CLARITHROMYCINE ABBOTT 25 mg/ml, granulés pour suspension buvable

source: ANSM - Mis à jour le : 03/06/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CLARITHROMYCINE BIPHAR 25 mg/ml, granulés pour suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Clarithromycine ............. 25 mg

Pour 1 ml de suspension buvable reconstituée.

1 graduation de 1 kg de la seringue pour administration orale correspond à 0,3 ml et contient 7,5 mg de clarithromycine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Granulés pour suspension buvable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Elles procèdent de lactivité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans léventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées chez lenfant aux infections dues aux germes définis comme sensibles :

·Angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.

·Surinfections des bronchites aiguës chez lenfant âgé de plus de 3 ans.

·pneumopathies communautaires atypiques chez lenfant âgé de plus de 3 ans :

osans facteurs de risque,

osans signes de gravité clinique,

oen labsence déléments cliniques évocateurs dune étiologie pneumococcique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant lutilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie recommandée est de 15 mg/kg par jour, à répartir en 2 prises, jusquà un maximum de 500 mg 2 fois par jour, pour les infections non mycobactériennes.

La durée habituelle de traitement est de 5 à 10 jours, en fonction de linfection traitée et de sa sévérité.

La durée de traitement des angines est de 5 jours.

Mode dadministration

Il est préférable de prendre la suspension reconstituée au cours des repas. Elle peut être prise avec du lait.

Ajouter aux granulés une quantité suffisante deau dans le flacon puis agiter.

Mettre en place le bouchon adaptateur.

Ladministration se fait avec une seringue pour administration orale qui sintroduit dans le bouchon adaptateur.

La dose par prise est indiquée, en fonction du poids de l'enfant, sur le corps de la seringue pour administration orale en kg. Elle se lit donc directement sur les graduations de la seringue pour administration orale. Ainsi, le poids indiqué correspond à la dose pour une prise. Deux prises par jour sont nécessaires. Par exemple, la graduation 8 correspond à la dose à administrer par prise pour une enfant de 8 kg et ce, 2 fois par jour

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :

·Allergie aux macrolides ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Association avec :

oLa colchicine,

oles alcaloïdes de lergot de seigle, incluant par exemple la dihydroergotamine, lergotamine, la méthylergométrine, le méthysergide : risque dergostisme,

ole pimozide, la mizolastine : risque dallongement de lintervalle QT et troubles du rythme cardiaque, notamment une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes,

ola simvastatine, en raison du risque majoré de myopathie, incluant la rhabdomyolyse,

ole lomitapide,

olalfuzosine,

ola dapoxétine,

olavanafil,

olivabradine,

oléplérénone,

ola dronédarone,

ola quétiapine,

ole ticagrélor,

ola ranolazine

·(voir rubrique 4.5).

·Allongement congénital ou acquis de lintervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5).

·Antécédent d'allongement de l'intervalle QT ou de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).

·Hypokaliémie (risque d'allongement de l'intervalle QT) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

·Allongement de lintervalle QT

Compte tenu du risque dallongement de lintervalle QT, la clarithromycine ne doit pas être utilisée en cas dallongement congénital ou acquis de lintervalle QT, dantécédent de troubles du rythme ventriculaire ou dhypokaliémie (voir rubrique 4.3). La clarithromycine doit être utilisée avec prudence en cas de maladie coronaire, dinsuffisance cardiaque sévère, dhypomagnésémie, de bradycardie (< 50/min) ou dadministration simultanée dautres médicaments induisant un allongement de lintervalle QT (voir rubrique 4.5).

·Colite pseudo-membraneuse

Des cas de colites pseudo-membraneuses ont été observés avec presque tous les agents anti-bactériens dont les macrolides, y compris la clarithromycine. Le traitement par antibiotique altère la flore normale du colon pouvant conduire à une prolifération de Clostridium difficile. La sévérité de ces diarrhées associée à Clostridium difficile peut être modérée jusquà engager le pronostic vital. Par conséquent, il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise dun antibiotique, puisque des cas ont été observés jusquà 2 mois après larrêt du traitement. Larrêt du traitement par la clarithromycine et ladministration dun traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés quelle que soit lindication. Toute administration dinhibiteurs du péristaltisme est à proscrire.

