CLAVENTIN 5 g/200 mg, poudre pour solution injectable (I.V.)

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CLAVENTIN 5 g/200 mg, poudre pour solution injectable (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ticarcilline sodique...... 5,572 g

Quantité correspondante à ticarcilline base. 5,000 g

Clavulanate de potassium........... 0,238 g

Quantité correspondante à acide clavulanique............ 0,200 g

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable (IV).

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Elles procèdent de lactivité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de lassociation ticarcilline-acide clavulanique.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans léventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles, notamment dans leurs manifestations :

·respiratoires,

·ORL,

·digestives et intra-abdominales, en particulier péritonéales,

·septicémiques,

·de la peau et des tissus mous,

·ostéoarticulaires,

·urinaires,

·infections à flore mixte polymicrobienne aéro et anaérobie, à lexclusion des méningites.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant lutilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie sera adaptée en fonction du poids, de lâge, de la fonction rénale du patient, de la sévérité de linfection et de la sensibilité du germe.

La posologie est basée sur la teneur en ticarcilline.

Chez le sujet normo-rénal

Adultes

12 à 15 g/jour de ticarcilline.

Dosage 5 g/200 mg: traitement des malades immunodéprimés en hématologie, administration toutes les 8 heures en perfusion de 20 à 30 min.

Chez l'insuffisant rénal

Adapter la posologie en fonction du degré d'insuffisance rénale, selon le schéma suivant:

Chez linsuffisant hépatique

Il nexiste pas de donnée permettant de faire une recommandation posologique pour cette catégorie de patients.

Mode dadministration

Perfusion de 20 à 30 min.

Volume de solvant à utiliser : 100 ml.

Pour ladministration par perfusion, il est possible dutiliser les solutions suivantes :

·solution isotonique de chlorure de sodium,

·solution isotonique de glucose,

·solution de Ringer,

·solution de Hartman.

Ne pas utiliser de solution de bicarbonate de sodium, dacides aminés, de protéolysats ou démulsions lipidiques.

Bien que les solutions pour perfusion soient stables pendant au moins 6 heures à 25°C, il est recommandé de ne préparer les solutions quau moment de lutilisation.

Ne pas mélanger à un autre produit dans la même seringue ou dans le même flacon de perfusion.

Lors de ladministration en association avec un aminoside, chacun des antibiotiques devra être administré séparément

4.3. Contre-indications  

Allergie aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines) : tenir compte du risque dallergie croisée avec les antibiotiques de la famille des céphalosporines.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en association avec le méthotrexate (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

·La survenue de toute manifestation évocatrice dune allergie à la pénicilline nécessite larrêt du traitement et la mise en place dune thérapeutique adaptée.

·Des réactions dhypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des malades traités par les bêta-lactamines. Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable. Devant des antécédents dallergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.

·Des troubles de la coagulation à type dhypoagrégabilité plaquettaire, accompagnés de saignement, éventuellement favorisés par une insuffisance rénale sous-jacente, ont été rapportés. La survenue de saignements nécessite larrêt du traitement.

·Des cas de colites pseudomembraneuses dont la sévérité pouvait varier de légère à la menace du pronostic vital ont été rapportés avec lutilisation des antibiotiques. En conséquence, il est important denvisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après un traitement antibiotique. En cas de diarrhée prolongée ou importante ou en cas de crampes abdominales, le traitement par Claventin devra être interrompu immédiatement et des examens complémentaires devront être réalisés.

Précautions demploi

·Surveiller régulièrement lionogramme sanguin et éventuellement urinaire en cas de traitement prolongé.

·En cas dinsuffisance rénale, il est nécessaire dadapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine ou de la créatininémie.

·Pour les amino-pénicillines, il a été observé un risque accru daccidents cutanés en cas:

odinfections virales comme la mononucléose infectieuse,

odassociation avec lallopurinol.

Ces accidents nont jamais été signalés avec la ticarcilline.

