Fiche info: 

Date de l'autorisation : 20/05/1996

Disponible sur ordonnance

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Indications thérapeutiques

Classe pharmacothérapeutique : autres aminosides, code ATC : J01GB06.

AMIKACINE MYLAN 50 mg/1 ml, solution injectable, est un antibiotique de la famille des aminosides.

La substance active est l’amikacine. L’amikacine agit sur des bactéries responsables d’infections et est active uniquement sur certaines souches de bactéries.

Ce médicament est indiqué chez l’adulte et chez l’enfant en traitement curatif d’infections sévères dues à des bactéries identifiées ou suspectées microbiologiquement sensibles à l’amikacine. Dans ces conditions, ce médicament peut être utilisé dans les infections suivantes :

·infections des voies urinaires,

·infections du cœur - infections appelées « endocardites »-,

·méningites (inflammation des méninges qui sont des membranes enveloppant le cerveau et la moelle épinière),

·infections des os et des articulations,

·listérioses (infection due à une bactérie appelée Listeria qui peut occasionner des manifestations graves),

·infections de la peau et des tissus mous.

Les patients peuvent présenter une des infections mentionnées ci-dessus associées à la présence de bactérie dans le sang, notamment dans des situations à risque (symptômes avec malaise brutal d’origine infectieuse et chute de la pression artérielle appelés « chocs septiques »,infections que vous auriez contractées à l’hôpital ou dans une structure similaire,infections sur corps étranger) et chez des sujets à risque(patients atteints de mucoviscidose, patients dont les défenses immunitaires sont diminuées,nouveau-nés).

L’amikacine est généralement utilisée en association à d’autres antibiotiques, en particulier avec des bêta-lactamines. Elle peut être prescrite seule dans certains cas, notamment dans le traitement d’infections urinaires.


Groupe(s) générique(s)

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique


Composition en substances actives

  •   Solution (Composition pour une ampoule)

    • >  amikacine base  50 mg

      •  
        sous forme de : sulfate d'amikacine   66,75 mg


Présentations
> 20 ampoule(s) en verre de 1 ml Code CIP : 559 664-1 ou 34009 559 664 1 8Déclaration de commercialisation : 03/01/2000Cette présentation est agréée aux collectivitésInscription sur la liste de rétrocession au titre de son AMM, selon les conditions précisées au Journal Officiel. Prix de cession publié au Journal Officiel.


Documents de bon usage du médicament

  • Pyélonéphrite aiguë de la femme
  • Auteur : Haute autorité de santé
    Type : Fiche mémo
    Date de mise à jour : Novembre 2016

    Résumé

    ;;;;;

  • Pyélonéphrite aiguë de la femme
  • Auteur : Haute autorité de santé
    Type : Fiche mémo
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    Type : Fiche mémo
    Date de mise à jour : Novembre 2016

    Résumé

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  • Auteur : Haute autorité de santé
    Type : Fiche mémo
    Date de mise à jour : Novembre 2016

    Résumé

    ;;;;;


Service médical rendu (SMR)  Glossaire sur le SMR

Pas de SMR disponible pour ce médicament (plus d'informations dans l'aide)


Amélioration du service médical rendu (ASMR)  Glossaire sur l'ASMR

Pas d'ASMR disponible pour ce médicament (plus d'informations dans l'aide)


Autres informations (cliquer pour afficher)

  • Titulaire de l'autorisation : MYLAN SAS
  • Conditions de prescription et de délivrance :
    • liste I
    • prescription hospitalière
  • Statut de l'autorisation : Valide
  • Type de procédure :  
    Procédure nationale
  • Code CIS :  6 200 061 2

Résumé des caractéristiques du produit: 

source: ANSM - Mis à jour le : 03/05/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

AMIKACINE MYLAN 50 mg/1 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Sulfate d’amikacine . 66,75 mg

Quantité correspondant à amikacine base : ........... 50,00 mg

Pour une ampoule

Amikacine Mylan contient des traces de bisulfite de sodium (E222)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