·Réaction dhypersensibilité

En cas de réactions dhypersensibilité aigüe sévères, telles quune réaction anaphylactique, un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell, un syndrome dhypersensibilité multisystémique avec éruption cutanée et éosinophilie (syndrome DRESS), le traitement par la clarithromycine doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être instauré en urgence.

·Résistance bactérienne

Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et dautres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine.

Comme pour dautres antibiotiques, une utilisation à long terme peut entraîner une augmentation du nombre de bactéries et de champignons résistants. Si une surinfection apparaît, un traitement approprié doit être envisagé.

Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+), et afin de limiter lémergence de souches résistantes, la clarithromycine doit être utilisée :

oen association à dautres antibiotiques et non pas en monothérapie,

ouniquement en curatif du fait de labsence détude en prophylaxie.

Lutilisation dantibiotique dans une infection à H. pylori peut provoquer la sélection de micro-organismes résistants, y compris avec la clarithromycine.

·Associations médicamenteuses

Colchicine

Des cas d'intoxication par la colchicine parfois mortels ont été rapportés lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine, notamment chez des sujets âgés, ou chez des patients insuffisants rénaux. Par conséquent, ladministration concomitante de la clarithromycine et la colchicine est contre indiquée (voir rubrique 4.3 et 4.5).

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) métabolisés par le CYP 3A4 et risque de rhabdomyolyse

Des cas graves de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de manière concomitante de la clarithromycine et des statines. La clarithromycine entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4, ce qui augmente le risque de myopathie notamment de rhabdomyolyse.

La simvastatine étant principalement métabolisée par le CYP3A4, son utilisation concomitante avec la clarithromycine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par clarithromycine savère indispensable, le traitement par simvastatine doit être suspendu pendant la durée du traitement par clarithromycine.

Lassociation de la clarithromycine avec les autres statines métabolisées par le CYP3A4 (atorvastatine) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans le cas où lutilisation concomitante de clarithromycine avec latorvastatine savère nécessaire, il est recommandé dutiliser une plus faible dose datorvastatine et lapparition de signes ou symptômes de myopathie doit être surveillée.

Lutilisation dune statine qui ne dépend pas du métabolisme du CYP3A peut être envisagée.

Anticoagulants oraux : il existe un risque d'hémorragie grave et d'augmentations significatives du rapport normalisé international (INR) et du taux de prothrombine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de warfarine (voir rubrique 4.5). L'INR et le taux de prothrombine doivent être surveillés fréquemment lors du traitement concomitant par clarithromycine et anticoagulants oraux.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Ce médicament contient de lhuile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

Précautions demploi

·Fonction hépatique

La clarithromycine est principalement excrétée par le foie. En cas dinsuffisance hépatique sévère, ladministration de la clarithromycine nest pas recommandée. Cependant, une surveillance régulière des tests hépatiques est recommandée si ladministration de lantibiotique est jugée nécessaire.

Des cas d'insuffisance hépatique fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Il se peut que certains des patients concernés aient eu une maladie hépatique préexistante ou aient pris d'autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter le traitement et contacter leur médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes de maladie hépatique, tels que anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou sensibilité abdominale.

·Sujet âgé

Chez le sujet âgé, l'allongement de la demi-vie et l'augmentation des surfaces sous courbes des concentrations plasmatiques n'impliquent théoriquement pas de surveillance particulière, compte tenu de la durée courte du traitement (voir rubrique 5.2 / excrétion). Toutefois, il conviendra dêtre prudent lors de ladministration de clarithromycine à des patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minute). Dans ce cas, lallongement de la demi-vie impose une réduction de la posologie (voir rubrique 4.2).