·Il est recommandé de respecter le volume de reconstitution afin déviter lapparition de veinite au point dinjection.

·Tenir compte de l'apport en sodium et en potassium :

Ce médicament contient 103 mg de sodium par gramme de ticarcilline. À prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Teneur en potassium : 19,6 mg, soit 0,5 mEq pour 100 mg dacide clavulanique.

·Lacide clavulanique présent dans Claventin peut entraîner une fixation non spécifique dIgG et dalbumine sur la membrane des hématies résultant en un test de Coombs faussement positif.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées

Méthotrexate : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.

Problème particulier du déséquilibre de lINR :

De nombreux cas daugmentation de lactivité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, lâge et létat général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de lINR. Cependant, certaines classes dantibiotiques sont davantage impliquées : il sagit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Il nest pas recommandé dassocier le probénécide au Claventin. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de la ticarcilline. Ladministration concomitante de probénécide retarde lexcrétion rénale de la ticarcilline mais ne retarde pas celle de lacide clavulanique.

Lacide clavulanique présent dans Claventin peut entraîner une fixation non spécifique dIgG et dalbumine sur la membrane des hématies résultant en un test de Coombs faussement positif.

Comme avec dautres antibiotiques, lassociation ticarcilline-acide clavulanique peut modifier la flore intestinale, entraînant une réduction de la réabsorption des strogènes et diminuant lefficacité dune contraception orale associée

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Pour la ticarcilline, il ny a pas de données fiables de tératogenèse chez lanimal.

Pour lacide clavulanique, les études chez lanimal nont pas mis en évidence deffet tératogène. En labsence deffet tératogène chez lanimal, un effet malformatif dans lespèce humaine nest pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans lespèce humaine se sont révélées tératogènes chez lanimal au cours détudes bien conduites sur deux espèces. En clinique, il nexiste pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de la ticarcilline lorsquelle est administrée pendant la grossesse.

En clinique, lutilisation de lacide clavulanique au cours dun nombre limité de grossesses na apparemment révélé aucun effet malformatif ou ftotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences dune exposition en cours de grossesse.

En conséquence, lutilisation de lassociation ticarcilline-acide clavulanique ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

La ticarcilline et lacide clavulanique passent dans le lait maternel, cependant, lallaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.

En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (diarrhée, candidose) ou déruption, il est nécessaire dinterrompre lallaitement, ou de le suspendre jusquà la fin du traitement

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

·Manifestations allergiques, notamment cutanées (urticaire, prurit), éosinophilie, fièvre, dème de Quincke, gêne respiratoire, exceptionnellement choc anaphylactique.

·Eruptions cutanées maculopapuleuses dorigine allergique ou non. Très exceptionnellement quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson, dérythème polymorphe et de syndrome de Lyell ont été rapportés

·Manifestations digestives: nausées, vomissements, diarrhées, candidoses.

·De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés. Ils nécessitent larrêt du traitement et la mise en place dune thérapeutique adaptée (voir rubrique 4.4. mises en garde spéciales et précautions demploi).

·Des convulsions peuvent survenir chez les patients avec une insuffisance rénale ou traités par de fortes doses.

·Dautres manifestations ont été rapportées plus rarement :

oélévation modérée et transitoire des transaminases (ASAT et ALAT), chez des patients prenant un antibiotique de la classe des béta-lactamines, mais la pertinence clinique de cette observation nest pas connue,

ohépatite et ictère cholestatique,

onéphrite interstitielle aiguë,

oanémie, leucopénie, thrombopénie réversibles et éosinophilie.

·Possibilité de saignement par baisse du taux de prothrombine et augmentation du temps de saignement.

·Modifications de lionogramme à type dhypokaliémie facilement contrôlables par un apport potassique, et réversibles à larrêt du traitement.

·De rares cas de cystite hémorragique ont été rapportés.

·Réactions locales telles que douleur, brûlure, gonflement et induration au site d'injection ou de perfusion.