AMIKACINE MYLAN 50 mg/1 ml, solution injectable est indiqué chez l’adulte et chez l’enfant (voir rubriques 4.4 et 5.1) en traitement curatif d’infections sévères dues à des espèces bactériennes identifiées ou suspectées, microbiologiquement sensibles à l’amikacine. Dans ces conditions, AMIKACINE MYLAN 50 mg/1 ml, solution injectable peut être utilisé :

·dans les infections suivantes :

oinfections urinaires,

oendocardites,

oméningites,

oinfections ostéo-articulaires,

olistérioses,

oinfections de la peau et des tissus mous.

les patients pouvant présenter une bactériémie associée ou suspectée d’être associée à l’une des infections citées ci-dessus,

·notamment dans des situations à risque (chocs septiques non documentés microbiologiquement, infections nosocomiales tardives, infections sur corps étranger),

·notamment chez des sujets à risque (patients atteints de mucoviscidose, patients immunodéprimés, nouveau-nés).

L’amikacine est généralement utilisée en association à d’autres antibiotiques, en particulier avec des bêta-lactamines. Elle peut cependant être prescrite en monothérapie dans certaines situations cliniques, notamment dans le traitement d’infections urinaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Mode d’administration

AMIKACINE MYLAN 50 mg/1 ml solution injectable peut être administrée par voie intraveineuse et à titre exceptionnel par voie intramusculaire.

Administration par voie intraveineuse, en perfusion de 30 minutes :

AMIKACINE MYLAN 50 mg/1 ml, solution injectable, doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9% ou glucosée isotonique à 5% à raison de 50 mg pour 5 ml à 20 ml de solution (la concentration de la solution est alors comprise entre 2,5 mg/ml et 10 mg/ml).

La voie intramusculaire est à éviter dans la mesure du possible, mais peut être pratiquée à titre exceptionnel en tenant compte que cette voie n’offre pas les mêmes garanties que la voie intraveineuse.

Posologie

La dose dépend de la gravité du tableau clinique, du terrain, de la fonction rénale du patient et de la bactérie identifiée.

La dose est exprimée selon le poids corporel du patient.

Il existe plusieurs présentations d’amikacine dont certaines sont plus adaptées aux fortes doses à administrer par voie intraveineuse.

VOIE INTRAVEINEUSE

Adulte

Chez le sujet à fonction rénale normale

Rythmes d’administration

Le schéma posologique préférentiel est la dose unique journalière (DUJ), soit la totalité de la dose journalière administrée en une seule injection quotidienne (voir rubrique 4.4).

Une dose journalière répartie en 2 à 3 injections quotidiennes est possible, notamment dans certaines situations (notamment les endocardites).

Doses

La dose varie de 15 à 30 mg/kg/jour selon les recommandations officielles, la dose maximale de 30 mg/kg/jour étant surtout recommandée en début de traitement, dans des infections graves et/ou en cas de risque d’infection due à une souche bactérienne de sensibilité diminuée ayant une concentration minimale inhibitrice (CMI) augmentée à l’amikacine.

Cas particulier : mucoviscidose

La dose peut être augmentée jusqu’à 30 à 35 mg/kg/jour.

Durée de traitement

L’amikacine est généralement utilisée en début de traitement dans le cadre d’une association d’antibiotiques, et pour une durée maximale de 5 jours, avec arrêt généralement après 48 à 72 heures de traitement (correspondant à l’obtention des résultats de l’antibiogramme).

Dosages plasmatiques

Comme pour tout aminoside, le suivi d’un traitement par amikacine peut nécessiter la surveillance des concentrations plasmatiques de l’antibiotique. Le pic plasmatique (Cmax) évalue l’efficacité (atteinte des objectifs pharmacocinétiques-pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1) et la concentration résiduelle (Cmin) est prédictive de la toxicité. Les dosages plasmatiques ne doivent pas être systématiques et sont à réserver à certaines situations selon les recommandations en vigueur.