Une graduation de 1 kg de la seringue pour administration orale correspond à une dose contenant 0,165 g de saccharose : en tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Inhibiteurs du CYP3A4

Certains médicaments, notamment la clarithromycine, possèdent la capacité dinhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque lactivité de cette enzyme est inhibée, elle nest plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors saccumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et quil ny a pas dautre voie métabolique efficace, le risque dobserver une interaction cliniquement significative devient élevé.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+Alcaloïdes de lergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

+Alfuzosine

Risque daugmentation des concentrations plasmatiques de lalfuzosine et de ses effets indésirables.

+Avanafil

Augmentation des concentrations plasmatiques de linhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 avec risque dhypotension.

+Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.

+Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

+Dronédarone

Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.

+Eplérénone

Risque daugmentation des concentrations plasmatiques de léplérénone par linhibiteur et de ses effets indésirables notamment lhyperkaliémie.

+Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de livabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par linhibiteur).

+Lomitapide

Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution de son métabolisme hépatique par linhibiteur.

+Mizolastine

Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+Quétiapine

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.

+Ranolazine

Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.

+Simvastatine

Risque majoré deffets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de lhypocholestérolémiant (voir rubrique 4.4).

+Ticagrelor

Augmentation importante des concentrations de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique, avec baisse des concentrations de son métabolite actif.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+Alcaloïdes de lergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

+Bosutinib

Risque de majoration des effets indésirables de linhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme.

+Bédaquiline

Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquiline par diminution de son métabolisme hépatique par linhibiteur. Si lassociation est nécessaire, une surveillance ECG plus fréquente et une surveillance des transaminases sont recommandées.

+Disopyramide

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide : hypoglycémies sévères, allongement de lintervalle QT et troubles du rythme ventriculaires graves, notamment à type de torsade de pointes. Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique régulière.

+Ebastine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).

+Eribuline

Augmentation des concentrations plasmatiques déribuline par la clarithromycine.

+Fésotérodine

Augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

+Fidaxomicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de fidaxomicine.

+Halofantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si lassociation ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus)

Augmentation très importante des concentrations sanguines de limmunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En cas dassociation, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de limmunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.

+Irinotécan

Risque de majoration des effets indésirables de lirinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

+Luméfantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si lassociation ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+Midazolam per os

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.

+Oxycodone

Augmentation des concentrations plasmatiques de loxycodone. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie doxycodone pendant la durée du traitement par linhibiteur enzymatique.

+Régorafénib

Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafénib par diminution de son métabolisme hépatique par linhibiteur.

+Riociguat

Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution de son métabolisme hépatique par linhibiteur.

+Rivaroxaban

Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.

+Siméprevir

Risque daugmentation des concentrations plasmatiques de siméprevir par diminution de son métabolisme hépatique par linhibiteur.

+Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.

+Toltérodine

Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+Alfentanil

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de lanalgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4

+Antagonistes des canaux calciques

Majoration des effets indésirables de lantagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par linhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+Antivitamines K

Augmentation de leffet de lantivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de lINR. Adaptation éventuelle de la posologie de lantivitamine K pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

+Atazanavir

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et inhibition de la formation de son métabolite actif.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début dassociation.

+Atorvastatine

Risque majoré deffets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de lhypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles dhypocholestérolémiant. Si lobjectif thérapeutique nest pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type dinteraction (voir rubrique 4.4).

+Bortézomib

Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques, du bortezomib par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du bortezomib pendant la durée du traitement par linhibiteur enzymatique.

+Cabazitaxel

Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants ducabazitaxel par inhibition de son métabolisme par linhibiteurenzymatique.Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du cabazitaxel pendant le traitement par linhibiteur enzymatique

+Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+Daclatasvir

Augmentation des concentrations de daclatasvir par linhibiteur. La dose de daclatasvir doit être diminuée à 30 mg 1 fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur.

+Darifénacine

Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.

+Digoxine

Elévation de la digoxinémie par augmentation de labsorption de la digoxine.

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la clarithromycine et après son arrêt.

+Docetaxel

Risque de majoration de la toxicité du docétaxel par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitement par linhibiteur enzymatique.

