ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 30/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Linézolide2,00 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion

1 poche de 300 ml contient 600 mg de linézolide

Excipients à effet notoire : Glucose (45,7 mg/ml soit 13,7 g par poche), sodium (0,38 mg/ml soit 114 mg par poche)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour perfusion.

Solution isotonique, limpide, incolore à jaune, avec un pH compris entre 4.4 et 5.2.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Pneumonies nosocomiales.

Pneumonies communautaires.

ZYVOXID est indiqué chez les adultes dans le traitement des pneumonies nosocomiales et communautaires lorsquelles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si ZYVOXID est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats de lantibiogramme ou des données de prévalence de la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram positif (voir rubrique 5.1).

Le linézolide nest pas actif dans le traitement des infections dues à des germes à Gram négatif. Un traitement spécifique des germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante si un germe à Gram négatif est documenté ou suspecté.

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (voir rubrique 4.4).

ZYVOXID est indiqué chez les adultes dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous uniquement lorsque linfection a été microbiologiquement documentée à bactérie à Gram positif sensible.

Le linézolide nest pas actif dans le traitement des infections dues à des germes à Gram négatif. En cas dinfection bactérienne à Gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à Gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé quen labsence dalternative thérapeutique (voir rubrique 4.4). Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante.

Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieu hospitalier et après avis dun spécialiste tel quun microbiobiologiste ou un infectiologue.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant lutilisation appropriée des antibactériens.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

ZYVOXID, solution pour perfusion, comprimés pelliculés ou granulés pour suspension buvable peuvent être utilisés en traitement initial.

Le traitement, après avoir été débuté par voie I.V., peut être relayé par voie orale, lorsque cette dernière est cliniquement indiquée. Dans ce cas, aucun ajustement de dose nest nécessaire, la biodisponibilité orale du linézolide étant voisine de 100 %.

Posologie et durée de traitement recommandées chez ladulte

La durée du traitement dépend de lagent pathogène, du site et de la sévérité de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

Les recommandations de durée du traitement données ci-dessous sont celles utilisées lors des essais cliniques. Des traitements plus courts pourraient convenir pour certains types d'infections, mais ils nont pas encore été évalués dans le cadre dessais cliniques.

La durée maximale du traitement est de 28 jours. La tolérance et l'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pour une durée dutilisation supérieure à 28 jours (voir rubrique 4.4).

Il nest pas nécessaire daugmenter la posologie recommandée ou la durée de traitement pour les infections avec bactériémie.

Les doses recommandées, identiques pour la solution pour perfusion et les comprimés/granulés pour suspension buvable, sont les suivantes :

Infections

Posologie

Durée du traitement

Pneumonie nosocomiale

600 mg deux fois par jour

10-14 jours

consécutifs

Pneumonie communautaire

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

600 mg deux fois par jour

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du linézolide chez les enfants (< 18 ans) n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique nest nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique nest nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale sévère (CLCR < 30 ml/min) :

Aucun ajustement posologique nest nécessaire. Les conséquences cliniques dune exposition plus élevée (jusquà 10 fois) aux deux principaux métabolites du linézolide chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère étant inconnues, le linézolide devra être utilisé avec précaution chez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

L'élimination du linézolide après 3 heures d'hémodialyse étant denviron 30 %, il devra être administré après dialyse chez les patients soumis à ce type de traitement. Les principaux métabolites de linézolide sont en partie éliminés lors de l'hémodialyse, mais leur concentration après dialyse reste néanmoins bien plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée.

En conséquence, le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients hémodialysés, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

On ne dispose pas à ce jour de données concernant ladministration du linézolide chez les patients ayant une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou sous traitements alternatifs pour traiter linsuffisance rénale (autre que lhémodialyse).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique nest nécessaire. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé dutiliser le linézolide chez ces patients uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode dadministration

La dose recommandée de linézolide devra être administrée par voie intraveineuse deux fois par jour.

Voie dadministration : voie intraveineuse.

La solution pour perfusion devra être administrée sur une période de 30 à 120 minutes.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le linézolide ne devra pas être utilisé chez les patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase A ou B (par exemple : phénelzine, isocarboxacide, sélégiline, moclobémide) ou ayant reçu lun de ces produits dans les deux semaines précédentes.

A moins que les conditions ne permettent dassurer une surveillance étroite et un suivi de la pression artérielle, le linézolide ne devra pas être administré aux patients souffrant des pathologies citées ci-dessous ou chez lesquels les médicaments mentionnés ci-dessous ont été prescrits de manière concomitante :

·patients ayant une hypertension non contrôlée, un phéochromocytome, un syndrome carcinoïde, une hyperthyroïdie, une dépression bipolaire, une schizophrénie dysthymique, un état confusionnel aigu,

·patients traités par l'un des médicaments suivants : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.4), antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5HT1 sérotoninergiques (triptans), sympathomimétiques directs ou indirects (y compris les bronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphédrine et la phénylpropanolamine), les vasopresseurs (par exemple : ladrénaline, la noradrénaline), les médicaments dopaminergiques (par exemple : la dopamine, la dobutamine), la péthidine ou la buspirone.

Les données obtenues chez lanimal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence l'allaitement devra donc être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Myélosuppression

Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombocytopénie) ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide.

Pour les cas dont lissue est connue, les paramètres hématologiques affectés sont revenus à leur niveau initial après arrêt du linézolide.

Le risque de survenue de ces effets apparaît lié à la durée de traitement. Les patients âgés traités par le linézolide présentent un risque plus important de développer des dyscrasies que les patients plus jeunes. La thrombocytopénie peut être plus fréquemment observée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, que ceux-ci soient dialysés ou non.

Aussi, une surveillance étroite de la numération sanguine et des plaquettes est recommandée :

·chez les patients ayant des antécédents danémie, de granulocytopénie ou de thrombocytopénie ;

·chez ceux traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles de diminuer le taux dhémoglobine, de perturber la numération sanguine ou daffecter les lignées sanguines ou la fonction plaquettaire ;

·chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère ;

·chez ceux dont le traitement se prolonge au-delà de 10 à 14 jours.

Le linézolide devra être administré chez ces patients uniquement lorsqu'une surveillance étroite du taux d'hémoglobine, de la numération sanguine, et du nombre de plaquettes est possible.

En cas de survenue dune myélosuppression lors du traitement par le linézolide, le traitement devra être arrêté sauf si sa poursuite est considérée comme absolument nécessaire ; auquel cas une surveillance intensive de la numération sanguine et une prise en charge appropriée devront être mises en place.

De plus, il est recommandé de surveiller une fois par semaine la numération sanguine complète (comprenant lhémoglobinémie, le nombre de plaquettes et le nombre de leucocytes totaux et différenciés) chez les patients traités par linézolide, quelle que soit la numération initiale.

Au cours détudes compassionnelles, lincidence des anémies graves a été plus élevée chez les patients ayant reçu du linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28 jours. Une transfusion sanguine a été plus souvent nécessaire chez ces patients. Depuis la commercialisation, des cas danémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont également été rapportés, en plus grand nombre chez les patients traités par du linézolide au-delà de 28 jours.

Des cas danémie sidéroblastique ont été rapportés après commercialisation. Au moment de lapparition, la plupart des patients avaient reçu un traitement par linézolide de plus de 28 jours. Dans la majorité des cas, une guérison totale ou partielle est survenue à larrêt du traitement, avec ou sans traitement de leur anémie.

Déséquilibre de la mortalité dans une étude clinique avec des patients présentant une septicémie sur cathéter due à des germes à Gram positif

Un excès de mortalité a été observé dans le bras linézolide, par rapport au bras vancomycine/dicloxacilline/oxacilline, au cours dune étude en ouvert chez des patients atteints de pathologies graves et présentant une septicémie sur cathéter [78/363 (21,5 %) vs 58/363 (16,0 %)]. Le facteur principal pouvant expliquer le déséquilibre des taux de mortalité entre les deux bras était le statut de linfection à Gram positif à létat initial. En effet, les taux de mortalité étaient similaires chez les patients présentant une infection exclusivement à Gram positif (odds ratio 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,58-1,59) mais ils étaient significativement plus élevés (p=0,0162) dans le bras linézolide chez les patients porteurs soit dun autre pathogène soit sans aucun pathogène identifié à létat initial (odds ratio 2,48 ; intervalle de confiance à 95 % : 1,38-4,46). Ce déséquilibre était plus important pendant le traitement et dans les 7 jours suivant larrêt. Dans le bras linézolide, un nombre plus élevé de patients a développé des infections à Gram négatif en cours détude et est décédé dinfections à germes Gram négatif et polymicrobiennes. Cest pourquoi, en cas dinfection bactérienne à Gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à Gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé quen labsence dalternative thérapeutique (voir rubrique 4.1). Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante.

