confirmé par un ou des test(s) approprié(s) de lactivité anticoagulante pour le(s) produit(s) concerné(s) ne montrant pas dactivité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K, ou si le ou les autre(s) test(s) approprié(s) pour les autres anticoagulants oraux ne dépassent pas la limite supérieure de la normale).

Population pédiatrique

Il y a peu d'expérience de l'utilisation dACTILYSE chez les enfants et les adolescents.

Lorsque Actilyse est envisagé comme traitement de laccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë chez des adolescents âgés de 16 ans ou plus, sélectionnés avec attention, le bénéfice du traitement doit être attentivement évalué de manière individuelle, par rapport aux risques encourus. Ce choix doit être discuté avec le patient et les parents ou le tuteur le cas échéant. Les adolescents âgés de 16 ans ou plus doivent être traités selon les instructions du RCP données pour les patients adultes, après une technique dimagerie appropriée permettant dexclure les pathologies mimant laccident vasculaire cérébral et confirmant locclusion artérielle, correspondant au déficit neurologique (voir rubrique 5.1).

Mises en garde spéciales et précautions particulières demploi complémentaires dans lindication dinfarctus du myocarde à la phase aiguë et dembolie pulmonaire massive à la phase aiguë

Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne.

Des précautions particulières doivent être prises pour sassurer que la dose daltéplase administrée est telle que décrite dans la rubrique 4.2.

Lutilisation de laltéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg (voir rubrique 4.3) et chez les personnes dun âge avancé car cela peut augmenter le risque dhémorragie intracérébrale. Le bénéfice thérapeutique étant tout de même positif pour les patients âgés, une évaluation du rapport bénéfice/risque doit être menée avec attention.

Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : ladministration concomitante dun antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.

Mises en gardes spéciales et précautions particulières demploi en cas dinfarctus du myocarde à la phase aiguë

Arythmies :

Une thrombolyse coronarienne peut entraîner une arythmie de reperfusion.

Une arythmie de reperfusion peut causer un arrêt cardiaque, engager le pronostic vital et nécessiter lutilisation de thérapies antiarythmiques conventionnelles.

Thromboembolie :

Lutilisation de thrombolytiques peut augmenter le risque dévénements thromboemboliques chez les patients présentant un thrombus au cur gauche, comme par exemple une sténose de la valve mitrale ou une fibrillation auriculaire.

Mises en garde spéciales et précautions particulières demploi complémentaires en cas daccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Précautions particulières demploi

Linstauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité dun médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire. Pour la vérification du choix de traitement, des mesures de diagnostic à distance (télémédecine) peuvent être considérées comme appropriées (voir rubrique 4.1).

Mises en garde spéciales / Populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque

Lhémorragie intracérébrale représente leffet indésirable majeur du traitement de laccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë (jusquà 15 % des patients sans augmentation de la mortalité globale et sans augmentation significative du critère combiné mortalité globale + handicap majeur, cest-à-dire présentant un score sur léchelle de Rankin modifiée (mRS) de 5 et 6).

Comparativement aux autres indications, les patients traités par ACTILYSE dans le cadre dun accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, présentent une augmentation marquée du risque dhémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de linfarctus.

Cette mise en garde sapplique notamment aux cas suivants :

·Toute situation mentionnée au paragraphe 4.3, et plus généralement, toute situation impliquant un risque hémorragique important,

·Plus le délai de traitement suivant lapparition des symptômes de laccident vasculaire cérébral augmente plus le bénéfice clinique net diminue. Par conséquent ladministration dACTILYSE ne doit pas être retardée,

·les patients ayant reçu au préalable un traitement par lacide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru dhémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par ACTILYSE est mis en place tardivement.

·Par rapport aux patients plus jeunes, les patients ayant un âge avancé (âgés de plus de 80 ans) peuvent présenter de moins bons résultats cliniques indépendamment du traitement. Ils sont également susceptibles de faire davantage daccident vasculaire cérébral sévère associé à un risque absolu plus élevé dhémorragie intracérébrale en cas de traitement par thrombolyse par rapport à laccident vasculaire cérébral modéré traité par thrombolyse ou par rapport aux patients non traités par thrombolyse. Bien que les données disponibles montrent que le bénéfice net dACTILYSE chez les patients âgés de plus de 80 ans est plus faible que chez les patients plus jeunes. ACTILYSE peut être utilisé chez les patients âgés de plus de 80 ans sur la base du bénéfice et du risque individuel (voir rubrique 5.1). Les patients ayant un âge avancé doivent être sélectionnés avec attention en prenant en compte à la fois létat de santé général et le statut neurologique.

·Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents daccident vasculaire cérébral (voir également la rubrique 4.3) ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le rapport bénéfice-risque est jugé moins favorable, mais reste positif.

·Chez les patients présentant une forme très légère daccident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement lemportent sur le bénéfice attendu (voir rubrique 4.3).

·Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère, présentent un risque plus important dhémorragie intracrânienne et de décès et ne doivent pas être traités par ACTILYSE.

·Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru dévolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.

·Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, la probabilité dévolution favorable diminue avec laugmentation du délai de traitement depuis lapparition des symptômes, avec lâge, avec le degré de sévérité de latteinte et avec les taux élevés de la glycémie à ladmission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou dhémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement.

Le traitement ne doit pas être initié plus tard que 4,5 heures après lapparition des symptômes, la balance bénéfice/risque devenant défavorable en raison :

-dune diminution de leffet positif du traitement au cours du temps

-dun taux de mortalité augmenté, en particulier chez les patients traités précédemment par de lacide salicylique

-dune augmentation du risque dhémorragies symptomatiques.

Surveillance de la pression artérielle

Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de ladministration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.

Autres mises en gardes spéciales

La reperfusion de la zone de lischémie peut entraîner un dème cérébral dans la zone de linfarctus. En raison dun risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par laltéplase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude dinteraction entre ACTILYSE et des médicaments communément administrés lors de la phase aiguë de linfarctus du myocarde na été spécifiquement réalisée.

+ Médicaments agissant sur la coagulation/fonction plaquettaire

Le risque hémorragique est augmenté en cas dadministration de dérivés coumariniques, danticoagulants oraux, dantiagrégants plaquettaires, dhéparine non fractionnée ou dhéparine de bas poids moléculaire, ou de substances actives qui interfèrent avec lhémostase (avant, pendant ladministration dACTILYSE ou dans les 24 heures suivant le traitement)(voir rubrique 4.3).

+ Inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine pourrait augmenter le risque de survenue dune réaction dhypersensibilité (voir rubrique 4.4).

Ladministration concomitante dun antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données sur l'administration d'ACTILYSE à des femmes enceintes sont limitées. Des études non-cliniques réalisées avec laltéplase à des doses plus élevées que celles utilisées chez lhomme ont révélé une immaturité ftale et/ou une embryotoxicité secondaires à lactivité pharmacologique connue du produit. Laltéplase nest pas considéré comme tératogène (voir rubrique 5.3). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels.

Allaitement

On ne sait pas si laltéplase est excrété dans le lait humain.

Fertilité

Il ny a pas de données cliniques sur la fertilité disponibles pour ACTILYSE. Les études non-cliniques réalisées avec laltéplase nont pas montré deffet indésirable sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment associés à ladministration dACTILYSE sont les hémorragies, sous différentes formes, associées à une chute de l'hématocrite et/ou de l'hémoglobinémie.

Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes dorganes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100, <1/10), Peu fréquent (≥1/1000, <1/100), Rare (≥1/10 000, <1/1000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

A lexception des cas dhémorragies intracrâniennes comme effet indésirable pour le traitement de laccident vasculaire cérébral et des cas darythmies de reperfusion pour le traitement de linfarctus du myocarde à la phase aiguë, aucune raison médicale ne laisse supposer que le profil qualitatif et quantitatif des effets indésirables dACTILYSE puisse être différent dans le cadre du traitement de lembolie pulmonaire massive à la phase aiguë et de laccident vasculaire cérébral ou dans le cadre du traitement de linfarctus du myocarde à la phase aiguë

Tableau 1 Effets indésirables dans les indications dinfarctus du myocarde à la phase aiguë, dembolie pulmonaire massive à la phase aiguë et daccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Classe de systèmes dorganes

Effet indésirable

Hémorragies

Très fréquent

Lhémorragie intracérébrale représente le principal effet indésirable dans le traitement de laccident vasculaire cérébral ischémique aigu.

Toute hémorragie, dont celles listées dans ce tableau (ex : hémorragie intracrânienne et non-intracrânienne)

Fréquent

Hémorragie intracérébrale (telle que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique dun accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement dun infarctus du myocarde aigu ou dune embolie pulmonaire massive à la phase aiguë

Hémorragie pharyngée

Hémorragie gastro-intestinale (telle quhémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie du rectum, hématémèse, méléna, hémorragie buccale, saignements des gencives)

Ecchymoses

Hémorragie urogénitale (telle quhématurie, hémorragie des voies urinaires)

Hémorragie au site dinjection (hémorragie au site de ponction, hématome au site du cathéter, hémorragie au site du cathéter)

Peu fréquent

Hémorragie pulmonaire (telle que hémoptysie, hémothorax, hémorragie des voies respiratoires)

Epistaxis

Otorragie

Rare

Saignements oculaires

Hémopéricarde,

Hémorragie retropéritonéale (telle que hématome retropéritonéal)

Fréquence indéterminée***

Saignements des organes parenchymateux (tel que hémorragie hépatique)

Affections du système immunitaire*

Rare

Réactions dhypersensibilité (par exemple éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, dème de Quincke, hypotension, choc)*

Très rare

Anaphylaxie grave

Affections du système nerveux

Très rare

Evènements dorigine centrale (par exemple crise dépilepsie, convulsions, aphasie, troubles de la parole, délires, troubles neuropsychiatriques aigus, agitation, confusion, dépression, psychose), souvent associés à des évènements cérébrovasculaires dorigine ischémique ou hémorragique

Affections cardiaques**

Très fréquent

Ischémie myocardique/angor récurrent(e), hypotension et insuffisance cardiaque/ dème pulmonaire

Fréquent

Choc cardiogénique, arrêt cardiaque et récidive dinfarctus

Peu fréquent

Arythmies de reperfusion (tel quarythmie, extrasystole, bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré jusquau bloc complet, fibrillation/flutter auriculaire, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, tachycardie/fibrillation ventriculaire, dissociation électromécanique)

Régurgitation mitrale, embolie pulmonaire, autre embolie systémique/embolie cérébrale, anomalies du septum ventriculaire

Affections vasculaires

Rare

Embolie pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés

Affections gastro-intestinales

Rare

Nausées

Fréquence indéterminée***

Vomissements

Investigations

Peu fréquent

Diminution de la pression artérielle

Fréquence indéterminée***

Augmentation de la température corporelle

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquence indéterminée***

Embolie graisseuse (embolie par des cristaux de cholestérol) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés

Actes médicaux et chirurgicaux

Fréquence indéterminée***

Nécessité dune transfusion sanguine

*Voir les rubriques 4.4 et 4.5.

**Affections cardiaques

Comme avec les autres agents thrombolytiques, les évènements décrits ci-dessus dans la section correspondante ont été rapportés en tant que séquelles dun infarctus du myocarde et/ou dun traitement thrombolytique. Ces événements cardiaques peuvent menacer le pronostic vital et entraîner le décès.

***Calcul des fréquences

Cet effet indésirable a été observé après la commercialisation. Avec 95% de certitude, la catégorie de fréquence nest pas supérieure à « rare », mais pourrait être plus faible. Lestimation précise de la fréquence nest pas possible car leffet indésirable na pas été décrit dans la base de données des 8299 patients des essais cliniques.

Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez des patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris des saignements intracrâniens) ou dautres épisodes de saignements graves.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Si la dose maximale recommandée est dépassée, le risque dhémorragie intracrânienne augmente.

Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation.

Traitement

Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par ACTILYSE.

Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Thrombolytiques, code ATC : B01AD02

Mécanisme daction

Le principe actif dACTILYSE est l'altéplase, un activateur tissulaire du plasminogène humain recombinant, cest-à-dire une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine.

Après administration intraveineuse, l'altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine.

Effets pharmacodynamiques

En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, laltéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulant jusquà environ 60% à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80% au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et dalpha-2-antiplasmine diminuent environ jusquà des taux de 20% et 35% respectivement quatre heures après le traitement mais augmentent à nouveau par la suite jusquà plus de 80% au bout de 24 heures. Une diminution marquée et prolongée du fibrinogène circulant ne sobserve que chez un petit nombre de patients.

Efficacité et sécurité clinique

Lors d'une étude portant sur plus de 40 000 patients présentant un infarctus du myocarde à la phase aiguë (GUSTO), l'administration de 100 mg d'altéplase en 90 minutes, avec perfusion intraveineuse concomitante d'héparine, a été associée à un taux de mortalité à 30 jours plus faible (6,3 %) que celui enregistré sous streptokinase (1,5 millions d'unités sur 60 minutes) et héparine intraveineuse ou sous-cutanée (7,3 %). Le taux de reperméabilisation du vaisseau lésé a été supérieur chez les patients sous altéplase que chez ceux traités par la streptokinase, 60 et 90 minutes après la thrombolyse.

Il n'y a cependant pas eu de différence entre les taux de reperméabilisation mesurés au bout de 180 minutes et au-delà.

La mortalité à 30 jours est plus faible sous altéplase que chez les patients ne recevant aucun traitement thrombolytique.

La libération d'alpha-hydroxybutyrate-deshydrogénase (HBDH) est diminuée. Par rapport à l'absence de traitement thrombolytique, le traitement par l'altéplase a montré qu'il préservait la fonction ventriculaire globale et la mobilité pariétale locale.

Infarctus du myocarde à la phase aiguë

Une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients traités 6 à 12 heures après l'apparition des symptômes par 100 mg d'ACTILYSE en 3 heures (LATE), a montré une diminution du taux de mortalité à 30 jours.

En présence de signes évidents d'infarctus du myocarde, un traitement instauré jusqu'à 24 heures après l'apparition de la symptomatologie peut s'avérer bénéfique.

Embolie pulmonaire massive à la phase aiguë

En cas d'embolie pulmonaire massive aiguë avec instabilité des paramètres hémodynamiques, le traitement thrombolytique par ACTILYSE réduit rapidement la taille du thrombus et diminue la pression artérielle pulmonaire. On ne dispose pas d'éléments sur le taux de mortalité dans cette indication.

Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Dans deux études réalisées aux Etats-Unis (NINDS A/B), une proportion significativement plus élevée a présenté une évolution favorable avec laltéplase par comparaison avec le placebo(absence de handicap ou handicap mineur), par rapport au groupe placebo. Ces résultats ont été confirmés dans lessai ECASS III (voir paragraphe ci-dessous), alors que deux études européennes et une étude américaine complémentaire réalisées entre-temps (dans des conditions non-conformes au RCP actuel du produit) navaient pas permis dobtenir des preuves adéquates.