+Fentanyl

Augmentation de leffet dépresseur respiratoire de lanalgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de lanalgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

+Ivacaftor

Augmentation importante des concentrations divacaftor, avec risques de majoration des effets indésirables. Réduire la dose du quart, soit 150 mg 1 jour sur 2.

+Maraviroc

Augmentation des concentrations de maraviroc par linhibiteur. La dose de maraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur.

+Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant lassociation.

+Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam pendant le traitement par la clarithromycine.

+Quinine

Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notamment troubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme). Surveillance clinique et ECG. Adaptation éventuelle de la posologie de la quinine pendant le traitement par linhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+Solifénacine

Augmentation des concentrations de solifénacine, avec risque de surdosage.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.

+Sufentanil

Augmentation de leffet dépresseur respiratoire de lanalgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de lanalgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

+Triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par la clarithromycine.

+Vérapamil

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par linhibiteur.

Surveillance clinique et ECG. Sil y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par linhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.

+Vinca-alcaloïdes cytotoxiques

Risque de majoration de la toxicité de lantimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.

+Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil)

Augmentation des concentrations plasmatiques de linhibiteur de la PDE5, avec risque dhypotension. Débuter le traitement par linhibiteur de la PDE5 à la dose minimale.

+Pravastatine

Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par lantibiotique (voir rubrique 4.4)

+Rifabutine

Risque daugmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif par la clarithromycine. De plus, augmentation du métabolisme de la clarithromycine par la rifabutine, avec augmentation des concentrations de son métabolite actif.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début dassociation.

+Repaglinide

Risque d'hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide. Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie de l'hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

+Inhibiteurs de protéases boostés par Ritonavir

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par le ritonavir. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début dassociation.

+Glibenclamide, glimepiride

Risque dhypoglycémie par augmentation de labsorption et des concentrations plasmatiques de lantidiabétique. Prévenir le patient, renforcer lauto surveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

+Inhibiteurs des tyrosines kinases

Risque de majoration des effets indésirables des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés par le CYP 3A par diminution de leur métabolisme. Surveillance clinique.

+Sulfamides hypoglycémiants

Risque d'hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques de lantidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

Associations à prendre en compte

+Dexaméthasone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par linhibiteur enzymatique, avec risque dapparition dun syndrome cunshingoïde.

+Etravirine

Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium complex, risque de diminution de l'efficacité de la clarithromycine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'étravirine.

+Fluconazole

Les concentrations plasmatiques de clarithromycine peuvent être augmentées lors de ladministration concomitante de fluconazole. Cependant, aucun ajustement posologique nest nécessaire.

+Linezolide

Risque de majoration des effets indésirables du linézolide par la clarithromycine, par augmentation de son absorption.

+Substrats à risque du CYP3A4

Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.

+Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l'enfant.

+Venlafaxine

Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.

+Zolpidem

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

+Zopiclone

Légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone.

Problèmes particuliers du déséquilibre de lINR

De nombreux cas daugmentation de lactivité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, lâge et létat général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de lINR. Cependant, certaines classes dantibiotiques sont davantage impliquées : il sagit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études menées chez le rongeur souris ont mis en évidence un effet malformatif (fentes palatines, anomalies cardiovasculaires). Les données cliniques sont limitées et nindiquent aucun effet malformatif ni foetoxique. Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la clarithromycine au cours de la grossesse. En cas d'exposition au 1er trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale peut être envisagée.

Allaitement

La clarithromycine passe dans le lait maternel humain en faible quantité. Lallaitement est possible en cas de prise de clarithromycine, toutefois, interrompre lallaitement (ou le médicament) en cas de survenue de troubles digestifs chez le nouveau-né.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune donnée nest disponible concernant les effets de la clarithromycine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le risque d'étourdissements, de vertige, de confusion et de désorientation, qui peuvent se produire avec la clarithromycine, doit être pris en compte avant de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

a. Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement par la clarithromycine chez l'adulte comme chez l'enfant sont les douleurs abdominales, la diarrhée, les nausées, les vomissements et les dysgueusies. Ces effets indésirables sont généralement d'intensité légère et sont cohérents avec le profil de sécurité demploi connu des antibiotiques de la famille des macrolides (voir partie b. de la rubrique 4.8).