Colites et diarrhées associées à la prise dantibiotiques

Des cas de diarrhée secondaire à la prise dantibiotique ainsi que des colites post antibiothérapie, y compris des cas de colite pseudomembraneuse et de diarrhée associée à Clostridium difficile, ont été rapportés en association avec lutilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y compris le linézolide; la gravité de ces affections pouvant aller dune légère diarrhée à une colite dévolution fatale. Il est donc important denvisager ce diagnostic pour les patients présentant une diarrhée importante survenant pendant ou après lutilisation du linézolide. Si une diarrhée ou une colite associée à lantibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement en cours par des agents antibactériens, linézolide inclus, doit être arrêté et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être prises immédiatement. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

Acidose lactique

Des cas dacidose lactique ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide. Une prise en charge médicale immédiate devra être mise en place pour les patients traités par linézolide présentant des signes et symptômes dacidose lactique, incluant des nausées ou des vomissements récurrents, des douleurs abdominales, un faible taux de bicarbonate ou une hyperventilation.

En cas de survenue dacidose lactique, les risques encourus en poursuivant le traitement par le linézolide doivent être évalués au regard du bénéfice attendu.

Dysfonctionnement mitochondrial

Le linézolide inhibe la synthèse protéinique mitochondriale. Des événements indésirables tels quune acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique), peuvent apparaître à la suite de cette inhibition. Ces événements sont plus fréquents lorsque le médicament est utilisé plus de 28 jours.

Syndrome sérotoninergique

Des notifications spontanées de syndrome sérotoninergique associé à la co-administration de linézolide et dagents sérotoninergiques, incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ont été rapportées. La co-administration de linézolide et dagents sérotoninergiques est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3), sauf lorsque ladministration simultanée de linézolide et dagents sérotoninergiques est indispensable. Dans ce cas, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de syndrome sérotoninergique : trouble cognitif, hyperthermie, hyperréflexie et incoordination. En cas dapparition de ces signes ou symptômes, le médecin doit envisager darrêter lun des deux agents ou les deux; en cas darrêt de lagent sérotoninergique, des symptômes de sevrage peuvent apparaitre.

Neuropathie optique et périphérique

Des cas de neuropathies périphériques, de neuropathies optiques et de névrites optiques, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportés avec le linézolide; ces cas ont essentiellement été observés chez des patients traités au delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours.

Tous les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout trouble visuel, tels qu'une modification de l'acuité visuelle, une modification de la vision des couleurs, une vision trouble ou une anomalie du champ visuel. En cas dapparition de tels symptômes, il est recommandé de procéder rapidement à un examen et de diriger, si nécessaire, le patient vers un ophtalmologiste.Si un patient est traité par ZYVOXID au delà de la durée de traitement recommandée de 28 jours, sa fonction visuelle doit être régulièrement surveillée.

En cas dapparition de neuropathie périphérique ou neuropathie optique, les risques encourus en poursuivant le traitement par ZYVOXID doivent être évalués au regard du bénéfice attendu.

Le risque de développer des neuropathies pourrait être plus élevé chez les patients prenant ou ayant récemment pris des médicaments antituberculeux.

Convulsions

Des cas de convulsion ont été rapportés chez des patients traités par ZYVOXID. Dans la plupart de ces cas, un antécédent de crise dépilepsie ou des facteurs de risque de crise dépilepsie ont été rapportés. Les patients doivent être avertis de la nécessité dinformer leur médecin en cas dantécédent de crise dépilepsie.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO), mais il n'a aucun effet antidépresseur aux doses auxquelles il est utilisé comme antibiotique. Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur le linézolide, lorsqu'il est administré à des patients souffrant de pathologies sous-jacentes et/ou prenant de façon concomitante des médicaments qui peuvent présenter un risque en cas dinhibition de la monoamine oxydase, sont très limitées. Ainsi, le linézolide n'est pas recommandé dans ces conditions, sauf si une surveillance étroite et un monitoring de ces patients peuvent être assurés (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Prise daliments riches en tyramine

Les patients devront être informés de ne pas consommer de grandes quantités daliments riches en tyramine (voir rubrique 4.5).

Surinfections

Les effets du linézolide sur la flore normale n'ont pas été évalués dans le cadre d'essais cliniques.

L'utilisation d'antibiotiques peut parfois entraîner la prolifération de micro-organismes non sensibles. A titre d'exemple, environ 3 % des patients traités par le linézolide à la posologie recommandée ont présenté une candidose liée au traitement durant les essais cliniques. Les mesures nécessaires devront donc être prises si une surinfection devait apparaître.

Populations particulières

Le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2).

En cas dinsuffisance hépatique sévère, il est recommandé dutiliser le linézolide uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effet sur la fertilité

Le linézolide réduit de façon réversible la fertilité et induit une morphologie anormale du sperme des rats mâles à des niveaux dexpositions similaires à ceux attendus chez lhomme ; les effets possibles du linézolide sur le système de reproduction mâle humain ne sont pas connus (voir rubrique 5.3).

Essais cliniques

La tolérance et l'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pour une durée dutilisation supérieure à 28 jours.

Lors des essais cliniques contrôlés, les patients présentant un pied diabétique, des lésions de décubitus ou ischémiques, des brûlures sévères ou une gangrène nont pas été inclus. En conséquence, lexpérience de lutilisation du linézolide dans le traitement de ces pathologies est limitée.

Excipients

Chaque ml de solution contient 45,7 mg (13,7 g/300 ml) de glucose. Ceci devra être pris en compte pour les patients diabétiques ou présentant dautres conditions associant une intolérance au glucose. Chaque ml de solution contient également 0,38 mg (114 mg/300 ml) de sodium. Le taux de sodium doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO).

Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur le linézolide sont très limitées lorsqu'il est administré à des patients traités de façon concomitante par des médicaments pouvant présenter un risque en cas dinhibition de la monoamine oxydase. L'utilisation du linézolide n'est donc pas recommandée dans ce cas, sauf si une surveillance étroite et un monitoring des patients sont possibles (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Interactions potentielles conduisant à laugmentation de la pression artérielle

Chez les volontaires sains normotendus, le linézolide majore laugmentation de la pression artérielle provoquée par l'administration de chlorhydrate de pseudoéphédrine et de chlorhydrate de phénylpropanolamine. L'administration de linézolide en association avec la pseudoéphédrine ou la phénylpropanolamine provoque une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique de 30-40 mm Hg comparée à 11-15 mm Hg avec le linézolide seul, à 14-18 mm Hg avec la pseudoéphédrine seule ou la phénylpropanolamine seule et à 8-11 mm Hg avec un placebo. Aucune étude similaire n'a été conduite chez des sujets hypertendus. Il est recommandé dadapter la dose des médicaments ayant une action vasopressive, y compris les agents dopaminergiques, afin dobtenir leffet souhaité, lorsquils sont administrés de façon concomitante avec le linézolide.

Interactions sérotoninergiques potentielles

L'interaction potentielle entre le linézolide et le dextrométhorphane a été étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu du dextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heures d'intervalle) avec ou sans linézolide. Aucune manifestation de syndrome sérotoninergique (confusion mentale, delirium, agitation, tremblements, rougissement, diaphorèse et hyperthermie) n'a été constatée chez les sujets sains recevant du linézolide et du dextrométhorphane.

Expérience post-marketing : un cas de syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de lassociation concomitante du linézolide avec le dextrométhorphane disparaissant après arrêt des 2 médicaments.

Lors de l'utilisation en clinique du linézolide en association avec des agents sérotoninergiques, incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés. Cest pourquoi la co-administration de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) ; la prise en charge des patients pour lesquels un traitement associant le linézolide et des agents sérotoninergiques est indispensable, est décrite à la rubrique 4.4.

Prise daliments riches en tyramine

Aucune augmentation significative de la pression artérielle n'a été observée chez les sujets recevant à la fois du linézolide et moins de 100 mg de tyramine. Cela indique que seule l'ingestion d'une trop grande quantité daliments et de boisson dont la teneur en tyramine est élevée doit être évitée (fromages affinés, extraits de levures, boissons alcoolisées non distillées et soja fermenté telle que la sauce de soja).

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Aucune métabolisation du linézolide par le système enzymatique du cytochrome (CYP) P450 n'a été mise en évidence, et les isoformes CYP humains (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ne sont pas inhibés par le linézolide. De même, le linézolide nentraîne pas d'induction des isoenzymes P450 chez le rat. Aucune interaction induite par le cytochrome CYP450 n'est donc attendue avec le linézolide.