Entre autres, il n’y a pas lieu d’effectuer de dosages plasmatiques pour un traitement d’une durée de 3 jours maximum chez des patients pour lesquels aucune modification des paramètres pharmacocinétiques n’est attendue. En revanche, les dosages plasmatiques sont à pratiquer comme suit :

·Dosage du pic plasmatique à effectuer : 30 minutes après la fin de la perfusion de l’aminoside (dont la durée doit également être de 30 minutes) ; après la première injection de l’aminoside chez des patients dans un état sévère.

·Dosage de la concentration résiduelle à effectuer : si la durée de traitement est supérieure à 5 jours (après 48 heures de traitement) ou en cas d’insuffisance rénale ; si les taux résiduels (Cmin) sont supérieurs aux objectifs maximaux de concentrations pour l’amikacine [Pic (Cmax) = 60 à 80 mg/l ; Résiduelle (Cmin) < 2,5 mg/l] un espacement des injections est requis.

·Cas de la mucoviscidose : une concentration plasmatique non mesurable à la 12ème heure peut conduire à proposer une injection équivalente à la dose journalière, toutes les 12 heures.

Insuffisant rénal

Il est indispensable de privilégier le schéma en DUJ, de pratiquer des dosages plasmatiques (pic et résiduel) pour ajuster les posologies et les intervalles entre chaque injection, de privilégier les durées courtes de traitement (en règle générale : 1 ou 2 injections), de tenir compte des autres facteurs de risque favorisant la néphrotoxicité des aminosides, de surveiller les fonctions rénale et auditive (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Première injection

La posologie de la première injection est identique à celle du sujet avec une fonction rénale normale, quel que soit le degré d’insuffisance rénale (incluant toutes les situations d’épuration extra-rénale).

En cas de dialyse, les injections doivent se faire 2 à 4 heures avant la séance de dialyse pour diminuer le potentiel de toxicité.

Si plusieurs injections

Il convient de pratiquer des réinjections à la même dose que celle de la première injection, sauf si nécessité d’une adaptation de la dose unitaire d’après le dosage du pic.

Insuffisant rénal sans épuration extra-rénale : aucune réinjection n’est à effectuer tant que le taux résiduel est supérieur au seuil de toxicité (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Si le dosage de la concentration résiduelle (généralement réalisé à la 24ème heure) est supérieur au seuil de toxicité, il faut répéter le dosage 24 heures plus tard.

En cas d’impossibilités de pratiquer des dosages, le moment de réinjection est déterminé par la valeur de la clairance de la créatinine (schéma du Hartford Hospital) selon le tableau ci-après :

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Clairance de la créatinine (ml/min)

Délai entre 2 injections

90-60

24 heures

60-40

36 heures

40-20

48 heures

< 20

Dosage impératif du taux résiduel

Epuration extra-rénale continue : l’ajustement du traitement sera à envisager en réalisant des dosages répétés de la concentration résiduelle ; l’amikacine est à réinjecter uniquement lorsque le taux est inférieur au seuil de toxicité (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sujet âgé

Les modalités de traitement doivent être adaptées à la fonction rénale.

Sujet obèse

La dose en mg/kg doit être calculée en fonction du poids corrigé :

Poids corrigé = poids idéal1 + 0.43 x surcharge pondérale

(Surcharge pondérale = poids total – poids idéal)

1 Formule de Lorentz (poids idéal exprimé en kg) :

Femme = Taille (cm) - 100 - [Taille (cm) - 150] / 2

Homme = Taille (cm) - 100 - [Taille (cm) - 150] / 4

Conditions de l’utilisation de cette formule :

·âge supérieur à 18 ans ;

·taille entre 140 et 220 cm.

Insuffisant hépatique

L’amikacine est contre-indiquée en cas de cirrhose sévère de grades B et C selon la classification de Child-Pugh (voir rubrique 4.3). Dans les autres cas d’insuffisance hépatique, la prescription d’amikacine est possible et aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

Une attention particulière doit être portée sur la préparation (dilution) et la quantité administrée. Toute erreur, même faible, peut avoir un retentissement majeur sur les concentrations sériques obtenues.

Les doses exprimées en mg/kg chez le nourrisson et l’enfant sont les mêmes que chez l’adulte, et la dose unique journalière reste la règle.