Il n'y a pas eu de différence significative dans l'incidence de ces effets indésirables gastro-intestinaux au cours des essais cliniques entre les patients avec ou sans infection mycobactérienne préexistante.

b. Tableau résumé des effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et depuis la mise sur le marché des différentes formes pharmaceutiques de clarithromycine en comprimés à libération immédiate, en granulés pour suspension buvable, en poudre pour solution injectable, et en comprimés à libération modifiée.

Les évènements indésirables considérés comme au moins possiblement imputables à la clarithromycine sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (effets indésirables rapportés après la mise sur le marché avec une fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité lorsque celle-ci a pu être évaluée.

Classe de systèmes d'organes	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations			Cellulite1, candidose, gastro-entérite2, infection3, infection vaginale	Colite pseudomembraneuse, érysipèle
Affections hématologiques et du système lymphatique			Leucopénie, neutropénie4, thrombocytémie3, éosinophilie4	Agranulocytose, thrombopénie
Affections du système immunitaire5			Réaction anaphylactoïde1, hypersensibilité	Réaction anaphylactique, angio-oedeme
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Anorexie, diminution de l'appétit
Affections psychiatriques		Insomnie	Anxiété, nervosité3, frayeur3	Trouble psychotique, état confusionnel, dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucination, rêves anormaux, syndrome maniaque
Affections du système nerveux		Dysgueusie, céphalées, troubles du goût	Perte de conscience1, dyskinésie1, étourdissements, somnolence6, tremblement	Convulsion, agueusie, parosmie, anosmie, paresthésie
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Vertige, altération de l'audition, acouphènes	Surdité. Des cas dacouphènes et dhypoacousie ont été rapportés à des posologies supérieures ou égales à 1g/jour sur des périodes de traitement prolongées.
Affections cardiaques			Arrêt cardiaque1, fibrillation auriculaire1, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme7, extrasystoles1, palpitations	Torsades de pointe7, tachycardie ventriculaire7
Affections vasculaires		Vasodilatation1		Hémorragie8
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Asthme1, épistaxis2, embolie pulmonaire1
Affections gastro-intestinales		Diarrhée9, vomissements, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales	sophagite1, reflux gastro-sophagien2, gastrite, proctalgie2, stomatite, glossite, distension abdominale4, constipation, sécheresse de la bouche, éructation, flatulence	Pancréatite aiguë, coloration de la langue, coloration des dents
Affections hépatobiliaires		Anomalies des tests fonctionnels hépatiques	Cholestase4, hépatite4, Augmentation des ALAT, ASAT, GGT4	Insuffisance hépatique10, ictère hépatocellulaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Eruption, hyperhidrose	Dermatite bulleuse1, prurit, urticaire, éruption maculo-papuleuse3	Syndrome de Stevens-Johnson5, syndrome de Lyell5, syndrome dhypersensibilité multisystémique avec éruption cutanée et éosinophilie (syndrome DRESS), acné
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Spasmes musculaires3, raideur musculo-squelettique1, myalgie2	Rhabdomyolyse2, 11, myopathie
Affections du rein et des voies urinaires			Augmentation de la créatininémie1, augmentation de l'urémie1	Insuffisance rénale, néphrite interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Phlébite au site d'injection1	Douleur au site d'injection1, inflammation au site d'injection1	Malaise4, pyrexie3, asthénie, douleurs thoraciques4, frissons4, fatigue4
Investigations			Anomalie du rapport albumine/globuline1, augmentation des phosphatases alcalines sanguines4, augmentation de la lacticodéshydrogénase sanguine4	Augmentation de lINR8, augmentation du taux de prothrombine8, coloration anormale de l'urine

1Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en poudre pour solution injectable

2Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en comprimés à libération modifiée

3 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en granulés pour suspension buvable

4Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en comprimés à libération immédiate

5, 7, 9, 10 Voir partie a.