Rifampicine

Leffet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été étudié chez seize volontaires sains de sexe masculin auxquels on a administré 600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2,5 jours avec et sans 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours. La rifampicine a diminué la Cmax et lASC du linézolide en moyenne de 21 % [IC 90 % : 15 ; 27] et de 32 % [IC 90 % : 27; 37] respectivement. Le mécanisme et la traduction clinique de cette interaction sont inconnus.

Warfarine

Lors dune administration concomitante de warfarine à létat d'équilibre, on a constaté une réduction de 10 % de la valeur moyenne maximale de lINR ainsi qu'une réduction de 5 % de laire sous la courbe de lINR. Les données obtenues chez les patients qui ont été traités par la warfarine et le linézolide sont insuffisantes pour évaluer, si elle existe, la signification clinique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données sur lutilisation du linézolide chez la femme enceinte sont limitées. Les études réalisées chez lanimal ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe un risque potentiel chez lhomme.

Le linézolide ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf si cela est absolument nécessaire, et seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

Allaitement

Les données obtenues chez lanimal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence, l'allaitement devra être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide.

Fertilité

Dans des études animales, le linézolide a entraîné une diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les patients devront être avertis du risque de survenue de vertiges ou de troubles visuels (comme décrits dans les rubriques 4.4 et 4.8) lors de ladministration du linézolide et il devra leur être conseillé de ne pas conduire de véhicules ni dutiliser des machines en cas dapparition de lun de ces effets.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Le tableau ci-dessous présente la liste des effets indésirables ; leur fréquence a été calculée sur la base des données relevées pour tous les cas observés au cours des études cliniques ayant inclus plus de 2000 patients adultes qui ont reçu un traitement par du linézolide selon la posologie recommandée pendant une durée maximale de 28 jours. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (8,4 %), des céphalées (6,5 %), des nausées (6,3 %) et des vomissements (4,0 %).

Les effets indésirables imputables au médicament les plus fréquemment rapportés, et qui ont conduit à larrêt du traitement étaient : céphalées, diarrhées, nausées et vomissements. Environ 3 % des patients ont arrêté leur traitement en raison dun effet indésirable imputable au traitement.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés depuis la mise sur le marché sont inclus dans le tableau avec la fréquence "indéterminée", puisque la fréquence réelle ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés lors du traitement par le linézolide avec les fréquences suivantes : Très fréquent (³ 1/10); fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système dorgane

Fréquent

³ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent

³ 1/1 000 à < 1/100)

Rare

³ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

candidose, candidose orale, candidose vaginale, infections fongiques

vaginite

colite post antibiothérapie incluant la colite pseudomembraneuse*

Affections hématologiques et du système lymphatique

anémie*

leucopénie*, neutropénie, thrombocytopénie*, éosinophilie

pancytopénie*

myélosuppression*, anémie sidéroblastique*

Affections du système immunitaire

anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hyponatrémie

acidose lactique*

Affections psychiatriques

insomnie

Affections du système nerveux

céphalée, altération du goût (goût métallique), sensation vertigineuse

convulsions*, hypoesthésie, paresthésie

syndrome sérotoninergique**, neuropathie périphérique*

Affections oculaires

vision trouble*.

anomalies du champ visuel*

neuropathie optique*, névrite optique*, perte de la vision*, modification de lacuité visuelle*, modification de la vision des couleurs*

Affections de loreille et du labyrinthe

acouphènes

Affections cardiaques

arythmie (tachycardie)

Affections vasculaires

hypertension

accidents ischémiques transitoires, phlébite/thrombophlébite

Affections gastro-intestinales

diarrhées, nausées, vomissements, douleur abdominale localisée ou généralisée, constipation, dyspepsie

pancréatite, gastrite, distension abdominale, sécheresse buccale, glossite, selles molles, stomatite, coloration anormale de la langue

coloration superficielle des dents

Affections hépatobiliaires

résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, augmentation des ASAT, ALAT ou phosphatase alcaline

augmentation de la bilirubine totale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

prurit, rash

urticaire, dermatite, diaphorèse

lésions cutanées bulleuses telles que celles décrites comme étant un syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, angio-dème, alopécie.

Affections du rein et des voies urinaires

augmentation de lurée

insuffisance rénale, augmentation de la créatinine, polyurie

Affections des organes de reproduction et du sein

troubles vulvo-vaginaux

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

fièvre, douleur locale

frissons, fatigue, douleur au point d'injection, soif accrue

Investigations

Constantes chimiques

Augmentation de : LDH, créatine-kinase, lipase, amylase ou glycémie à jeun.

Diminution de la protéinémie (protéines totales), de lalbuminémie, du sodium ou du calcium total.

Augmentation ou diminution du potassium ou des bicarbonates.

Constantes hématologiques :

Augmentation des neutrophiles ou des éosinophiles

Réduction de lhémoglobine, hématocrite ou du nombre dhématies.

Augmentation ou diminution du nombre des plaquettes ou des leucocytes

Constantes chimiques

Augmentation du sodium ou du calcium. Diminution de la glycémie à jeun.

Augmentation ou diminution des chlorures

Constantes hématologiques

Augmentation du nombre des réticulocytes

Diminution des neutrophiles

* voir rubrique 4.4

** voir rubriques 4.3 et 4.5

Voir ci-dessous

Les effets indésirables suivants ont été considérés comme graves dans des cas rares : douleur abdominale localisée, accidents ischémiques transitoires et hypertension.

Au cours des essais cliniques contrôlés où le linézolide a été administré jusquà 28 jours, 2,0 % de cas danémie ont été rapportés.

Au cours dun programme dusage compassionnel ayant inclus des patients souffrant dinfections menaçant le pronostic vital et présentant des co-morbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant développé une anémie a été de 2,5 % (33/1326) chez ceux ayant reçu du linézolide sur une période ne dépassant pas 28 jours et de 12,3 % (53/430) chez ceux traités au-delà.

Parmi ces anémies, le pourcentage de cas danémie grave liée au traitement et ayant nécessité une transfusion sanguine a été de 9 % (3/33) chez les patients traités jusquà 28 jours et de 15 % (8/53) chez ceux traités au-delà de 28 jours.

Population pédiatrique

Les données de sécurité issues des essais cliniques portant sur plus de 500 enfants (jusquà lâge de 17 ans) nindiquent pas que le profil de sécurité du linézolide soit différent entre les enfants et les patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il nexiste pas dantidote spécifique.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Cependant, les informations ci-dessous peuvent s'avérer utiles :

Un traitement symptomatique assurant une diurèse correcte est recommandé. Environ 30 % de la dose de linézolide est éliminée après 3 heures d'hémodialyse, mais les données sur lélimination par dialyse péritonéale ou par hémo-perfusion font défaut. Les deux métabolites principaux du linézolide sont également éliminés en partie par hémodialyse.

Chez le rat, les signes de toxicité observés après administration de doses de linézolide égales à 3000 mg/kg/jour comprenaient une diminution de l'activité ainsi qu'une ataxie, tandis que chez le chien, après administration de doses de linézolide égales à 2000 mg/kg/jour, des vomissements et des tremblements ont été observés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Autres antibactériens, code ATC : J 01 XX 08.

Propriétés générales

Le linézolide est un antibiotique de synthèse appartenant à une nouvelle classe dantibactériens : les oxazolidinones. Il est actif in vitro sur les bactéries aérobies à Gram positif et quelques germes anaérobies. Le linézolide inhibe de façon sélective la synthèse des protéines bactériennes grâce à un mécanisme d'action unique.

Plus précisément, il se fixe sur le ribosome bactérien (partie 23S de la sous-unité 50S) et empêche la formation du complexe d'initiation fonctionnel 70S qui est un élément essentiel du processus de réplication de lADN.

L'effet post-antibiotique in vitro du linézolide utilisé sur Staphylococcus aureus a été estimé à environ 2 heures. Mesuré sur des modèles animaux, leffet post-antibiotique in vivo était respectivement de 3,6 et 3,9 heures pour Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae. Dans les études animales, le paramètre pharmacodynamique defficacité était la durée pendant laquelle la concentration plasmatique du linézolide était supérieure à la concentration minimale inhibitrice du germe causal.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour les staphylocoques et les entérocoques sont :

Sensible £ 4 mg/l et Résistant > 4 mg/l.

Pour les streptocoques (incluant S. pneumoniae) les concentrations critiques sont :

Sensible £ 2 mg/l et Résistant > 4 mg/l.

Les concentrations critiques non liées à lespèce sont :

Sensible £ 2 mg/l et Résistant > 4 mg/l.