Létude ECASS III était un essai en double insu contrôlé versus placebo, conduit en Europe chez des patients présentant un AVC ischémique à la phase aiguë, dans une fenêtre de temps allant de 3h à 4h30 après lapparition des symptômes. Ladministration du traitement dans létude ECASS III était conforme au RCP européen dACTILYSE dans lindication AVC ischémique à la phase aiguë, mis à part la borne supérieure de la fenêtre de traitement, à savoir 4h30.

Le critère principal dévaluation était le degré de handicap à 90 jours évalué par léchelle de Rankin modifiée (mRS), classifié entre favorable (score mRS de 0 à 1) et défavorable (score mRS de 2 à 6). Un total de 821 patients (418 altéplase/403 placebo) a été randomisé. Un plus grand nombre de patients a obtenu un résultat clinique favorable avec laltéplase (52,4%) vs placebo (45,2% ; odds ratio [OR], 1,34 ; IC95% [1,02 ; 1,76] ; p = 0,038). Lincidence des hémorragies intracrâniennes, symptomatiques et non symptomatiques, était plus élevée avec laltéplase quavec le placebo (toutes hémorragies intracrâniennes : 27,0% vs 17,6%, p = 0,0012 ; hémorragies intracrâniennes symptomatiques selon la définition dECASS III : 2,4% vs 0,2%, p=0,008).

La mortalité était faible et non significativement différente entre laltéplase (7,7%) et le placebo (8,4% ; p = 0,681). Les résultats de sous-groupe dECASS III confirment quun délai plus long entre lapparition des symptômes et le début du traitement est associé à un risque majoré de mortalité et dhémorragies intracrâniennes symptomatiques. Les résultats dECASS III montrent un bénéfice clinique net favorable pour ACTILYSE dans la fenêtre 3h-4h30, alors que les données groupées montrent que celui-ci nest plus favorable au-delà de 4h30.

La sécurité demploi et lefficacité dACTILYSE dans le traitement de lAVC ischémique à la phase aiguë jusquà 4h30 après lapparition des symptômes ont été évaluées dans le cadre dun registre en cours (SITS-ISTR : « The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry »). Dans cette étude observationnelle, les données de tolérance de 21 566 patients traités dans la fenêtre 0-3h ont été comparées avec les données de 2376 patients traités dans la fenêtre 3h-4h30 après le début de lAVC ischémique à la phase aiguë. Lincidence des hémorragies intracrâniennes symptomatiques (selon la définition de létude SITS-MOST) a été plus élevée dans la fenêtre 3h-4h30 (2,2%) par rapport à la fenêtre 0-3h (1,7%). Les taux de mortalité à 3 mois ont été similaires, en comparant la fenêtre 3h-4h30 (12,0%) avec la fenêtre 0-3h (12,3%), avec un OR non ajusté de 0,97 (IC95% [0,84 ; 1,13], p=0,70) et un OR ajusté de 1,26 (IC95% [1,07 ; 1,49], p=0,005). Les données observationnelles SITS appuient les résultats des essais cliniques qui montrent que lintervalle de temps entre lapparition des symptômes et le début du traitement est un important facteur de prédiction de lévolution suite au traitement par laltéplase de lAVC ischémique à la phase aiguë.

Patients âgés (> 80 ans)

Des méta-analyses ajustées sur des données individuelles, provenant de 6 756 patients, dont les patients âgés de plus de 80 ans, inclus dans 9 essais cliniques randomisés comparant laltéplase à un placebo ou contrôlés en ouvert, ont été utilisées pour évaluer le rapport bénéfice-risque de laltéplase chez des patients âgés de plus de 80 ans. La probabilité dévolution favorable après un accident vasculaire cérébral (score mRS de 0 à 1 au 90ème jour/180) était augmentée et était associée à un meilleur bénéfice lorsque les patients étaient traités plus tôt, pour tous les groupes dâges (p= 0,0203 pour linteraction) et sont indépendantes de lâge.

Leffet du traitement par altéplase était similaire pour les patients âgés de 80 ans ou plus jeunes [délai moyen de traitement 4,1 heures : 990/2512 (39%) patients traités par altéplase vs 853/2515 (34%) patients du groupe contrôle qui ont eu une évolution favorable après un accident vasculaire cérébral au 90ème jour/180 ; OR 1,25, 95% CI 1,10-1,42] et les patients âgés de plus de 80 ans [délai de traitement moyen 3,7 heures: 155/879 (18%) patients traités par altéplase vs 112/850 (13%) patients du groupe contrôle qui ont eu une évolution favorable après un accident vasculaire cérébral au 90ème jour/180 ; OR 1,56, 95% CI 1,17-2,08].

Chez les patients âgés de plus de 80 ans traités par altéplase dans les 3 heures ou moins, une évolution favorable après un accident vasculaire cérébral était retrouvée chez 55/302 patients (18,2%) vs 30/264 patients (11,4%) dans le groupe contrôle (OR 1,86, 95% CI 1,11-3,13) ; chez ceux traités par altéplase dans la fenêtre 3h-4h30, 58/342 (17%) des patients ont eu une évolution favorable après un accident vasculaire cérébral vs 50/364 (13,7%) patients dans le groupe contrôle (OR 1,36, 95% CI 0,87-2,14).

Dans les 7 jours suivant ladministration de laltéplase une hémorragie parenchymateuse de type 2 est survenue chez 231 (6,8%) sur 3 391 patients versus 44 (1,3%) sur 3 365 patients dans le groupe contrôle (OR 5,55, 95%, CI 4,01-7,70).

Dans les 7 jours suivant ladministration de laltéplase une hémorragie parenchymateuse de type 2 dévolution fatale est survenue chez 91 (2,7%) patients versus 13 (0,4%) patients dans le groupe contrôle (OR 7,14, 95% CI 3,98-12,79).

Chez les patients âgés de plus de 80 ans traités par altéplase, une hémorragie intracrânienne dévolution fatale est survenue dans les 7 jours après traitement chez 32/879 (3,6%) patients vs chez 4/850 (0,5%) patients du groupe contrôle (OR 7,95, 95% CI 2,79-22,60).

Sur un total de 8 658 patients âgés de plus de 80 ans et traités dans les 4h30 après le début de lAVC, collectés dans le registre SITS-ISTR, les données de 2 157 patients traités dans la fenêtre 3h-4h30 après le début de laccident vasculaire cérébral ont été comparées à celles de 6 501 patients traités en moins de 3h.

Lindépendance fonctionnelle à 3 mois (score mRS0-2) était de 36 vs 37% (OR ajusté 0,79, 95% CI 0,68-0,92), la mortalité était de 29,0% vs 29,6% (OR ajusté 1,10, 95% CI 0,95-1,28) et lHICs (selon la définition de SITS-MOST) était de 2,7% vs 1,6% (OR ajusté 1,62, 95% CI 1,12-2,34).

Population pédiatrique

Des données observationnelles non-randomisées et non comparatives, chez les patients âgés de 16-17 ans qui ont présenté un AVC avec la confirmation dun traitement par laltéplase, ont été obtenues à partir du registre SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke International Stroke Thrombolysis Register, un registre international indépendant). Entre 2003 et fin 2017, un total de 25 patients âgés de 16 à 17 ans, avec une utilisation confirmée daltéplase ont été enregistrés dans le registre SITS. La dose médiane daltéplase utilisée dans ce groupe de patient était de 0,9 mg/kg (entre 0,83 et 0,99 mg/kg). Parmi ces 25 patients, 23 ont reçu le traitement dans les 4,5 heures après le début des symptômes de lAVC (19 dans les 3h, 4 dans les 3 à 4,5 h, 1 dans les 5 à 5,5 h, 1 cas non rapporté). Le poids des patients était compris entre 56 et 90 kg. La plupart des patients présentaient, au départ, un AVC modéré ou modéré à sévère avec un score NIHSS médian de 9.0 (entre 1 et 30).