6, 8, 11 Voir partie c.

c. Description de certains effets indésirables

La phlébite, la douleur et l'inflammation des vaisseaux au niveau du site d'injection sont spécifiques à la formulation intraveineuse de clarithromycine.

Dans certains des cas rapportés de rhabdomyolyse, la clarithromycine avait été co-administrée avec des médicaments connus pour être impliqués dans des rhabdomyolyses, tels que des statines, des fibrates, la colchicine ou l'allopurinol (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

De rares cas de présence de comprimés pelliculés à libération modifiée de clarithromycine dans les selles ont été rapportés le plus souvent chez des patients avec des problèmes gastro-intestinaux anatomiques (dont iléostomie ou colostomie) ou fonctionnels associés à un raccourcissement du temps de transit GI. Dans plusieurs cas, les résidus de comprimés ont été retrouvés dans le contexte d'une diarrhée. Chez les patients retrouvant des résidus de comprimés dans les selles sans aucune amélioration de leur état, il est recommandé de passer à une autre formulation de clarithromycine (p.ex. suspension) ou à un autre antibiotique.

Populations particulières : effets indésirables chez les patients immunodéprimés (voir partie d.).

d. Autres populations particulières

Patients immunodéprimés

Chez les patients atteints du SIDA et autres patients immunodéprimés traités aux posologies maximales recommandées de clarithromycine sur des périodes de temps prolongées pour des infections mycobactériennes, il a souvent été difficile de distinguer les effets indésirables possiblement associés à la clarithromycine des signes sous-jacents de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de pathologies concomitantes.

Chez l'adulte, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par des doses quotidiennes totales de 1 000 mg et de 2 000 mg de clarithromycine ont été les suivants : nausée, vomissement, trouble du goût, douleur abdominale, diarrhée, éruption, flatulence, céphalée, constipation, troubles de l'audition, augmentations de la transaminase glutamique oxalo-acétique sérique (SGOT) et de la transaminase glutamique pyruvidique sérique (SGPT). D'autres effets indésirables ont été rapportés, mais moins fréquemment : dyspnée, insomnie et sécheresse de la bouche. Les incidences ont été comparables chez les patients traités par 1 000 mg et par 2 000 mg, mais elles ont généralement été 3 à 4 fois plus élevées chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes totales de 4 000 mg de clarithromycine.

Chez les patients immunodéprimés, les évaluations des valeurs biologiques ont été faites en analysant les valeurs situées très en dehors des valeurs normales (c'est-à-dire au-delà des limites extrêmement élevées ou extrêmement faibles) pour l'examen concerné. Sur la base de ces critères, environ 2 à 3 % des patients ayant reçu 1 000 mg ou 2 000 mg de clarithromycine par jour ont présenté des taux très anormalement élevés de SGOT et de SGPT et des taux sanguins anormalement bas de globules blancs et de plaquettes. Des pourcentages plus faibles de patients de ces deux groupes posologiques ont également présenté des taux élevés d'urémie. Des incidences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été observées pour tous les paramètres, à l'exception du taux de globules blancs, chez les patients ayant reçu 4 000 mg par jour.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Conduite à tenir en cas de surdosage : élimination rapide du médicament non absorbé, notamment lavage gastrique, et traitement symptomatique.

Des cas rapportés indiquent que l'ingestion de quantités importantes de clarithromycine peut entraîner la survenue de symptômes gastro-intestinaux. Un patient avec un antécédent de trouble bipolaire a ingéré huit grammes de clarithromycine et présenté une altération de son état mental, un comportement paranoïde, une hypokaliémie et une hypoxémie. Comme pour d'autres macrolides, les taux sériques de clarithromycine ne devraient pas être sensiblement modifiés par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS de la famille des macrolides

(J : anti-infectieux)

La clarithromycine est un antibiotique antibactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C 14).