Les concentrations critiques non liées à lespèce bactérienne ont été déterminées principalement sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la distribution des CMI despèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser que pour les espèces nayant pas de concentration critique propre à lespèce et ne doivent pas être utilisées vis-à-vis despèces pour lesquelles des critères dinterprétation restent encore à déterminer.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères.

Si nécessaire, il est souhaitable dobtenir un avis spécialisé principalement lorsque lintérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Catégorie

Espèces sensibles

Aérobies à Gram positif :

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus*

Staphylocoques à coagulase négative

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Streptocoques du groupe C

Streptocoques du groupe G

Anaérobies à Gram positif :

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus sp.

Espèces résistantes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria sp.

Enterobacteriaceae

Pseudomonas sp.

* Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles dans les indications approuvées.

Bien que le linézolide montre une certaine activité in vitro sur Legionella, Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae, les données sont insuffisantes pour démontrer son efficacité clinique.

Résistance

Résistance croisée

Le mécanisme d'action de linézolide est différent de celui des autres antibiotiques. Les études réalisées in vitro sur des souches cliniques (comprenant les staphylocoques résistants à la méticilline, les entérocoques résistants à la vancomycine et les streptocoques résistants à la pénicilline et à lérythromycine) indiquent que le linézolide est généralement actif sur les micro-organismes résistants à une ou plusieurs classes d'antibiotiques.

La résistance au linézolide est associée à des mutations au niveau du 23S rRNA.

Comme documenté pour dautres antibiotiques utilisés chez des patients atteints dinfections difficiles à traiter et/ou sur des périodes de traitement prolongées, lémergence de souches de sensibilité diminuée a été observée avec le linézolide. Une résistance au linézolide a été rapportée chez les entérocoques, Staphylococcus aureus et les staphylocoques à coagulase négative. Cette diminution de sensibilité au linézolide a généralement été associée à des durées de traitement prolongées et à la présence de matériel prothétique ou dabcès non drainés. A lhôpital, en cas de présence de souches résistantes aux antibiotiques, les mesures de contrôle des infections doivent être renforcées.

Informations issues des essais cliniques

Études menées dans la population pédiatrique :

Au cours dune étude en ouvert, lefficacité du linézolide (10 mg/kg toutes les 8 h) a été comparée à celle de la vancomycine (10-15 mg/kg toutes les 6-24 h) dans le traitement des infections dues à des agents pathogènes Gram positifs suspectés ou avérés résistants (y compris pneumonie nosocomiale, infections compliquées de la peau et des tissus mous, septicémies sur cathéter, septicémies dorigine inconnue et autres infections), chez des enfants jusquà 11 ans. Les taux de guérison clinique dans la population cliniquement évaluable ont été de 89,3 % (134/150) et de 84,5 % (60/71) pour le linézolide et la vancomycine, respectivement (IC à 95 % : -4,9 ; 14,6).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

ZYVOXID contient essentiellement du (s)-linézolide biologiquement actif et métabolisé en métabolites inactifs.

Absorption

Après administration orale de linézolide, labsorption est rapide et importante. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les deux heures qui suivent la prise.

La biodisponibilité orale absolue du linézolide (administration orale et intraveineuse lors dun essai croisé) est complète (environ 100 %).

La prise daliments naffecte pas de manière significative labsorption du linézolide et labsorption de la suspension buvable est identique à celle des comprimés pelliculés.

Les concentrations plasmatiques maximales et minimales Cmax et Cmin (moyenne et [écart-type]), obtenues à létat déquilibre suite à ladministration intraveineuse de 600 mg de linézolide 2 fois par jour étaient respectivement de 15,1 [2,5] mg/l et 3,68 [2,68] mg/l.

Dans une autre étude, suite à ladministration orale de 600 mg de linézolide 2 fois par jour, les Cmax et Cmin à létat déquilibre étaient respectivement de 21,2 [5,8] mg/l et 6,15 [2,94] mg/l. Létat déquilibre est atteint lors du second jour dadministration.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 40-50 litres chez ladulte sain et est approximativement égal au volume deau corporelle total. Le taux de liaison du linézolide aux protéines plasmatiques est de lordre de 31 % et est indépendant de la concentration.

Les concentrations de linézolide ont été déterminées dans différents milieux biologiques après administration répétée chez un nombre limité de sujets volontaires. Le rapport de concentration de linézolide dans la salive et la sueur par rapport au plasma était respectivement de 1,2/1,0 et 0,55/1,0. Le rapport de concentration dans le liquide de revêtement épithélial et les cellules alvéolaires des poumons était respectivement de 4,5/1,0 et 0,15/1,0, lorsque les mesures sont effectuées à la Cmax de létat d'équilibre.

Dans le cadre d'une étude réalisée sur un petit nombre de sujets porteurs d'une dérivation ventriculo-péritonéale sans inflammation méningée, le rapport de concentration dans le liquide céphalo-rachidien par rapport au pic de concentration plasmatique après administration répétée de linézolide était 0,7/1,0.

Biotransformation

Le linézolide est essentiellement métabolisé par oxydation du noyau morpholine avec principalement formation de deux métabolites inactifs de lacide carboxylique, en noyau ouvert : lacide amino-étho-oxyacétique (PNU-142300) et lhydroxyéthyle de glycine (PNU-142586). Lhydroxyéthyle de glycine (PNU-142586) est prédominant chez l'homme et l'on pense qu'il est formé par un processus non enzymatique. Lacide amino-éthoxyacétique (PNU-142300) apparaît en moindre quantité. D'autres métabolites mineurs et inactifs ont également été identifiés.

Élimination

Chez les patients dont la fonction rénale est normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le linézolide est majoritairement excrété dans les urines à létat d'équilibre sous forme de métabolite PNU-142586 (40 %), de métabolite PNU-142300 (10 %) et sous forme inchangée (30%). Pratiquement aucune trace de linézolide inchangé nest retrouvée dans les fèces tandis quenviron 6 % et 3 % de la dose sont retrouvés respectivement sous forme des métabolites PNU-142586 et PNU-142300. La demi-vie d'élimination du linézolide est d'environ 5 à 7 heures.

La clairance non rénale représente environ 65 % de la clairance totale du linézolide. La courbe des clairances nest pas strictement linéaire lors de l'augmentation des doses. Cela semble être dû au fait que les clairances rénale et non rénale sont plus faibles lorsque les concentrations en linézolide augmentent. Cependant, cette différence de clairance est faible et na pas dimpact sur la demi-vie apparente d'élimination.

Populations particulières

Iinsuffisance rénale

Après administration de doses uniques de 600 mg, lexposition aux deux principaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Cependant, il ny avait pas daugmentation de laire sous la courbe du linézolide.

Bien qu'une partie des principaux métabolites du linézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique, après administration de doses uniques de 600 mg, restait néanmoins considérablement plus élevée après dialyse que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Chez 24 patients présentant une insuffisance rénale sévère dont 21 hémodialysés chroniques, les pics de concentration plasmatique des deux principaux métabolites après plusieurs jours de traitement étaient environ 10 fois supérieurs à ceux observés chez les patients dont la fonction rénale était normale. Les pics de concentration plasmatique du linézolide n'étaient pas modifiés.

La signification clinique de ces observations n'a pas été établie car les données de tolérance actuellement disponibles sont limitées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide et de ses métabolites, PNU-142300 et PNU-142586, n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classes A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du linézolide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) na pas été étudiée. Cependant, le linézolide étant métabolisé par un processus non enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatique affecte son métabolisme de façon significative (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique (< 18 ans)

Les données de tolérance et d'efficacité sont insuffisantes chez l'enfant et l'adolescent (< 18 ans), par conséquent, lutilisation du linézolide dans cette population nest pas recommandée (voir rubrique 4.2). Des études supplémentaires sont nécessaires afin détablir des recommandations posologiques sures et efficaces. Les études de pharmacocinétique indiquent quaprès administration de doses uniques ou répétées chez des enfants (âgés de 1 semaine à 12 ans), la clairance du linézolide (fonction du poids corporel mesuré en kg) est plus élevée chez les enfants que les adultes, mais elle diminue quand lâge augmente.

Chez des enfants âgés de 1 semaine à 12 ans : ladministration quotidienne de 10 mg/kg toutes les 8 heures conduit à des expositions approchant celles obtenues après administration quotidienne de 600 mg deux fois par jour à des adultes.

Chez les nouveau-nés âgés dune semaine au maximum, la clairance systémique du linézolide (fonction du poids corporel mesuré en kg) augmente rapidement au cours de la 1ère semaine de vie. Par conséquent, chez des nouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures, lexposition systémique sera la plus importante le 1er jour après la naissance. Cependant, il nest pas attendu daccumulation excessive en suivant ce régime posologique au cours de la 1ère semaine de vie car la clairance augmente rapidement sur cette période.

Chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques du linézolide sont similaires à ceux observés chez les adultes après administration dune dose de 600 mg. Par conséquent, ladministration quotidienne de 600 mg toutes les 12 heures chez des adolescents conduit à une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant la même dose.

Chez les enfants présentant un shunt ventriculo-péritoné ayant reçu 10 mg/kg de linézolide toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures, les concentrations de linézolide dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) observées après administration unique ou multiple de linézolide ont été variables. Les concentrations thérapeutiques nont pas été atteintes ni maintenues de manière constante dans le LCR. Cest pourquoi lutilisation de linézolide pour le traitement empirique des enfants atteints dinfections du système nerveux central n'est pas recommandée.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du linézolide n'est pas modifiée de manière significative chez les patients âgés de 65 ans et plus.

La femme

Le volume de distribution de la femme est légèrement inférieur à celui de l'homme et la clairance moyenne est diminuée d'environ 20 % après ajustement sur le poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez la femme, et cela s'explique en partie par la différence de poids corporel. Cependant, étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide nest pas significativement différente entre les deux sexes, les concentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être supérieures à celles connues pour être bien tolérées. Par conséquent, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le linézolide diminue la fertilité et les paramètres de la fonction de reproduction chez le rat mâle à des expositions approximativement équivalentes à celles chez lhomme. Chez les animaux ayant atteint leur maturité sexuelle, ces effets étaient réversibles. Cependant, ces effets nétaient pas réversibles chez les animaux jeunes traités par du linézolide durant presque toute la période de leur maturation sexuelle.

Chez le rat adulte mâle, il a été noté une morphologie anormale du sperme au niveau des testicules ainsi quune hypertrophie et une hyperplasie des cellules épithéliales dans les épididymes. Le linézolide semble affecter la maturation des spermatozoïdes chez le rat. Une supplémentation en testostérone n'a pas eu dimpact sur les effets du linézolide sur la fertilité. Il na pas été observé dhypertrophie de lépididyme chez le chien traité pendant 1 mois, bien quune modification du poids de la prostate, des testicules et des épididymes était apparente.

Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez la souris et le rat à des expositions respectivement 4 fois supérieures ou équivalentes à celles chez l'homme.

Les mêmes concentrations de linézolide ont provoqué une toxicité maternelle chez la souris entraînant une augmentation de lembryolétalité, avec perte de la portée complète, une diminution du poids corporel ftal et une exacerbation de la prédisposition génétique naturelle aux variations sternales dans la souche de souris sélectionnée. Chez le rat une faible toxicité maternelle a été constatée à des concentrations inférieures aux concentrations cliniques.

Une toxicité ftale modérée, se manifestant par une diminution du poids corporel ftal, une diminution de lossification des sternèbres, une réduction de la survie des jeunes rats et des retards modérés de maturation, ont été constatés. Après accouplement, ces mêmes jeunes rats femelles ont présenté une augmentation réversible des pertes avant implantation proportionnelle à la dose administrée et corroborée à une diminution de fertilité. Chez le lapin, une diminution du poids corporel ftal sest produite uniquement en présence dune toxicité maternelle (signes cliniques, diminution de la prise de poids corporel et consommation de nourriture) à des niveaux dexposition faibles de 0,06 fois celle attendue chez lhomme sur la base des ASC. Cette espèce est connue pour sa sensibilité aux effets des antibiotiques.

Le linézolide et ses métabolites sont éliminés dans le lait des rates allaitantes à des concentrations supérieures à celles mesurées dans le plasma maternel.

Le linézolide a entraîné une myélosuppression réversible chez le rat et chez le chien.

Lors de ladministration orale du linézolide pendant 6 mois chez le rat, une dégénérescence axonale minimale à modérée, non réversible du nerf sciatique a été observée à la dose de 80 mg/kg/jour ; une dégénérescence minimale du nerf sciatique a également été observée à cette dose chez 1 mâle, lors dune autopsie intermédiaire à 3 mois. Une évaluation morphologique de la voie sensitive a été conduite par perfusion en continu des tissus afin de rechercher une preuve de dégénérescence du nerf optique. Une dégénérescence minimale à modérée du nerf optique a été observée chez 2 rats mâles sur 3 après 6 mois de traitement, mais la relation directe avec le médicament était équivoque en raison de la nature extrême des résultats et de leur distribution asymétrique. La dégénérescence observée du nerf optique était comparable au niveau microscopique avec la dégénérescence unilatérale spontanée du nerf optique rapportée chez les rats vieillissants et pourrait être une exacerbation des modifications habituellement observées.

Les données précliniques basées sur des études conventionnelles de toxicité après administration répétée et de génotoxicité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme, autres que ceux déjà signalés dans les autres paragraphes de ce Résumé des Caractéristiques du Produit. Le traitement étant de courte durée et aucune génotoxicité n'ayant été constatée, aucune étude de carcinogenèse ou doncogenèse n'a été conduite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Glucose monohydraté

Citrate de sodium dihydraté (E 331)

Acide citrique anhydre (E 330)

Acide chlorhydrique (E 507)

Hydroxyde de sodium (E 524)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Aucun additif ne doit être ajouté à la solution. Si le linézolide doit être administré en association avec dautres médicaments, chacun des médicaments devra être administré selon ses propres modalités dutilisation.

De même, si un même cathéter intraveineux doit être utilisé pour des perfusions successives de plusieurs médicaments, celui-ci doit être rincé, avant et après administration de linézolide, avec une solution pour perfusion compatible (voir rubrique 6.6.).

ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion, est physiquement incompatible avec les composés suivants : amphotéricine B, chlorhydrate de chlorpromazine, diazépam, iséthionate de pentamidine, lactobionate dérythromycine, phénytoïne sodique et sulfaméthoxazole/triméthoprime. De plus, elle est chimiquement incompatible avec le ceftriaxone sodique.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : dun point de vue microbiologique, sauf si la méthode douverture prévient tout risque de contamination bactérienne, une utilisation immédiate est recommandée.

Si la solution nest pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours dutilisation sont de la responsabilité de lutilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans lemballage extérieur (suremballage daluminium et boîte en carton) jusquau moment de lutilisation afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Poches pour perfusion (Excel ou Freeflex) à usage unique, prêtes à l'emploi, en matériau dépourvu de latex, multicouches en polyoléfine, enveloppées dans un suremballage d'aluminium. La poche contient 300 ml de solution pour perfusion et est conditionnée dans une boîte en carton. Chaque boîte contient 1*, 2**, 5, 10, 20 ou 25 poches pour perfusion.

Remarque :

Ces boîtes peuvent également être fournies sous forme de présentations hospitalières contenant :

* 5, 10, 20 boîtes dune poche.

** 3, 6 ou 10 boîtes de 2 poches.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pour usage unique seulement.

Retirer le suremballage d'aluminium seulement au moment de lutilisation puis vérifier létanchéité en exerçant une pression sur les poches pendant une minute. En cas de fuites, ne pas utiliser les poches car ces dernières pourraient ne plus être stériles. La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation et seules les solutions limpides, sans particules devront être utilisées. Ne pas utiliser les poches en série.

Toute solution pour perfusion non utilisée doit être éliminée. Pas dexigences particulières pour lélimination. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Ne pas réutiliser de poches partiellement utilisées.

ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion, est compatible avec les solutions injectables suivantes : solution pour perfusion intraveineuse de glucose à 5 %, solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %, solution injectable de Ringer-lactate (ou de Hartmann).

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

pfizer holding france

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·563 142-6 ou 34009 563 142 6 3 : 300 ml en poche. Boîte de 10 (Excel).

·581 107-4 ou 34009 581 107 4 0 : 300 ml en poche. Boîte de 10 (Freeflex).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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source: ANSM - Mis à jour le : 30/08/2017

Dénomination du médicament

ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion

Linézolide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes.Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ZYVOXID 2mg/ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

3. Comment prendre ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Autres antibactériens code ATC : J 01 XX 08.

ZYVOXID est un antibiotique du groupe des oxazolidinones qui agit en arrêtant la croissance de certaines bactéries (germes) responsables d'infections. Il est utilisé pour traiter les pneumonies et certaines infections cutanées ou sous-cutanées. Votre médecin décidera si ZYVOXID est un traitement qui convient pour le traitement de votre infection.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais ZYVOXID 2 mg/ml,solution pour perfusion:

·si vous êtes allergique au linézolide ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous prenez ou avez pris au cours des 2 dernières semaines un médicament connu sous le nom d'inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO, par exemple phénelzine, isocarboxazide, sélégiline, moclobémide). Ces médicaments peuvent être utilisés pour traiter la dépression ou la maladie de Parkinson.