Pour les nouveau-nés, il convient d’adapter les posologies selon l’âge post-conceptionnel en considérant les recommandations en vigueur.

VOIE INTRAMUSCULAIRE

Si la voie intramusculaire doit être utilisée, les schémas d’administration sont identiques à ceux préconisés pour la voie intraveineuse.

4.3. Contre-indications  

·Hypersensibilité à la substance active, aux autres antibiotiques de la famille des aminosides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Cirrhose de grades B et C selon la classification de Child-Pugh,

·Myasthénie,

·Administration par voie sous-cutanée (en raison d’une absence d’efficacité et survenue de nécrose au site d’injection),

·Administration simultanée d’un autre aminoside (voir rubrique 4.5),

·Association à l’ataluren (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’utilisation des aminosides doit s’inscrire dans un cadre strict de prescription (indications limitées aux infections sévères ou dues à des bactéries résistantes, schémas d’administration à respecter) et s’accompagner d’une surveillance adaptée. La prescription d’amikacine doit répondre à cet objectif.

Dose unique journalière

Les données sur la dose unique journalière (DUJ) montrent que cette modalité de prescription :

·optimise les paramètres de pharmacocinétique-pharmacodynamie (voir rubrique 5.1),

·favorise la diffusion tissulaire,

·a une efficacité clinique au moins identique à celle obtenue après une administration répartie en plusieurs injections quotidiennes,

·est responsable de toxicités rénale et auditive comparables voire inférieures à celles observées avec d’autres modalités d’administration,

·diminue le risque d’émergence de mutants résistants.

Insuffisance rénale

En présence d’insuffisance rénale pré-existante aiguë ou chronique, l’aminoside n’est utilisé que s’il est absolument nécessaire. Toutes les alternatives non néphrotoxiques possibles doivent être recherchées.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale, des adaptations posologiques sont requises (voir rubrique 4.2).

Atteintes rénales et cochléo-vestibulaires

Les risques de survenue de toxicités rénale et auditive augmentent pour les durées de traitement supérieures à 5-7 jours, même chez le sujet sain ; ils sont majorés chez l’insuffisant rénal. Néanmoins, une toxicité précoce peut apparaitre dès les premières doses.

La toxicité rénale est indépendante de la concentration plasmatique obtenue au pic (Cmax).

Concernant les toxicités auditive et vestibulaire, aucune donnée ne montre l’existence d’une corrélation avec le niveau de concentration plasmatique obtenue au pic, même si le traitement est administré en dose unique journalière.

Les facteurs de risque principaux de néphrotoxicité (et d’ototoxicité pour certains) sont :

·situations cliniques les plus fréquentes favorisant une hypoperfusion rénale et s'accompagnant d'une moindre élimination des aminosides

oâge > 75 ans (altération physiologique de la fonction rénale dès 60 ans),

odéshydratation, souvent liée à l'âge,

oassociation à certains médicaments, surtout les diurétiques de l'anse (voir rubrique 4.5),

oinsuffisance ventriculaire gauche, hypovolémie, état de choc,

ohypoalbuminémie,

ocirrhose de grades B et C selon la classification de Child-Pugh (voir rubrique 4.3),

·situations cliniques majorant le risque d'atteinte rénale

onéphropathie préexistante ou concomitante,

oassociation avec certains médicaments (voir rubrique 4.5).

Chez les patients en insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse intermittente ou en dialyse péritonéale chronique, la toxicité est essentiellement auditive, le rein n’étant plus fonctionnel.

Particularités pédiatriques

D’après les données disponibles, les toxicités rénale et auditive demeurent rares chez les nouveau-nés et les enfants.

Troubles neuromusculaires

Etant donné que les aminosides ont des propriétés de blocage neuromusculaire, une attention particulière doit être portée chez les patients ayant une maladie neuromusculaire préexistante (par exemple maladie de Parkinson). Il est impératif d’instaurer un suivi étroit chez de tels patients (voir rubrique 4.8).