Quatre-vingt-dix jours après le traitement, les scores mRS étaient disponibles pour 21 patients sur 25 et sur ces 21 patients, 14 avaient un score mRS compris entre 0 et 1 (aucun symptôme ou pas dhandicap significatif) et 5 autres avaient un score mRS = 2 (handicap léger). Cela signifie que 19 patients sur 21 (plus de 90%) des patients ont eu un résultat favorable au 90ème jour selon le score mRS. Lissue du traitement rapportée pour les 2 patients restants était soit un handicap modérément sévère (mRS =4 ; n=1), soit le décès (mRS = 6) dans les 7 jours (n=1).

Pour 4 patients, le score mRS na pas été rapporté au 90ème jour. La dernière information disponible a montré que 2 patients sur 4 avaient un score mRS égale à 2 au 7ème jour et 2 patients sur 4 ont rapporté une nette amélioration globale au 7ème jour.

Des données de sécurité sur les évènements indésirables étaient également disponibles dans le registre pour les hémorragies et les dèmes. Sur les 25 patients dans cette tranche dâge de 16-17 ans, aucun na eu dhémorragie intracérébrale symptomatique (HICs, saignement dHIC de type PH2). Cinq cas ont développé un dème cérébral après le traitement par altéplase. Sur ces 5 patients, 4 ont soit rapportés un score mRS compris entre 0 et 2 au 90ème jour, soit ont montré une amélioration globale au 7ème jour après le traitement. Un patient avait un score mRS = 4 (handicap modérément sévère) rapporté au 90ème jour. Aucun de ces cas na été dissue fatale.

En résumé, il y a eu 25 cas rapportés à partir du registre SITS pour des patients âgés de 16 à 17 ans présentant un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë et qui ont été traités par altéplase selon les recommandations données pour les adultes. Malgré le faible effectif de léchantillon qui ne permet pas deffectuer lanalyse statistique, les résultats globaux montrent une tendance positive à lutilisation de la dose adulte respective chez ces patients. Les données ne semblent pas montrer daugmentation du risque dhémorragie intracérébrale symptomatique ou ddème, comparé à ladulte.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L'altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et est essentiellement métabolisée au niveau hépatique (clairance plasmatique : 550-680 ml/min).

La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes, ainsi après 20 minutes, moins de 10% de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma.

Une demi-vie d'élimination de 40 minutes environ a été calculée pour la fraction résiduelle située dans le compartiment profond.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les essais de toxicité subchronique chez le rat et le singe n'ont pas mis en évidence d'effet inattendu.

Les tests de mutagenèse n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Aucun effet tératogène na été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez la femelle gestante. Ladministration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez la lapine. Aucun effet sur le développement péri et post-natal et sur les paramètres de la fertilité na été observé à des doses allant jusquà 10 mg/kg/jour chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poudre :

Arginine

Acide phosphorique (pour lajustement du pH)

Polysorbate 80

Solvant :

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %jusquà une concentration minimale de 0,2 mg daltéplase par ml.

En cas de nouvelle dilution, lutilisation deau pour préparations injectables ou en général lutilisation de solutions glucosées pour perfusion, dextrose par exemple, nest pas recommandée en raison dune formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.

ACTILYSE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (y compris avec l'héparine), que ce soit dans le même flacon pour perfusion, ou dans le même cathéter.

6.3. Durée de conservation  

Flacons non-ouverts

3 ans

Solution reconstituée

La stabilité de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et pendant 8 heures à 25°C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24h entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans lemballage dorigine, à l'abri de la lumière.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre :

Flacons (verre stérile) de 10, 20 ou 50 ml, munis de bouchons stériles (butylé, siliconé, gris) avec un capuchon de type « flip-off » (aluminium/plastique).

Solvant :

Pour les présentations de 10 mg, 20 mg et 50 mg, leau pour préparations injectables est conditionnée dans des flacons de 10 ml, 20 ml ou 50 ml, en fonction de la taille des flacons de poudre. Les flacons deau pour préparations injectables sont fermés par un bouchon (caoutchouc) avec un capuchon (aluminium/plastique) de type « flip-off ».

Canules de transfert (fournies avec les présentations de 20 et 50 mg uniquement).

Présentations :

10 mg

Un flacon de 467 mg de poudre pour solution pour perfusion

Un flacon de 10 ml deau pour préparations injectables

20 mg

Un flacon de 933 mg de poudre pour solution pour perfusion

Un flacon de 20 ml deau pour préparations injectables

Une canule de transfert

50 mg

Un flacon de 2333 mg de poudre pour solution pour perfusion

Un flacon de 50 ml deau pour préparations injectables

Une canule de transfert

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Afin dobtenir une concentration finale de 1 mg daltéplase par ml, le volume total de solvant fourni doit être introduit dans le flacon contenant la poudre dActilyse. Une canule de transfert est fournie à cet effet avec les présentations de 20 et 50 mg. Pour la présentation de 10 mg, une seringue doit être utilisée.

Afin dobtenir une concentration finale de 2 mg daltéplase par ml, seule la moitié du volume de solvant fourni doit être utilisée (voir tableau ci-dessous). Dans ce cas, une seringue doit toujours être utilisée pour introduire le volume requis de solvant dans le flacon contenant le lyophilisat dActilyse.

Dans des conditions rigoureuses d'asepsie, dissoudre l'altéplase (10, 20 ou 50 mg) dans un volume d'eau pour préparations injectables conformément au tableau suivant, afin d'obtenir une concentration finale soit de 1 mg d'altéplase/ml, soit de 2 mg d'altéplase/ml :

Quantité de poudre dACTILYSE

10 mg

20 mg

50 mg

(a) Volume deau stérile pour préparations injectables à ajouter à la poudre

10 mL

20 mL

50 mL

Concentration finale :

1 mg d'altéplase/ml

1 mg d'altéplase/ml

1 mg d'altéplase/ml

(b) Volume deau stérile pour préparations injectables à ajouter à la poudre

5 mL

10 mL

25 mL

Concentration finale :

2 mg d'altéplase/ml

2 mg d'altéplase/ml

2 mg d'altéplase/ml

La solution reconstituée doit alors être administrée par voie intraveineuse. La solution reconstituée de 1 mg/ml peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml car il ne peut être exclu lapparition de turbidité dans la solution reconstituée. Il nest pas recommandé de diluer davantage la solution reconstituée de 1 mg/ml au moyen deau pour préparations injectables ou dun soluté sucré (dextrose par exemple, en raison dune formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée). ACTILYSE ne doit pas être mélangé à dautres médicaments (dont lhéparine) dans le même flacon de perfusion.

Pour les incompatibilités, voir rubrique 6.2.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution non utilisée ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions pour la reconstitution dACTILYSE

1

Reconstituez immédiatement avant administration.

2

Retirez le capuchon protecteur des deux flacons contenant leau pour préparations injectables et la poudre dACTILYSE, en soulevant les capuchons avec le pouce.

3

Essuyez le haut du caoutchouc de chaque flacon à laide dun tampon imbibé dalcool.

4

Sortez la canule de transfert* de son étui. Ne désinfectez pas ou ne stérilisez pas la canule de transfert, elle est stérile. Retirez lun de ses capuchons.

5

Tenez le flacon contenant leau pour préparations injectables en position verticale et sur une surface stable. Sur le dessus du flacon, percez le bouchon en caoutchouc avec la canule de transfert, de façon verticale et bien au centre du bouchon, en pressant doucement mais fermement, sans tourner.