·si vous allaitez parce que ZYVOXID passe dans le lait maternel et pourrait avoir des effets chez le bébé.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ZYVOXID.

ZYVOXID peut ne pas vous convenir si vous répondez oui à l'une des questions suivantes. Dans ce cas, vous devez informer votre médecin car il devra contrôler votre état de santé général et votre pression artérielle avant et pendant votre traitement, ou pourra décider qu'un autre traitement est plus approprié à votre cas.

Demandez plus dinformation à votre médecin si vous n'êtes pas sûr qu'une de ces catégories s'applique à vous.

·Avez-vous une pression artérielle élevée, que vous soyez traité ou pas pour cela ?

·Une maladie de la thyroïde a-t-elle été diagnostiquée chez vous ?

·Avez-vous une tumeur des glandes surrénales (phéochromocytome) ou un syndrome carcinoïde (dû à des tumeurs du système hormonal accompagnées de symptômes tels que diarrhée, rougeur cutanée, respiration sifflante) ?

·Souffrez-vous de syndrome maniaco-dépressif, de trouble schizoaffectif, de confusion mentale ou dautres problèmes mentaux ?

Faites attention avec ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion si vous :

·présentez facilement des bleus et saignez facilement

·souffrez danémie (présentez un faible taux de globules rouges)

·êtes sujet aux infections

·avez des antécédents de convulsions

·souffrez de problèmes hépatiques ou rénaux, en particulier si vous êtes dialysé

·souffrez de diarrhée

Informez votre médecin immédiatement si pendant le traitement vous souffrez de :

·problèmes visuels tels que vision trouble, modifications de la vision des couleurs, difficultés à voir les détails ou réduction de votre champ visuel.

·perte de sensibilité dans les bras ou les jambes ou sensation de fourmillement ou de picotement dans les bras ou les jambes.

·Vous pouvez avoir des diarrhées pendant ou après avoir pris des antibiotiques, y compris ZYVOXID. Si ces diarrhées deviennent graves ou persistantes, ou si vous constatez que vos selles contiennent du sang ou du mucus, vous devez arrêter immédiatement de prendre ZYVOXID et consulter votre médecin. Dans ce cas précis, vous ne devez pas prendre de médicaments qui inhibent ou ralentissent le transit intestinal

·nausées ou vomissements à répétition, douleur abdominale ou respiration rapide

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion

Il existe un risque que ZYVOXID puisse parfois interagir avec certains autres médicaments, causant des effets indésirables tels que modification de la pression artérielle, de la température ou du rythme cardiaque.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous prenez ou avez pris au cours des 2 dernières semaines les médicaments suivants car ZYVOXIDne doit pas être pris si vous prenez déjà ces médicaments ou les avez pris récemment. (voir également la rubrique 2 ci-dessus « Nutilisez jamais ZYVOXID ») :

·inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO par exemple phénelzine, isocarboxazide, sélégiline, moclobémide). Ces médicaments peuvent être utilisés pour traiter la dépression ou la maladie de Parkinson.

Informez aussi votre médecin si vous prenez les médicaments suivants. Votre médecin pourra toujours décider de vous administrer ZYVOXID mais il devra contrôler votre état de santé général et votre pression artérielle avant et pendant votre traitement. Dans d'autres cas, votre médecin pourra décider qu'un autre traitement convient mieux à votre cas.

·Décongestionnant contre les symptômes du rhume ou de la grippe contenant de la pseudoéphédrine ou de la phénylpropanolamine.

·Certains médicaments utilisés pour traiter l'asthme tels que salbutamol, terbutaline, fénotérol.

·Certains antidépresseurs de la famille des tricycliques ou des ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine). Ces médicaments sont nombreux, incluant amitriptyline, citalopram, clomipramine, dosulépine, doxépine, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, lofépramine, paroxétine, sertraline.

·Médicaments utilisés pour traiter la migraine tels que sumatriptan et zolmitriptan.

·Médicaments utilisés pour traiter les réactions allergiques brutales et sévères tels que l'adrénaline (épinéphrine).

·Médicaments augmentant votre pression artérielle, tels que noradrénaline (norépinéphrine), dopamine et dobutamine.

·Médicaments utilisés pour traiter les douleurs sévères, tels que la péthidine.

·Médicaments utilisés pour traiter les troubles de lanxiété, tels que la buspirone.

·Médicaments inhibant la coagulation sanguine, tels que warfarine

·un antibiotique appelé rifampicine.

ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion avec des aliments, boissons et de lalcool

·Vous pouvez prendre ZYVOXID avant, pendant ou après un repas.

·Evitez de manger des quantités importantes de fromages affinés, d'extraits de levure ou d'extraits de soja (par exemple sauce de soja) et de boire de l'alcool, en particulier de la bière pression et du vin. ZYVOXID peut en effet réagir avec une substance appelée tyramine qui est naturellement présente dans certains aliments. Cette interaction peut entraîner une élévation de votre pression artérielle.

·Si vous développez des maux de tête pulsatiles après avoir mangé ou bu, prévenez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère.

Grossesse, allaitement et fertilité

Leffet de ZYVOXID chez la femme enceinte est inconnu. Il ne doit donc pas être pris au cours de la grossesse sauf si cela est conseillé par votre médecin. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ZYVOXID car le produit passe dans le lait maternel et pourrait avoir des effets chez le bébé.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

ZYVOXID peut entraîner des vertiges ou des troubles de la vision. Dans ce cas, ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine. Gardez à l'esprit que si vous ne vous sentez pas bien, votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion contient

Glucose

Chaque ml de solution de ZYVOXID contient 45,7 mg de glucose (13,7 g de glucose par poche).

Informez votre médecin ou votre infirmière si vous êtes diabétique.

Sodium

Chaque ml de solution contient 0,38 mg de sodium (114 mg de sodium par poche).

Informez votre médecin ou votre infirmière si vous suivez un régime sans sel.

3. COMMENT PRENDRE ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Adultes

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.

Ce médicament vous sera administré par perfusion (à travers une veine) par un médecin ou un professionnel de santé. La dose recommandée pour les adultes (âgés de 18 ans et plus) est de 300 ml (600 mg de linézolide) deux fois par jour, administré directement dans le flux sanguin (intraveineuse) par perfusion pendant une période de 30 à 120 minutes.

Si vous êtes sous dialyse rénale, vous devez prendre ZYVOXIDaprès votre séance de dialyse.

Le traitement dure habituellement 10 à 14 jours mais peut durer jusqu'à 28 jours. La tolérance et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies pour des périodes de traitement supérieures à 28 jours. Votre médecin décidera de la durée de votre traitement.

Au cours du traitement par ZYVOXID, votre médecin surveillera régulièrement votre formulation sanguine en réalisant des tests sanguins.

Votre médecin devra surveiller votre vue si vous êtes traité par ZYVOXID pendant plus de 28 jours.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

ZYVOXID n'est normalement pas utilisé pour traiter les enfants et les adolescents (moins de 18 ans).

Si vous avez pris plus de ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion que vous nauriez dû

Si vous pensez que vous avez peut-être pris trop de Zyvoxid, consultez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.

Si vous oubliez de prendre ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion

Ce médicament vous sera administré sous surveillance étroite, il est donc peu probable que vous oubliez de prendre une dose. Si vous pensez que vous avez oublié de prendre une dose, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformation à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien si vous remarquez l'un de ces effets indésirables au cours de votre traitement par ZYVOXID :

Les effets indésirables graves (dont la fréquence est entre parenthèses) de ZYVOXID sont :

·Problèmes de peau graves (fréquence indéterminée), dème, en particulier autour du visage et du cou (fréquence indéterminée), sifflement et/ou difficultés à respirer (fréquence indéterminée). Il peut sagir dun signe de réaction allergique et il peut être nécessaire que vous arrêtiez de prendre ZYVOXID. Réactions cutanées telles que rougeur de la peau avec douleur et desquamation de la peau (dermatite) (peu fréquent), éruption (fréquent), démangeaisons (fréquent).

·Problèmes visuels tels que vision trouble (peu fréquent), modifications de la vision des couleurs (fréquence indéterminée), difficultés à voir les détails (fréquence indéterminée) ou réduction de votre champ de vision (rare).

·Diarrhée aiguë, contenant du sang et/ou du mucus (colite associée aux antibiotiques y compris colite pseudomembraneuse), qui peut dans de rares cas saccompagner de complications pouvant potentiellement menacer le pronostic vital (rare).