Des blocages neuromusculaires et des paralysies respiratoires ont été rapportés à la suite de l’administration d’aminosides chez des patients ayant reçu des curares lors d’une anesthésie. Ces patients doivent aussi faire l’objet d’un suivi très étroit (voir rubrique 4.8).

Associations médicamenteuses

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec la polymyxine B ou la toxine botulique (voir rubrique 4.5).

Allaitement

L’allaitement est déconseillé (voir rubrique 4.6).

Sulfites

Ce médicament contient des traces de « sulfite » et peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose administrée, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Médicaments ototoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une ototoxicité propre augmente le risque d’atteinte cochléo-vestibulaire. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance de la fonction auditive.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les antibiotiques de la famille des glycopeptides, telles que vancomycine et teicoplanine, les aminosides, les cytotoxiques tels que les organoplatines, et les diurétiques de l’anse.

Associations contre-indiquées

+ Autres aminosides en administration simultanée

Risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité.

+ Ataluren

Risque de potentialisation de la toxicité rénale de l’aminoside.

Associations déconseillées

+ Polymyxine B

Addition des effets néphrotoxiques. Si l’association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.

+ Toxine botulique

Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme). Utiliser un autre antibiotique.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Céfalotine

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.

Surveillance de la fonction rénale.

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Diurétiques de l'anse

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques de l’aminoside (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

Association possible sous contrôle de l'état d'hydratation, des fonctions rénales et cochléo-vestibulaire, des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

Associations à prendre en compte

+ Autres aminosides en administration successive

Prendre en compte le risque d'ototoxicité cumulative.

+ Amphotéricine B administrée par voie IV

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule, avec majoration du risque néphrotoxique.

+ Organoplatines

Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préalable.

+ Tacrolimus

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des antivitamines K ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les indications doivent être limitées aux tableaux cliniques sévères en l’absence d’alternative. Dans le cas d’une exposition en cours de grossesse, il est souhaitable d’évaluer la fonction auditive du nouveau-né (oto-émissions).

Allaitement

Le passage de l’amikacine dans le lait maternel n’est pas documenté. En conséquence, l’allaitement est déconseillé.

Fertilité

Dans les études de toxicité sur la reproduction chez les souris et les rats, aucun effet sur la fertilité ou la toxicité fœtale n’a été signalé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Comme ce traitement est susceptible d'entraîner des troubles de l’équilibre, il convient d'avertir de ce risque potentiel les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables considérés comme les plus probablement liés au traitement sont listés ci-dessous par organe et par fréquence. Les fréquences sont définies par :

Très fréquent (³ 1/10) ;

Fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ;

Peu fréquent (³ 1/ 1 000 à < 1/100) ;

Rare (³ 1/ 10 000 à < 1/ 1 000) ;

Très rare (< 1/10 000) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Terme MedDRA

Infections et infestations

Peu Fréquent

Surinfection ou colonisation par des bactéries ou des levures résistantesa

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare

Anémie, hyperéosinophilie, leucopénie, granulocytopénie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Indéterminée

Réactions d'hypersensibilité3,5

Réponse anaphylactique5 (réaction anaphylactique, choc anaphylactique et réaction anaphylactoïde), Allergie croisée entre aminosides

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Hypomagnésémie

Affections du système nerveux

Peu fréquent

Etourdissements1, vertiges1

Rare

Tremblementsa, paresthésiesa, céphalées, troubles de l’équilibrea migraines, clonies musculairesa

Très rare

Blocage neuromusculairea

Indéterminée

Paralysiea

Affections oculaires

Peu fréquent

Nystagmus1

Rare

Cécité, infarctus rétinien

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Sensation de pression dans l’oreille1, perte auditive1

Rare

Acouphènes1a, hypoacousiea

Indéterminée

Surdité1a (cas isolés), surdité neurosensoriellea

Affections vasculaires

Rare

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare

Dépression de la fonction respiratoire4

Très rare

Paralysie respiratoire4 (cas isolés)

Indéterminée

Apnée, bronchospasme5

Affections gastro-intestinales

Peu Fréquent

Nausées1, vomissement

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu Fréquent

Rash

Rare

Exanthème, prurit, urticaire (réactions d'hypersensibilité)3

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Arthralgies

Affections du rein et des voies urinaires

Peu Fréquent

Atteinte des tubules rénaux2, insuffisance rénale2

Rare

Oliguriea, augmentation de la créatine dans le sanga, albuminuriea, hyperazotémiea, hématuriea, leucocyturiea.