6

Tenez fermement le flacon contenant leau pour préparations injectables et la canule de transfert avec une seule main, à laide des deux rabats de chaque côté de la canule.

Retirez le capuchon restant sur le dessus de la canule de transfert.

7

Tenez fermement le flacon contenant leau pour préparations injectables et la canule de transfert avec une seule main, à laide des deux rabats de chaque côté de la canule.

Prenez le flacon dACTILYSE contenant la poudre et tenez-le au-dessus de la canule de transfert en positionnant lextrémité pointue de la canule de transfert bien au centre du bouchon.

Poussez verticalement le flacon contenant la poudre sur la canule de transfert, doucement mais fermement et sans tourner, jusquà la perforation du caoutchouc du bouchon.

8

Retournez les deux flacons de manière à ce que leau pour préparations injectables puisse remplir complétement le flacon contenant la poudre.

9

Retirez le flacon vide qui contenait leau pour préparations injectables en même temps que la canule de transfert.

Ils peuvent être jetés.

10

Prenez le flacon contenant la solution reconstituée dACTILYSE et agitez doucement jusquà dissoudre tout reste de poudre, mais ne remuez surtout pas, cela produira de la mousse.

Sil reste des bulles, laissez la solution reposer quelques minutes et attendre la disparition des bulles.

11

La solution représente 1 mg/ml dACTILYSE. Elle doit être claire et incolore voire jaune pâle et ne doit pas contenir de particules.

12

Prélevez la quantité nécessaire en utilisant une aiguille et une seringue.

Nutilisez pas le même trou de perforation que celui de la canule de transfert pour éviter toute fuite.

13

Utilisez immédiatement.

Ne conservez pas la solution non utilisée.

(*si une canule de transfert est inclut dans la boîte. La reconstitution peut aussi être faite avec une seringue et une aiguille.)

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

boehringer ingelheim france

14 RUE JEAN-ANTOINE DE BAÏF

75013 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 557 184 2 0 : poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de 10 ml de solvant.

·34009 558 529 3 3 : poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de 20 ml de solvant + 1 canule de transfert.

·34009 558 530 1 5 : poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de 50 ml de solvant + 1 canule de transfert.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à lusage hospitalier et à lusage en situation durgence selon larticle R.5121-96 du code de la santé publique.

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source: ANSM - Mis à jour le : 02/04/2019

Dénomination du médicament

ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion

Altéplase

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion?

3. Comment utiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : Thrombolytiques - code ATC : B01AD02

La substance active présente dans ACTILYSE est laltéplase.

Elle fait partie du groupe de médicaments nommés agents thrombolytiques. Ces médicaments agissent en dissolvant les caillots de sang qui se sont formés dans les vaisseaux sanguins.

ACTILYSE 10, 20 ou 50 mg sont utilisés dans le traitement dun certain nombre daffections provoquées par les caillots de sang qui se forment dans les vaisseaux sanguins, notamment :

·la crise cardiaque provoquée par des caillots sanguins présents dans les artères du cur (infarctus du myocarde à la phase aiguë),

·les caillots sanguins présents dans les artères des poumons (embolie pulmonaire massive à la phase aiguë),

·laccident vasculaire cérébral provoqué par un caillot sanguin présent dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique aigu).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?  

Vous ne devez pas recevoir ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active altéplase, à la gentamicine (un résidu du procédé de fabrication présent à létat de traces), au caoutchouc naturel (aussi appelé latex, qui fait partie du matériel de conditionnement), ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

·si vous présentez, ou avez récemment présenté, une maladie qui augmente vos risques de saignements, notamment :

oun trouble hémorragique ou une tendance au saignement,

oun saignement sévère ou dangereux dans une partie du corps,

oun saignement dans le cerveau ou le crâne,

oune tension artérielle très élevée, non contrôlée,

oune infection bactérienne ou une inflammation du cur (endocardite), ou une inflammation des membranes qui entourent le cur (péricardite),

oune inflammation du pancréas (pancréatite aiguë),

oun ulcère gastrique ou des ulcères de lintestin,

odes veines variqueuses dans lsophage (varices sophagiennes),

odes anomalies des vaisseaux sanguins, telles quun gonflement localisé dune artère (anévrisme),

ocertaines tumeurs,

oune maladie sévère du foie,

·si vous prenez un médicament servant à fluidifier le sang (anticoagulants oraux) à moins que des tests appropriés aient confirmé labsence dactivité cliniquement significative de ce médicament,

·si vous avez déjà subi une intervention chirurgicale au cerveau ou à la colonne vertébrale,

·si vous avez subi une chirurgie lourde ou une blessure significative au cours des 3 derniers mois,

·si vous avez eu récemment une ponction d'un vaisseau sanguin important,

·si vous avez reçu un massage cardiaque externe au cours des 10 derniers jours,

·si vous avez eu un enfant au cours des 10 derniers jours.

Votre médecin nutilisera pas ACTILYSE dans le traitement de crises cardiaques ou de caillots sanguins dans les artères des poumons

·si vous présentez ou avez déjà présenté un accident vasculaire cérébral provoqué par un saignement dans le cerveau (accident vasculaire cérébral hémorragique)

·si vous présentez ou avez déjà présenté un accident vasculaire cérébral de cause inconnue

·si vous avez récemment (au cours des 6 derniers mois) présenté un accident vasculaire cérébral causé par un caillot sanguin dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique), sauf sil sagit de laccident vasculaire cérébral pour lequel vous devez être traité(e)

De plus, votre médecin nutilisera pas ACTILYSE dans le traitement dun accident vasculaire cérébral causé par un caillot sanguin présent dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique aigu)

·si les symptômes de votre accident vasculaire cérébral ont commencé il y a plus de 4h30 ou sil est possible que ces symptômes aient commencé il y a plus de 4h30, parce que vous ne savez pas à quel moment ceux-ci ont commencé,

·si votre accident vasculaire cérébral ne provoque que de très légers symptômes,

·si des signes de saignement sont présents dans le cerveau,

·si vous avez eu un accident vasculaire cérébral dans les trois derniers mois,

·si les symptômes saméliorent rapidement avant de recevoir ACTILYSE,

·si vous présentez un accident vasculaire cérébral très sévère,

·si vous avez eu des crampes (convulsions) lorsque votre accident vasculaire cérébral a débuté,

·si votre temps de céphaline activée (TCA : examen du sang destiné à vérifier si votre sang coagule bien) est anormal. Cet examen est susceptible dêtre anormal si vous avez reçu de lhéparine (un médicament utilisé pour fluidifier le sang) dans les 48 heures précédentes.

·si vous êtes diabétique et avez déjà eu un accident vasculaire cérébral dans le passé,

·si le nombre de plaquettes (thrombocytes) dans votre sang est très faible,

·si vous présentez une tension artérielle très élevée (supérieure à 185/110) qui ne peut être diminuée quavec une injection de médicaments,

·si la quantité de sucre (glucose) dans votre sang est très faible (inférieure à 50 mg/dl),

·si la quantité de sucre (glucose) dans votre sang est très élevée (supérieure à 400 mg/dl),

·si vous êtes âgé(e) de moins de 16 ans. (Pour les adolescents âgés de 16 ans ou plus, voir la rubrique « Avertissements et précautions ».)