·Veinite

·Thrombophlébite.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage peut exceptionnellement survenir en cas dinsuffisance rénale si ladaptation de la posologie na pas été respectée. Des troubles peuvent apparaître : saignements ou diminution de lagrégabilité plaquettaire, troubles neuropsychiques, convulsions, hyperexcitabilité musculaire. Ils imposent larrêt du traitement et un traitement symptomatique.

Claventin peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS de la famille des béta-lactamines du groupe des carboxy-pénicillines, associés à un inhibiteur denzyme, code ATC : J01CR03.

Association de la ticarcilline, antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des carboxy-pénicillines et de lacide clavulanique (dorigine naturelle, produit par Streptomyces clavuligerus) inhibiteur de bêta-lactamases.

Spectre dactivité antibactérienne

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa : S £ 16 mg/l et R > 64 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut être importante et varier en fonction de la géographie et au cours du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères. Ces données ne peuvent apporter quune orientation sur les probabilités de la sensibilité dune souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de lensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La ticarcilline nétant pas absorbée par voie orale, la ticarcilline nest administrable que par voie parentérale.

Distribution

·Concentrations sériques chez ladulte sain :

oAprès administration de 5 g/200 mg en perfusion de 30 min : pics sériques en fin de perfusion, en moyenne de 426 µg/ml pour la ticarcilline, 9,2 µg/ml pour lacide clavulanique.

oAprès administration de 3 g/200 mg en perfusion de 30 min : pics sériques entre 30 et 45 min, en moyenne de 238 µg/ml pour la ticarcilline, 11,3 µg/ml pour lacide clavulanique.

oAprès administration de 3 g/200 mg en IV directe (2 min) : pics sériques entre 2 et 10 min, en moyenne de 387 µg/ml pour la ticarcilline, 20,1 µg/ml pour lacide clavulanique.

·Diffusion :

Les études ont montré chez lhomme la diffusion de la ticarcilline et de lacide clavulanique dans :

ole liquide interstitiel,

ola lymphe,

ola sphère ORL (sinus, amygdales),

oles sécrétions bronchiques,

ole liquide pleural,

ole liquide péritonal,

olutérus et annexes,

ola vésicule biliaire et la bile.

La ticarcilline et lacide clavulanique traversent la barrière placentaire. Les concentrations en ticarcilline dans le lait maternel sont très faibles (pas de données pour lacide clavulanique).

·Demi-vies délimination

Ticarcilline et acide clavulanique: après perfusion ou injection IV environ 1 heure.

·Taux de liaison aux protéines plasmatiques : ticarcilline 45 %, acide clavulanique 22 %.

Biotransformation

La ticarcilline nest pratiquement pas métabolisée.

Lacide clavulanique est en partie transformé en métabolites de faible poids moléculaire, exempts dactivité inhibitrice de pénicillinases

Élimination

Quels que soient la dose administrée et le mode dadministration, le pourcentage délimination urinaire, dans les 6 heures qui suivent ladministration parentérale, est chez ladulte de: 70 à 80 % de la dose administrée pour la ticarcilline; 50 % environ de la dose administrée pour lacide clavulanique.

Chez les patients aux fonctions rénales normales, après injection IV de 3 g/200 mg, les concentrations urinaires moyennes sont de 6 000 µg/ml de ticarcilline et 330 µg/ml dacide clavulanique. . Les demi-vies d'élimination de la Ticarcilline et de lacide clavulanique après perfusion ou injection IV sont denviron 1 heure

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

Lors de lassociation du produit à un aminoside, il est recommandé de ne pas mélanger les deux antibiotiques dans un même flacon, mais de les passer en perfusion croisée, ou de les administrer séparément.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température inférieure à 25°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5,81 g de poudre en flacon (verre) ; boîte de 1 ou 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRES DELBERT

3 VILLA POIRIER

75015 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 376 991 3 6 : 5,81 g de poudre en flacon (verre), boîte de 1.

·34009 555 931 5 7 : 5,81 g de poudre en flacon (verre), boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.