Très rare

Insuffisance rénale aiguë

Indéterminée

Insuffisance rénale sévère, néphropathie toxique

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare

Pyrexie

Fièvre d’origine médicamenteuse3

Investigations

Rare

Aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée, augmentation (légère et transitoire) des phosphatases alcalines

Indéterminée

Présence de cellules dans les urinesa

Informations complémentaires sur certains effets indésirables

(a) Voir rubrique 4.4

(1) Ces effets ont été constatés particulièrement en cas de dépassement de la posologie recommandée, lors de traitements de plus de 10 jours ou lorsque la dose n'a pas été réduite de manière appropriée chez les patients insuffisants rénaux. Les premiers symptômes de troubles vestibulaires sont des étourdissements, des nausées et des vomissements. L'examen clinique révèle souvent un nystagmus. Les troubles vestibulaires sont presque toujours réversibles. Les premiers symptômes d'un dysfonctionnement cochléaire incluent souvent une baisse de la perception des hautes fréquences (≥ 4.000 Hertz), qui précède la perte de l'audition et que seule une audiométrie permet de détecter.

(2) L'atteinte des tubules rénaux avec insuffisance rénale est également un effet indésirable peu fréquent. Le mécanisme de l'atteinte rénale implique une accumulation dans les lysosomes, une inhibition des phospholipases et une nécrose des cellules tubulaires après une administration répétée d'amikacine. L'atteinte rénale est réversible à des degrés divers mais exacerbe le risque d'un processus d'accumulation qui peut provoquer ou renforcer des effets ototoxiques. Une élévation de la concentration de créatinine dans le sérum, la présence d'albumine, de globules rouges et blancs ou de cylindres dans l'urine, une urémie et une oligurie sont possibles.

(3) Réactions d'hypersensibilité telles qu'un exanthème, des démangeaisons, une urticaire et une fièvre médicamenteuse.

(4) Dans de rares cas, si la perfusion intraveineuse du médicament est trop rapide, la fonction respiratoire peut subir une dépression sévère. Dans des cas isolés, il peut en résulter une paralysie respiratoire. Le risque existe également lorsque l'amikacine est administrée en association avec un anesthésique (voir rubrique 4.5).

(5) Ces effets secondaires peuvent aussi apparaitre en raison de la présence de sulfite (risque de réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes).

Tous les aminoglycosides ont la capacité d’induire une ototoxicité, une toxicité rénale et un blocage neuromusculaire. Ces toxicités sont plus fréquentes chez les patients insuffisants rénaux, chez les patients traités avec d’autres médicaments ototoxiques ou néphrotoxiques et chez les patients traités pendant une longue durée et/ou avec des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.4).

Les anomalies de la fonction rénale sont habituellement réversibles à l’arrêt du médicament.

Les effets toxiques sur la huitième paire crânienne peuvent entraîner une hypoacousie, une perte d’équilibre ou les deux. L’amikacine affecte essentiellement la fonction auditive. Les lésions cochléaires sont à type de surdité pour les hautes fréquentes et s’installent généralement avant que la perte clinique de l’ouïe puisse être détectée par les examens audiométriques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

L’amikacine a une marge thérapeutique étroite. En cas d'accumulation, des lésions rénales et des lésions des nerfs vestibulo-cochléaires peuvent apparaître.

Traitement en cas de surdosage

Arrêter le traitement. Il n'y a pas d'antidote spécifique. L’amikacine peut être éliminée du sang par dialyse.

Traitement des blocages neuromusculaires

En cas de blocage neuromusculaire, l'administration de chlorure de calcium est recommandée ainsi que le recours à la ventilation artificielle si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres aminosides, code ATC : J01GB06

Mécanisme d’action

L’amikacine est un antibiotique de la famille des aminosides.