Avertissements et précautions

·si vous avez déjà eu une réaction allergique autre quune réaction allergique soudaine menaçant le pronostic vital (hypersensibilité sévère) à la substance active altéplase, à la gentamicine (un résidu du procédé de fabrication présent à létat de traces), au caoutchouc naturel (aussi appelé latex, qui fait partie du matériel de conditionnement), ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),

·si vous présentez ou avez récemment présenté une autre affection qui augmente votre risque de saignement, telle que :

oune petite lésion,

oune biopsie (intervention effectuée pour obtenir un échantillon de tissu),

oune ponction de vaisseaux importants,

oune injection intramusculaire,

oun massage cardiaque externe,

·si vous avez déjà reçu ACTILYSE avant,

·si vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans,

·si vous êtes un adolescent âgé de 16 ans ou plus, le bénéfice du traitement de laccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë sera évalué attentivement et de manière individuelle, par rapport aux risques encourus,

·si vous avez plus de 80 ans, vous pourrez présenter de moins bon résultats cliniques indépendamment du traitement avec ACTILYSE Cependant, dune manière générale le rapport bénéfice-risque dACTILYSE chez les patients de plus de 80 ans demeure positif et lâge seul nest pas une barrière au traitement par ACTILYSE.

Autres médicaments et ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion :

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

Il est particulièrement important que vous informiez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment :

·des médicaments utilisés pour fluidifier le sang, notamment :

ode lacide acétylsalicylique (aspirine),

ode la warfarine,

ode la coumarine,

ode lhéparine,

·certains médicaments utilisés pour traiter une tension artérielle élevée (inhibiteurs de lenzyme de conversion).

ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Votre médecin ne vous donnera ACTILYSE que si les bénéfices possibles lemportent sur les risques possibles pour votre bébé.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion pourrait contenir de la gentamicine, un résidu du procédé de fabrication présent à létat de traces. Le conditionnement contient du caoutchouc naturel (latex).

3. COMMENT UTILISER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?  

ACTILYSE sera préparé et vous sera administré par votre médecin ou par un professionnel de la santé. Ce médicament nest pas destiné à une auto‑administration.

Le traitement par ACTILYSE doit être instauré dès que possible après le début de vos symptômes.

Il existe trois maladies différentes pour lesquelles ce médicament peut être donné :

Crise cardiaque (infarctus du myocarde à la phase aiguë)

La dose qui vous est donnée est fonction de votre poids corporel. La dose maximale dACTILYSE est de 100 mg, mais celle-ci sera inférieure si vous pesez moins de 65 kg.

Elle peut être administrée de deux manières différentes :

a) La forme dadministration dite « des 90 minutes », pour les patients traités dans les 6 heures suivant le début de leurs symptômes. Celle-ci consiste en :

·une injection initiale dune partie de la dose dACTILYSE dans une veine

·des perfusions du reste de la dose pendant les 90 minutes qui suivent.

b) La forme dadministration dite « des 3 heures », pour les patients traités entre 6 et 12 heures après le début de leurs symptômes. Celle-ci consiste en :

·une injection initiale dune partie de la dose dACTILYSE dans une veine

·des perfusions du reste de la dose pendant les 3 heures qui suivent.

En plus dACTILYSE, votre médecin vous donnera un autre médicament destiné à arrêter la coagulation du sang. Ce médicament vous sera donné dès que possible après le début de vos douleurs à la poitrine.

Caillots sanguins présents dans les artères des poumons (embolie pulmonaire massive à la phase aiguë)

La dose qui vous est donnée est fonction de votre poids corporel. La dose maximale dACTILYSE est de 100 mg, mais celle-ci sera inférieure si vous pesez moins de 65 kg.

Le médicament est habituellement donné sous forme :

·dune injection initiale dune partie de la dose dans une veine

·dune perfusion du reste de la dose pendant les 2 heures qui suivent.

Après le traitement par ACTILYSE, votre médecin débutera (ou recommencera) un traitement avec de lhéparine (médicament destiné à fluidifier le sang).

Accident vasculaire cérébral provoqué par un caillot sanguin présent dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique aigu)

ACTILYSE doit être donné dans les 4h30 suivant la survenue des premiers symptômes. Plus tôt vous recevez ACTILYSE, plus le traitement peut vous être bénéfique et plus la probabilité de survenue deffets indésirables nocifs est faible. La dose qui vous est donnée est fonction de votre poids corporel. La dose maximale de ce médicament est de 90 mg, mais celle-ci sera inférieure si vous pesez moins de 100 kg. ACTILYSE est donné sous forme :

·dune injection initiale dune partie de la dose dans une veine

·dune perfusion du reste de la dose pendant les 60 minutes qui suivent.

Vous ne devez pas prendre dacide acétylsalicylique pendant les 24 premières heures qui suivent votre traitement par ACTILYSE pour un accident vasculaire cérébral. Votre médecin pourra vous administrer une injection dhéparine si celle-ci se révèle nécessaire.

Si vous avez utilisé plus dACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion que vous nauriez dû :

Sans objet.

Si vous oubliez dutiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables décrits ci-dessous sont survenus chez des personnes ayant reçu ACTILYSE :

Très fréquent (se produit chez plus de 1 patient sur 10 recevant le médicament)

·insuffisance cardiaque larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·saignement dans le cerveau (hémorragie cérébrale) après le traitement dun accident vasculaire cérébral provoqué par un caillot sanguin présent dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique aigu) larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·présence de liquide dans les poumons (dème pulmonaire),

·saignement du vaisseau sanguin endommagé (tel quun hématome),

·pression artérielle faible (hypotension),

·douleurs au thorax (angine de poitrine).

Fréquent (se produit chez moins de 1 patient sur 10 recevant le médicament)

·une nouvelle crise cardiaque,

·saignements dans le cerveau (hémorragie cérébrale) après le traitement de crises cardiaques (infarctus du myocarde) larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·arrêt du battement du cur (arrêt cardiaque) larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·état de choc (pression artérielle extrêmement faible) dû à une insuffisance cardiaque larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·saignements dans la gorge,

·saignements dans lestomac ou lintestin, notamment vomissement de sang (hématémèse) ou présence de sang dans les selles (méléna ou hémorragie rectale), saignements des gencives,

·saignements dans les tissus corporels à lorigine de bleus violacés (ecchymose),

·saignements de lappareil urinaire ou des organes de reproduction, qui peuvent conduire à une présence de sang dans les urines (hématurie),

·saignement ou apparition de bleu (hématome) à lendroit où linjection est administrée.

Peu fréquent (se produit chez moins de 1 patient sur 100 recevant le médicament)

·saignements liés au poumon, tels que flegme teinté de sang (hémoptysie) ou saignement des voies respiratoires larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·saignements de nez (epistaxis),

·battement du cur irrégulier après le rétablissement de lirrigation sanguine vers le cur,

·lésions des valvules du cur (régurgitation mitrale) ou de la paroi des cavités du cur (perforation du septum interventriculaire) larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·blocage soudain dune artère des poumons (embolie pulmonaire), du cerveau (embolie cérébrale), ou de toute autre région du corps (embolie systémique),

·saignement de loreille,

·diminution de la pression artérielle.

Rare (se produit chez moins de 1 patient sur 1 000 recevant le médicament)

·saignements dans le sac membraneux entourant le cur (hémopéricarde) larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·saignement interne dans la partie postérieure de labdomen (saignement rétropéritonéal) larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·formation de caillots de sang dans les vaisseaux sanguins susceptibles de se déplacer vers les autres organes du corps (embolie). Les symptômes seront variables selon lorgane touché,

·réactions allergiques, par exemple, urticaire et éruptions cutanées, difficulté respiratoire allant jusquà lasthme (bronchospasme), présence de liquide sous la peau et les muqueuses (dème de Quincke), pression artérielle faible ou état de choc larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·saignements dans les yeux (hémorragie oculaire),

·dérangement de lestomac (nausées).