SPECTRE DACTIVITE ANTIBACTÉRIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Recommandations EUCAST (2011-01-05 (v 1.3))

Staphylococcus : S < 1 mg/L et R > 2 mg/L

Streptococcus A, B, C, G : S < 0.25 mg/L et R > 0.5 mg/L

Streptococcus pneumoniae : S < 0.25 mg/L et R > 0.5 mg/L

Haemophilus influenzae : S < 1 mg/L et R > 32 mg/L

Moraxella catarrhalis : S < 0.25 mg/L et R > 0.5 mg/L

La clarithromycine est utilisée pour éradiquer Helicobacter pylori ; la CMI est < 0,25 µg/ml, elle a été établi par le CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute).

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères. Ces données ne peuvent apporter quune orientation sur les probabilités de la sensibilité dune souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de lensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La forme suspension de la clarithromycine a une biodisponibilité identique ou légèrement supérieure à celle des comprimés.

Chez lenfant, létat déquilibre est obtenu après la 9ème dose de la même suspension ; les paramètres pharmacocinétiques sont les suivants :

	Cmax	SSC	Tmax	T1/2
Clarithromycine	4,60 µg/ml	15,7 µg hr/ml	2,8 heures	2.2
14-OH Clarithromycine	1,64 µg/ml	6,69 µg hr/ml	2,7 heures	4.3

Distribution

Les concentrations sériques* de la molécule-mère et du métabolite, ainsi que l'activité antibactérienne totale (dosage microbiologique**), chez le sujet normal à l'état d'équilibre (vers J4) après prises répétées sont les suivantes (coefficient d'accumulation : 1,5 à 2) :

	Cmax*clarithromycine	Cmax* 14-OH clarithromycine	Cmax** Activité biologique
250 mg 2 fois par jour	0,9 µg/ml	0,6 µg/ml	1,5 µg/ml
500 mg 2 fois par jour	2,4 µg/ml	0,66 µg/ml	2,8 µg/ml

dosage par méthode HPLC. ** dosage par méthode microbiologique.

En administration répétée, à la 12ème heure, les concentrations résiduelles sont d'environ 0,2 µg/ml après 250 mg et 0,7 µg/ml après 500 mg. A la dose de 250 mg la demi-vie d'élimination de la clarithromycine est de 3,8 heures et celle de la 14-hydroxy-clarithromycine de 5,8 heures. Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint le 4ème jour.

Liaison aux protéines

Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67 % et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % en fonction des concentrations plasmatiques.

Diffusion tissulaire

Le volume de distribution chez ladulte est denviron 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 µg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 µg/ml dans les amygdales et environ 0,9 µg/ml dans les liquides interstitiels.

Les macrolides pénètrent et saccumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez lhomme. Ces propriétés expliquent en partie lactivité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.

La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.

Biotransformation

La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxyle. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L'augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fraction de 14-OH clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de la 14-OH clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg x 2 et d'environ 27 % après 500 mg x 2, cf. Distribution).

Excrétion

La clarithromycine est excrétée par le foie et le rein.

·Chez l'homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine.

·L'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule-mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites.

·Laugmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.

oEn cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH clarithromycine est diminuée avec une élévation des concentrations maximales, concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.

oEn cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Carbomère 974 P, povidone K 90, phtalate dhypromellose, huile de ricin, dioxyde de silice, saccharose, gomme xanthane, arôme coktail de fruits (WL 18758), sorbate de potassium, acide citrique, dioxyde de titane (E171), maltodextrine.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après reconstitution, la suspension doit être utilisée dans les 14 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ne pas mettre au réfrigérateur

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

60 ou 100 ml en flacon (PEHD) avec bouchon (Polypropylène) avec seringue pour administration orale (Polypropylène/polyéthylène)

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas dexigences particulières

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN MEDICAL SAS

42 RUE ROUGET DE LISLE

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 345 668 6 8 : 60 ml en flacon (PEHD) avec seringue pour administration orale (Polypropylène/polyéthylène)

·34009 345 670 0 1 : 100 ml en flacon (PEHD) avec seringue pour administration orale (Polypropylène/polyéthylène)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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