L’amikacine a un effet bactéricide à la fois sur la prolifération et sur l’état de latence des bactéries. Elle forme une liaison avec les sous-unités 30S des ribosomes bactériens, ce qui entraîne une « fausse lecture » de l’ARNm.

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamie

La bactéricidie des aminosides est in vitro « concentration-dépendante ». Cette bactéricidie s’accompagne d’un effet post-antibiotique (EPA) prolongé et d’une résistance adaptative à la 1ère dose (diminution de la vitesse de bactéricidie, augmentation des CMI et diminution de la durée de l’EPA).

En termes de pharmacocinétique-pharmacodynamie (PK/PD), cela se traduit par une efficacité liée à la relation qui existe entre la concentration maximale obtenue après une injection (Cmax) et la CMI pour le germe impliqué.

L’effet thérapeutique est maximal si le ratio Cmax/CMI est ≥ 8 à 10 ; la posologie utilisée doit permettre d’obtenir des pics de concentration plasmatique d’une valeur au moins égale à 8-10 fois la CMI du germe.

La gentamicine étant le plus souvent prescrite en probabiliste (germe et/ou sensibilité non connus), pour atteindre les objectifs de PK/PD, compte tenu des concentrations critiques de gentamicine (concentration critique supérieure à 4 mg/l), le pic plasmatique maximum ciblé est de 30 à 40 mg /l.

Les objectifs de PK/PD restent les mêmes quel que soit le terrain (insuffisant rénal, sujet âgé > 75 ans, obèse, femme enceinte et allaitante).

L’efficacité des aminosides n’est pas influencée par la densité bactérienne (absence d’effet inoculum).

Mécanismes de résistance

Les mécanismes de résistances acquises aux aminosides sont très variés. Les plus fréquents sont d’origine plasmidique, par l’intermédiaire de gènes codant des enzymes qui modifient, de façon variable, les différents aminosides.

Les autres mécanismes de résistance acquise sont l’efflux, une imperméabilité ou une mutation des protéines ribosomales. Ils affectent également de façon variable les différents aminosides. L’enzyme AAC(6’)-Ib-cr est le premier capable d’inactiver à la fois les aminosides et les quinolones par acétylation.

La fréquence des résistances acquises impose la réalisation d’un antibiogramme.

La sélection de résistances dans la flore intestinale lors de traitements systémiques est négligeable car ces molécules ne sont pas éliminées par voie digestive.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :

Recommandations EUCAST (version 2.0, 2012-01-01)

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Micro-organismes

Sensible

Résistant

Enterobacteriaceae

S ≤ 8 mg/l

R > 16 mg/l

Pseudomonas spp.

S ≤ 8 mg/l

R > 16 mg/l

Acinetobacter spp.

S ≤ 8 mg/l

R > 16 mg/l

Staphylococcus (S.aureus, staphylocoques à coagulase négative)

S ≤ 8 mg/l

R > 16 mg/l

Concentrations critiques non liées aux espèces

S ≤ 8 mg/l

R > 16 mg/l

Spectre d’activité anti-bactérienne

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

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ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus sensible à la méticilline

Aérobies à Gram négatif

Aeromonas spp.

Campylobacter spp.

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter cloacae

Haemophilus influenzae ($)

Francisella tularensis

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Salmonella enterica

Serratia liquefaciens

Shigella spp.

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

Bactéries atypiques

Mycobacterium spp.

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES

RESISTANCE ACQUISE ≥ 10%

Aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (+)

Staphylococcus à coagulase négative (+)

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter spp.

A. baumannii

Enterobacter aerogenes

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES

Aérobies à Gram positif

Enterococcus

Streptococcus

·S. pyogenes du groupe A

·S. des groupes B, C, G

·S. pneumoniae

Aérobies à Gram négatif

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas maltophilia

Anaérobies

Bacteroides spp.

Clostridium perfringens

Clostridium difficile

Prevotella spp.