Très rare (se produit chez moins de 1 patient sur 10 000 recevant le médicament)

·réaction allergique grave (par exemple, anaphylaxie menaçant le pronostic vital) larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·événements touchant le système nerveux tels que :

ocrampes (convulsions, crises),

oproblèmes de langage,

oconfusion ou délire (confusion très sévère),

oanxiété accompagnée dune nervosité (agitation),

odépression,

oaltération de la réflexion (psychose),

Ces troubles se produisent souvent en association avec un accident vasculaire cérébral provoqué par un caillot sanguin ou un saignement dans le cerveau.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

·saignements dans les organes internes, par exemple saignement dans le foie (hémorragie hépatique) larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·formation de cristaux de cholestérol agglomérés susceptibles de se déplacer vers les autres organes du corps (embolie de cristaux de cholestérol). Les symptômes seront variables selon lorgane touché larrêt du traitement peut se révéler nécessaire,

·saignements nécessitant une transfusion sanguine,

·vomissements,

·température du corps augmentée (fièvre).

Des décès ou invalidités permanentes peuvent survenir suite à un saignement dans le cerveau ou d'autres événements hémorragiques graves.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?  

En principe, il ne devrait pas vous être demandé de conserver ACTILYSE, ce médicament vous étant donné par votre médecin.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette du flacon et de lemballage après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans lemballage dorigine, à labri de la lumière.

Solution reconstituée

La stabilité de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et pendant 8 heures à 25°C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation sont de la seule responsabilité de lutilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion  

·La substance active est :

altéplase...... 10 mg (correspondant à 5 800 000 UI), pour un flacon,

ou

altéplase.... 20 mg (correspondant à 11 600 000 UI), pour un flacon,

ou

altéplase.... 50 mg (correspondant à 29 000 000 UI), pour un flacon.

·Les autres composants sont : larginine, lacide phosphorique (pour ajuster le pH) et le polysorbate 80.

·Le solvant est : leau pour préparations injectables.

·Le bouchon en caoutchouc du matériel de conditionnement contient du caoutchouc naturel (latex).

Quest-ce que ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion et contenu de lemballage extérieur  

ACTILYSE se présente sous forme de poudre et solvant pour solution injectable et perfusion. Chaque boîte complète contient un flacon de poudre et un flacon de solvant.

ACTILYSE est disponible dans les présentations suivantes :

·Un flacon de poudre avec 10 mg daltéplase et un flacon avec 10 ml de solvant.

·Un flacon de poudre avec 20 mg daltéplase, un flacon avec 20 ml de solvant et une canule de transfert.

·Un flacon de poudre avec 50 mg daltéplase, un flacon avec 50 ml de solvant et une canule de transfert.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

14 RUE JEAN-ANTOINE DE BAÏF

75013 PARIS

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

14 RUE JEAN-ANTOINE DE BAÏF

75013 PARIS

Fabricant  

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG

BIRKENDORFER STRASSE 65

88397 BIBERACH AN DER RISS

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Traçabilité

Afin daméliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient.

Le flacon de 2 mg nest pas adapté pour une utilisation à la phase aiguë de linfarctus du myocarde, à la phase aiguë de lembolie pulmonaire massive ou de laccident vasculaire cérébral ischémique (en raison dun risque de sous-dosage important). Seules les présentations de 10 mg, 20 mg et 50 mg sont adaptées pour une utilisation dans ces indications.

Reconstitution

Afin dobtenir une concentration finale de 1 mg daltéplase par ml, le volume total de solvant fourni doit être introduit dans le flacon contenant la poudre dACTILYSE. Une canule de transfert est fournie à cet effet avec les flacons de 20 et 50 mg. Pour les flacons de 10 mg, une seringue doit être utilisée.

Afin dobtenir une concentration finale de 2 mg daltéplase par ml, seule la moitié du volume de solvant fourni doit être utilisée (voir tableau ci-dessous). Dans ce cas, une seringue doit toujours être utilisée pour introduire le volume requis de solvant dans le flacon contenant le lyophilisat dACTILYSE.

Dans des conditions rigoureuses d'asepsie, dissoudre l'altéplase (10, 20 ou 50 mg) dans un volume d'eau pour préparations injectables conformément au tableau suivant, afin d'obtenir une concentration finale soit de 1 mg d'altéplase/ml, soit de 2 mg d'altéplase/ml :

Quantité de poudre dACTILYSE

10 mg

20 mg

50 mg

(a) Volume deau stérile pour préparations injectables à ajouter à la poudre

10 ml

20 ml

50 ml

Concentration finale :

1 mg d'altéplase/ml

1 mg d'altéplase/ml

1 mg d'altéplase/ml

(b) Volume deau stérile pour préparations injectables à ajouter à la poudre

5 ml

10 ml

25 ml

Concentration finale :

2 mg d'altéplase/ml

2 mg d'altéplase/ml

2 mg d'altéplase/ml

La solution reconstituée doit alors être administrée par voie intraveineuse. La solution reconstituée de 1 mg/ml peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml car il ne peut être exclu lapparition dun trouble dans la solution reconstituée. Il nest pas recommandé de diluer davantage la solution reconstituée de 1 mg/ml au moyen deau pour préparations injectables ou dun soluté sucré (dextrose par exemple, en raison dune formation accrue dun trouble dans la solution reconstituée).

ACTILYSE ne doit pas être mélangé à dautres médicaments (dont lhéparine) dans le même flacon de perfusion.

Pour les conditions de conservation, voir la rubrique 5 de cette notice.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Instructions pour la reconstitution dACTILYSE

1

Reconstituez immédiatement avant administration.

2

Retirez le capuchon protecteur des deux flacons contenant leau pour préparations injectables et la poudre dACTILYSE, en soulevant les capuchons avec le pouce.

3

Essuyez le haut du caoutchouc de chaque flacon à laide dun tampon imbibé dalcool.

4

Sortez la canule de transfert * de son étui. Ne désinfectez pas ou ne stérilisez pas la canule de transfert, elle est stérile. Retirez lun de ses capuchons.

5

Tenez le flacon contenant leau pour préparations injectables en position verticale et sur une surface stable. Sur le dessus du flacon, percez le bouchon en caoutchouc avec la canule de transfert, de façon verticale et bien au centre du bouchon, en pressant doucement mais fermement, sans tourner.

6

Tenez fermement le flacon contenant leau pour préparations injectables et la canule de transfert avec une seule main, à laide des deux rabats de chaque côté de la canule.

Retirez le capuchon restant sur le dessus de la canule de transfert.

7

Tenez fermement le flacon contenant leau pour préparations injectables et la canule de transfert avec une seule main, à laide des deux rabats de chaque côté de la canule.

Prenez le flacon dACTILYSE contenant la poudre et tenez-le au-dessus de la canule de transfert en positionnant lextrémité pointue de la canule de transfert bien au centre du bouchon.

Poussez verticalement le flacon contenant la poudre sur la canule de transfert, doucement mais fermement et sans tourner, jusquà la perforation du caoutchouc du bouchon.

8

Retournez les deux flacons de manière à ce que leau pour préparations injectables puisse remplir complétement le flacon contenant la poudre.

9

Retirez le flacon vide qui contenait leau pour préparations injectables en même temps que la canule de transfert.

Ils peuvent être jetés.

10

Prenez le flacon contenant la solution reconstituée dACTILYSE et agitez doucement jusquà dissoudre tout reste de poudre, mais ne remuez surtout pas, cela produira de la mousse.

Sil reste des bulles, laissez la solution reposer quelques minutes et attendre la disparition des bulles.

11

La solution représente 1 mg/ml dACTILYSE. Elle doit être claire et incolore voire jaune pâle et ne doit pas contenir de particules.

12

Prélevez la quantité nécessaire en utilisant une aiguille et une seringue.

Nutilisez pas le même trou de perforation que celui de la canule de transfert pour éviter toute fuite.

13

Utilisez immédiatement.

Ne conservez pas la solution non utilisée.

(*si une canule de transfert est inclut dans la boîte. La reconstitution peut aussi être faite avec une seringue et une aiguille.)

Posologie et mode dadministration

Infarctus du myocarde à la phase aiguë

Posologie

a) Schéma posologique dit "accéléré" (90 minutes) adapté aux patients à la phase aiguë de linfarctus du myocarde pouvant être traités dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.

Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 15 mg, suivi immédiatement par

15 ml

7,5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant de 50 mg sur les 30 premières minutes, immédiatement suivi par

50 ml

25 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant de 35 mg sur 60 minutes, sans dépasser la dose maximale totale de 100 mg

35 ml

17,5 ml

Chez les patients de poids corporel < 65 kg, la dose totale doit être adaptée en fonction du poids selon le schéma dadministration suivant :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 15 mg, suivi immédiatement par

15 ml

7,5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant de 0,75 mg/kg de poids corporel (pc) sur les 30 premières minutes, suivi immédiatement par

0,75 ml/kg pc

0,375 ml/kg pc

Perfusion intraveineuse à débit constant de 0,5 mg/kg de poids corporel (pc) sur 60 minutes

0,5 ml/kg pc

0,25 ml/kg pc

b) Schéma posologique dit "des 3 heures" adapté aux patients souffrant dun infarctus du myocarde à la phase aigüe chez qui le traitement est mis en uvre entre la 6e et la 12e heure suivant l'apparition des symptômes :

Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 10 mg, suivi immédiatement par

10 ml

5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant de 50 mg sur les 60 premières minutes, suivi immédiatement par

50 ml

25 ml

Perfusions intraveineuses à débit constant de 40 mg sur 2 heures jusquà une dose maximale totale de 100 mg

40 ml

20 ml

Chez les patients de poids corporel < 65 kg :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 10 mg, suivi immédiatement par

10 ml

5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant sur 3 heures, jusquà la dose maximale totale de 1,5 mg/kg pc

1,5 ml/kg pc

0,75 ml/kg pc

Traitements associés

Un traitement adjuvant anti-thrombotique est recommandé conformément aux recommandations internationales actuelles concernant la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.

Mode dadministration

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement.

Le flacon de 2 mg daltéplase nest pas adapté pour une utilisation dans cette indication.

Embolie pulmonaire massive à la phase aiguë

Posologie

Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

Une dose totale de 100 mg daltéplase doit être administrée en 2 heures. L'expérience acquise porte essentiellement sur le schéma posologique suivant :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 10 mg sur 1 à 2 minutes, suivi immédiatement par

10 ml

5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant de 90 mg sur 2 heures jusquà une dose maximale totale de 100 mg

90 ml

45 ml

Chez les patients de poids corporel <65 kg :

Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase

1 mg/ml

2 mg/ml

Bolus intraveineux de 10 mg sur 1 à 2 minutes, suivi immédiatement par

10 ml

5 ml

Perfusion intraveineuse à débit constant sur 2 heures jusquà la dose maximale totale de 1,5 mg/kg pc

1,5 ml/kg pc

0,75 ml/kg pc

Traitement associé

Après le traitement par ACTILYSE, une héparinothérapie doit être instaurée (ou reprise) si la valeur du TCA est inférieure à deux fois la limite supérieure de la normale. La perfusion doit être ajustée afin d'obtenir un TCA de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence).

Mode dadministration

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement.

Le flacon de 2 mg daltéplase nest pas adapté pour une utilisation dans cette indication.

Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Linstauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité dun médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire, voir RCP rubriques 4.3 Contre-indications et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions demploi.

Le traitement par ACTILYSE doit être initié le plus tôt possible dans le délai des 4h30 suivant lapparition des symptômes. Au-delà de 4h30 après lapparition des symptômes, ladministration dACTILYSE est associée à un rapport bénéfice/risque défavorable, ACTILYSE ne doit donc pas être administré (voir RCP rubrique 5.1).

Posologie

La posologie totale recommandée est de 0,9 mg daltéplase/kg de poids corporel (dose maximale de 90 mg) 10% de la dose totale devant être administrée initialement par bolus intraveineux, suivi immédiatement par une perfusion intraveineuse sur 60 minutes de la dose restante.

TABLE DES DOSES POUR LAVC ISCHEMIQUE A LA PHASE AIGUE

En utilisant la concentration standard recommandée de 1 mg/ml, le volume (ml) à administrer est égal à la valeur de la dose recommandée (mg)

Poids

(kg)

Dose totale

(mg)

Dose en bolus

(mg)

Dose en perfusion*

(mg)

40

36,0

3,6

32,4

42

37,8

3,8

34,0

44

39,6

4,0

35,6

46

41,4

4,1

37,3

48

43,2

4,3

38,9

50

45,0

4,5

40,5

52

46,8

4,7

42,1

54

48,6

4,9

43,7

56

50,4

5,0

45,4

58

52,2

5,2

47,0

60

54,0

5,4

48,6

62

55,8

5,6

50,2

64

57,6

5,8

51,8

66

59,4

5,9

53,5

68

61,2

6,1

55,1

70

63,0

6,3

56,7

72

64,8

6,5

58,3

74

66,6

6,7

59,9

76

68,4

6,8

61,6

78

70,2

7,0

63,2

80

72,0

7,2

64,8

82

73,8

7,4

66,4

84

75,6

7,6

68,0

86

77,4

7,7

69,7

88

79,2

7,9

71,3

90

81,0

8,1

72,9

92

82,8

8,3

74,5

94

84,6

8,5

76,1

96

86,4

8,6

77,8

98

88,2

8,8

79,4

100+

90,0

9,0

81,0

*administré à une concentration de 1 mg/ml sur 60 minutes, en perfusion à débit constant.

Traitement associé

La tolérance et lefficacité de ce protocole dadministration en association avec lhéparine ou un antiagrégant plaquettaire comme lacide acétylsalicylique au cours des 24 premières heures suivant lapparition des symptômes nont pas été suffisamment étudiées. Par conséquent, ladministration dhéparine par voie intraveineuse ou dun antiagrégant plaquettaire comme lacide acétylsalicylique doit être évitée au cours des premières 24 heures suivant ladministration dACTILYSE en raison du risque dhémorragie augmenté. Si ladministration dhéparine est rendue nécessaire pour dautres indications (par exemple en prévention de thrombose veineuse profonde), la posologie ne doit pas dépasser 10 000 UI par jour, par voie sous-cutanée.

Mode dadministration

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement.

Le flacon de 2 mg daltéplase nest pas adapté pour une utilisation dans cette indication.

Population pédiatrique

Lexpérience de lutilisation dACTILYSE chez les enfants et les adolescents est limitée. ACTILYSE est contre-indiqué pour le traitement de laccident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans (voir RCP rubrique 4.3). La dose pour les adolescents âgés de 16-17 ans est la même que celle pour les adultes (voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur les techniques dimageries à utiliser en amont).

Les adolescents âgés de 16 ans ou plus devraient être traités selon les instructions données pour les patients adultes, après une technique dimagerie appropriée permettant dexclure les pathologies mimant laccident vasculaire cérébral et confirmant locclusion artérielle, correspondant au déficit neurologique.

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