Autres

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

($) Espèce naturellement intermédiaire

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est ³ 50 % en France.

Associations à d’autres antibiotiques

L’association des aminosides aux bêta-lactamines est synergique in vitro et montre un intérêt dans les modèles animaux en termes d’efficacité et de limitation d’émergence des résistances.

Les aminosides sont utilisés dans le cadre d’une association dans le but de rechercher une synergie bactéricide (essentiellement démontrée in vitro), prévenir l’émergence de résistances et élargir le spectre d’activité du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Administration intramusculaire :

·Chez le sujet aux fonctions rénales normales, une injection I.M de 7,5 mg/kg (500 mg chez l'adulte) donne un pic sérique de 20 µg/ml au bout d'une heure.

Administration intraveineuse :

·Chez le sujet aux fonctions rénales normales, l'administration d'une dose de 7,5 mg/kg en perfusion IV de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 µg/ml à la fin de la perfusion.

·Chez le volontaire sain, l'administration d'une dose de 15 mg/kg en perfusion IV continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique d'environ 77 µg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 47 µg/ml et 1 µg /ml, 1 heure et 12 heures après.

·Chez les sujets âgés présentant une clairance moyenne de la créatinine de 64 ml/min, l'administration d'une dose de 15 mg/kg en perfusion IV de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 µg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 5,4 µg/ml et 1,3 µg/ml, 12 heures et 24 heures après.

Lors d'études à doses multiples aucun phénomène d'accumulation n'a été montré chez les sujets à fonction rénale normale ayant reçu des doses uniques et quotidiennes de 15 à 20 mg/kg.

La demi-vie est en moyenne de 2 heures.

Le volume apparent de distribution (VAD) est de 24 litres soit 28 % du poids corporel.

Après injection parentérale, l'amikacine diffuse rapidement dans l'organisme :

·on note un passage d'environ 10 à 20 % de la concentration sérique à travers les méninges saines, pourcentage qui peut atteindre 50 % lorsque les méninges sont enflammées ;

·l'amikacine se retrouve également à des taux thérapeutiques dans la cavité péritonéale, le liquide pleural et les sécrétions bronchiques (10 à 20 % des taux sériques).

·la diffusion à travers la barrière placentaire est importante. Des taux atteignant 20 % des taux maternels ont été trouvés dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.

·la liaison aux protéines est inférieure à 10 %.

Excrétion

·L'élimination de l'amikacine se fait essentiellement par voie rénale et sous forme active (filtration glomérulaire). Plus de 90 % de la dose injectée est retrouvée dans les urines de 24 heures. Pour une dose de 7,5 mg/kg on obtient un taux urinaire d'environ 800 µg/ml dans les urines de 6 heures.

·Parallèlement à cette élimination urinaire, il existe une très faible élimination biliaire.

·Dialyse : le pourcentage d’extraction par le rein artificiel est de l’ordre de 55 %.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité chronique

Au cours des études de toxicité chronique, des effets néphrotoxiques et ototoxiques ont été observés respectivement chez le rat et le cobaye.

Potentiel génotoxique et cancérogène

Aucune étude n’a été menée en ce qui concerne le potentiel mutagène de l’amikacine.

Aucune donnée de cancérogénèse n’est nécessaire du fait de la courte durée d’utilisation du médicament.

Toxicité sur la reproduction

Comme observé dans la famille des aminosides, il existe avec l’amikacine un risque potentiel d’atteintes rénales et auditives (oreille interne) pour le fœtus.

Chez le rat, l’amikacine a entrainé une néphrotoxicité fonction de la dose chez les femelles gestantes et leur fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé dans la même seringue ou le même contenant de perfusion avec d’autres médicaments, en particulier avec un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après ouverture/ dilution, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 ml en ampoule (verre de type I) de volume extractible 1 ml ; boîte de 20.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

En perfusion intraveineuse, les solutions suivantes peuvent être utilisées :

·solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 %.

·solution glucosée isotonique à 5 %.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117 allée des Parcs

69800 SAINT PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·559 664 1 ou 34009 559 664 1 8 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.