·Nausées ou vomissements à répétition, douleur abdominale ou respiration rapide (fréquence indéterminée).

·Des convulsions ou des crises dépilepsie (peu fréquent) ont été rapportées avec ZYVOXID. Si vous constatez une agitation, une confusion, un délire, une rigidité, des tremblements, une incoordination et des convulsions pendant que vous prenez des antidépresseurs de type inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS), parlez-en à votre médecin (voir rubrique 2) (fréquence indéterminée).

·Saignements ou bleus inexpliqués, qui peuvent être dus à des modifications du nombre de certaines cellules sanguines qui peuvent avoir un effet sur la coagulation sanguine ou entraîner une anémie (fréquent).

·Modifications du nombre de certaines cellules sanguines pouvant avoir un effet sur votre capacité à combattre les infections (fréquent). Parmi les signes dinfection : toute fièvre (fréquent), mal de gorge (peu fréquent), ulcères de la bouche (peu fréquent) et fatigue (peu fréquent).

·Inflammation du pancréas (peu fréquent).

·Convulsions (peu fréquent).

·Accidents ischémiques transitoires (trouble temporaire du flux sanguin cérébral entraînant des symptômes à court terme tels que perte de la vue, faiblesse des bras ou des jambes, trouble de l'élocution et perte de conscience) (peu fréquent).

·Bourdonnements, sifflements dans les oreilles (acouphènes) (peu fréquent).

Un engourdissement, des picotements ou une vision trouble ont été rapportés chez des patients qui ont pris ZYVOXID pendant plus de 28 jours. Si vous présentez des troubles de la vision, vous devez consulter votre médecin dès que possible.

Les autres effets indésirables incluent :

Fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10):

·Infections fongiques, en particulier vaginales ou buccales (« muguet »).

·Maux de tête.

·Goût métallique dans la bouche.

·Diarrhée, nausées ou vomissements.

·Modifications des résultats de certains examens sanguins, en particulier ceux mesurant votre fonction rénale ou hépatique ou votre niveau de sucre dans le sang.

·Troubles du sommeil.

·Elévation de la pression artérielle.

·Anémie (faible taux de globules rouges).

·Sensation vertigineuse.

·Douleur abdominale localisée ou généralisée.

·Constipation.

·Indigestion.

·Douleur localisée.

Peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100) :

·Inflammation du vagin ou de la région génitale chez la femme.

·Sensations telles que picotement ou engourdissement.

·Langue enflée, douloureuse ou anormalement colorée.

·Douleur au site dinjection.

·Inflammation des veines (incluant le site dinjection).

·Besoin d'uriner plus fréquent.

·Frissons.

·Sensation d de soif.

·Hypersudation.

·Modifications des protéines, des minéraux ou enzymes du sang qui évaluent la fonction rénale ou hépatique.

·Hyponatrémie (faibles concentrations sanguines en sodium).

·Insuffisance rénale.

·Diminution du taux de plaquettes.

·Ballonnement abdominal.

·Douleur au point dinjection.

·Augmentation de la créatinine.

·Douleur à lestomac.

·Modification de la fréquence cardiaque (par exemple, augmentation de la fréquence).

Rares (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

·Coloration superficielle des dents pouvant être éliminée par un nettoyage dentaire professionnel (détartrage manuel).

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés (fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

·Alopécie (chute de cheveux).

·Réduction du nombre des cellules sanguines.

·Faiblesse et/ou modifications sensorielles.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER xxx ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte en carton, les poches et lemballage extérieur après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Le personnel hospitalier sassurera que la solution de ZYVOXID nest pas utilisée après la date de péremption mentionnée sur la poche et vous ladministrera dès que lopercule est ouvert. Ils inspecteront également laspect visuel de la solution avant utilisation, seule une solution limpide, sans particules sera utilisée. Ils sassureront également que la solution soit correctement conservée dans sa boîte et suremballage daluminium afin de la protéger de la lumière et hors de la vue et de la portée des enfants si nécessaire.

Après ouverture :

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture prévient tout risque de contamination microbienne, une utilisation immédiate est recommandée. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours dutilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Linézolide... 2,00 mg

Pour 1 ml de solution

Une poche de 300 ml contient 600 mg de linézolide.

·Les autres composants sont :

Glucose monohydraté (un type de sucre, voir rubrique 2), citrate de sodium dihydraté (E331, voir rubrique 2), acide citrique anhydre (E330, voir rubrique 2), acide chlorhydrique (E507), hydroxyde de sodium (E524) et eau pour préparations injectables.

Quest-ce que ZYVOXID 2 mg/ml solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PFIZER PFE FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  Retour en haut de la page

FRESENIUS KABI NORGE AS

SVINESUNDVEIEN 80,

NO-1788

HALDEN

NORVEGE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion

Linézolide

IMPORTANT : veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit avant la prescription.

ZYVOXID nest pas actif dans le traitement des infections dues à des germes à Gram négatif. Un traitement spécifique des germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante si une co-infection à germe à Gram négatif est documentée ou suspectée.

Description

Poches pour perfusion (Excel ou Freeflex) à usage unique, prête à lemploi, en matériau dépourvu de latex, multicouches en polyoléfine enveloppées dans un suremballage daluminium. La poche contient 300 ml de solution pour perfusion et est conditionnée dans une boîte en carton. Chaque boîte contient 1, 2, 5, 10*, 20 ou 25 poches pour perfusion.

Remarque :

* seule la boîte de 10 poches est actuellement commercialisée.

ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion, contient 2 mg/ml de linézolide sous forme de solution isotonique, limpide, incolore à jaune. Les autres composants sont : glucose monohydraté, citrate de sodium dihydraté (E331), acide citrique anhydre (E330), acide chlorhydrique (E507) ou hydroxyde de sodium (E524), eau pour préparations injectables.

Posologie et mode d'administration

Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieu hospitalier et après avis dun spécialiste tel quun microbiobiologiste ou un infectiologue.

Le traitement, après avoir été débuté par voie I.V., peut être relayé par voie orale, lorsque cette dernière est cliniquement indiquée. Dans ce cas, aucun ajustement de dose nest nécessaire, la biodisponibilité orale du linézolide étant voisine de 100 %.

La solution doit être administrée sur une période de 30 à 120 minutes.

Les doses recommandées de linézolide doivent être administrées par voie intraveineuse (I.V.) deux fois par jour.

Posologie et durée de traitement recommandées chez ladulte :

La durée du traitement dépend de lagent pathogène, du site et de la sévérité de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

Les recommandations de durée du traitement données ci-dessous sont celles utilisées lors des essais cliniques. Des traitements plus courts pourraient convenir pour certains types d'infections, mais ils nont pas encore été évalués dans le cadre dessais cliniques.

La durée maximale du traitement est de 28 jours. La tolérance et l'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pour une durée dutilisation supérieure à 28 jours.

Il nest pas nécessaire daugmenter la posologie recommandée ou la durée de traitement pour les infections avec bactériémie.

Les doses recommandées, identiques pour la solution pour perfusion et les comprimés/granulés pour suspension buvable, sont les suivantes :

Infections

Posologie

Durée du traitement

Pneumonie nosocomiale

600 mg deux fois par jour

10-14 jours

consécutifs

Pneumonie communautaire

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

600 mg deux fois par jour

Population pédiatrique : La sécurité et l'efficacité du linézolide chez les enfants (d'âge < 18 ans) n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 du RCP, mais aucune recommandation posologique ne peut être émise.

Personnes âgées : Aucun ajustement posologique nest nécessaire.

Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique nest nécessaire.

Insuffisance rénale sévère (CLCR < 30 ml/min) : aucun ajustement posologique nest nécessaire. Les conséquences cliniques dune exposition plus élevée (jusquà 10 fois) aux deux principaux métabolites du linézolide chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère étant inconnues, le linézolide devra être utilisé avec précaution chez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

L'élimination du linézolide après 3 heures d'hémodialyse étant denviron 30 %, il devra être administré après dialyse chez les patients soumis à ce type de traitement. Les principaux métabolites de linézolide sont en partie éliminés lors de l'hémodialyse, mais leur concentration après dialyse reste néanmoins bien plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée. En conséquence, le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients hémodialysés, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

On ne dispose pas à ce jour de données concernant ladministration du linézolide chez les patients ayant une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou sous traitements alternatifs pour traiter linsuffisance rénale (autre que lhémodialyse).

Insuffisance hépatique : Patient ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A ou B) : Aucun ajustement posologique nest nécessaire.

Insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) : le linézolide étant métabolisé par un processus non enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatique affecte son métabolisme de façon significative et, en conséquence, aucun ajustement posologique nest nécessaire. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé dutiliser le linézolide chez ces patients uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Contre-indications

Patients présentant une hypersensibilité au linézolide ou à l'un des excipients.

Le linézolide ne devra pas être utilisé chez les patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase A ou B (par exemple : phénelzine, isocarboxacide, sélégiline, moclobémide) ou ayant reçu lun de ces médicaments dans les deux semaines précédentes.

A moins que les conditions permettent dassurer une surveillance étroite et un suivi de la pression artérielle, le linézolide ne devra pas être administré aux patients souffrant des pathologies citées ci-dessous ou chez lesquels les médicaments mentionnés ci-dessous ont été prescrits de manière concomitante :

·patients ayant une hypertension non contrôlée, un phéochromocytome, un syndrome carcinoïde, une hyperthyroïdie, une dépression bipolaire, une schizophrénie dysthymique, un état confusionnel aigu,

·patients traités par l'un des médicaments suivants : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5HT1 sérotoninergiques (triptans), sympathomimétiques directs ou indirects (y compris les bronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphédrine et la phénylpropanolamine), les vasopresseurs (par exemple : ladrénaline, la noradrénaline), les médicaments dopaminergiques (par exemple : la dopamine, la dobutamine), la péthidine ou la buspirone.

L'allaitement devra être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide (voir rubrique 4.6 du RCP).

Mises en garde spéciales et précautions demploi

Myélosuppression

Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombocytopénie) ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide. Pour les cas dont lissue est connue, les paramètres hématologiques affectés sont revenus à leur niveau initial après arrêt du linézolide. Le risque de survenue de ces effets apparaît lié à la durée de traitement. Les patients âgés traités par le linézolide présentent un risque plus important de développer des dyscrasies que les patients plus jeunes. La thrombocytopénie peut être plus fréquemment observée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, que ceux-ci soient dialysés ou non. Aussi, une surveillance étroite de la numération sanguine et des plaquettes est recommandée : chez les patients ayant des antécédents danémie, de granulocytopénie ou de thrombocytopénie ; chez ceux traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles de diminuer le taux dhémoglobine, de perturber la numération sanguine ou daffecter les lignées sanguines ou la fonction plaquettaire ; chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère ; chez ceux dont le traitement se prolonge au-delà de 10 à 14 jours.

Le linézolide devra être administré chez ces patients uniquement lorsqu'une surveillance étroite du taux d'hémoglobine, de la numération sanguine et du nombre de plaquettes est possible.

En cas de survenue dune myélosuppression lors du traitement par le linézolide, le traitement devra être arrêté sauf si sa poursuite est considérée comme absolument nécessaire ; auquel cas une surveillance intensive de la numération sanguine et une prise en charge appropriée devront être mises en place.

De plus, il est recommandé de surveiller une fois par semaine la numération sanguine complète (comprenant lhémoglobinémie, le nombre de plaquettes et le nombre de leucocytes totaux et différenciés) chez les patients traités par linézolide, quelle que soit la numération initiale.

Au cours détudes compassionnelles, lincidence des anémies graves a été plus élevée chez les patients ayant reçu du linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28 jours. Une transfusion sanguine a été plus souvent nécessaire chez ces patients. Depuis la commercialisation, des cas danémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont également été rapportés, en plus grand nombre chez les patients traités par du linézolide au-delà de 28 jours.

Des cas danémie sidéroblastique ont été rapportés après commercialisation. Au moment de lapparition, la plupart des patients avaient reçu un traitement par linézolide de plus de 28 jours. Dans la majorité des cas, une guérison totale ou partielle est survenue à larrêt du traitement, avec ou sans traitement de leur anémie.

Déséquilibre de la mortalité dans une étude clinique avec des patients présentant une septicémie sur cathéter due à des germes à Gram positif

Un excès de mortalité a été observé dans le bras linézolide, par rapport au bras vancomycine/dicloxacilline/oxacilline, au cours dune étude en ouvert chez des patients atteints de pathologies graves et présentant une septicémie sur cathéter [78/363 (21,5 %) vs 58/363 (16,0 %)]. Le facteur principal pouvant expliquer le déséquilibre des taux de mortalité entre les deux bras était le statut de linfection à Gram positif à létat initial. En effet, les taux de mortalité étaient similaires chez les patients présentant une infection exclusivement à Gram positif (odds ratio 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,58-1,59), mais ils étaient significativement plus élevés (p=0,0162) dans le bras linézolide chez les patients porteurs soit dun autre pathogène soit sans aucun pathogène identifié à létat initial (odds ratio 2,48 ; intervalle de confiance à 95 % : 1,38-4,46). Ce déséquilibre était plus important pendant le traitement et dans les 7 jours suivant larrêt. Dans le bras linézolide, un nombre plus élevé de patients a développé des infections à Gram négatif en cours détude et est décédé dinfections à germes Gram négatif et polymicrobiennes. Cest pourquoi, en cas dinfection bactérienne à Gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à Gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé quen labsence dalternative thérapeutique. Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante.

Colites et diarrhées associées à la prise dantibiotiques

Des cas de diarrhée secondaire à la prise dantibiotiques ainsi que des colites post antibiothérapie, y compris des cas de colite pseudomembraneuse et de diarrhée associée à Clostridium difficile, ont été rapportés en association avec lutilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y compris le linézolide ; la gravité de ces affections pouvant aller dune légère diarrhée à une colite dévolution fatale. Il est donc important denvisager ce diagnostic pour les patients présentant une diarrhée importante survenant pendant ou après lutilisation du linézolide. Si une diarrhée ou une colite associée à lantibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement en cours par des agents antibactériens, linézolide inclus, doit être arrêté et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être prises immédiatement. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

Acidose lactique

Des cas dacidose lactique ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide. Une prise en charge médicale immédiate devra être mise en place pour les patients traités par linézolide présentant des signes et symptômes dacidose lactique, incluant des nausées ou des vomissements récurrents, des douleurs abdominales, un faible taux de bicarbonate ou une hyperventilation. En cas de survenue dacidose lactique, les risques encourus en poursuivant le traitement par le linézolide doivent être évalués au regard du bénéfice attendu.

Dysfonctionnement mitochondrial

Le linézolide inhibe la synthèse protéinique mitochondriale. Des événements indésirables tels quune acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique), peuvent apparaître à la suite de cette inhibition. Ces événements sont plus fréquents lorsque le médicament est utilisé plus de 28 jours.

Syndrome sérotoninergique

Des notifications spontanées de syndrome sérotoninergique associé à la co-administration de linézolide et dagents sérotoninergiques, incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ont été rapportées. La co-administration de linézolide et dagents sérotoninergiques est donc contre-indiquée, sauf lorsque ladministration simultanée de linézolide et dagents sérotoninergiques est indispensable. Dans ce cas, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de syndrome sérotoninergique : trouble cognitif, hyperthermie, hyperréflexie et incoordination. En cas dapparition de ces signes ou symptômes, le médecin doit envisager darrêter lun des deux agents ou les deux; en cas darrêt de lagent sérotoninergique, des symptômes de sevrage peuvent apparaitre.

Neuropathies optique et périphérique

Des cas de neuropathies périphériques, de neuropathies optiques et de névrites optiques, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportés avec le linézolide; ces cas ont essentiellement été observés chez des patients traités au delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours.

Tous les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout trouble visuel, tels qu'une modification de l'acuité visuelle, une modification de la vision des couleurs, une vision trouble ou une anomalie du champ visuel. En cas dapparition de tels symptômes, il est recommandé de procéder rapidement à un examen et de diriger, si nécessaire, le patient vers un ophtalmologiste.Si un patient est traité par ZYVOXID au delà de la durée de traitement recommandée de 28 jours, sa fonction visuelle doit être régulièrement surveillée.

En cas dapparition de neuropathie périphérique ou neuropathie optique, les risques encourus en poursuivant le traitement par ZYVOXID doivent être évalués au regard du bénéfice attendu.

Le risque de développer des neuropathies pourrait être plus élevé chez les patients prenant ou ayant récemment pris des médicaments antituberculeux

Convulsions

Des cas de convulsion ont été rapportés chez des patients traités par ZYVOXID. Dans la plupart de ces cas, un antécédent de crise dépilepsie ou des facteurs de risque de crise dépilepsie ont été rapportés. Les patients doivent être avertis de la nécessité dinformer leur médecin en cas dantécédent de crise dépilepsie.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO), mais il n'a aucun effet antidépresseur aux doses auxquelles il est utilisé comme antibiotique. Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur le linézolide, lorsqu'il est administré à des patients souffrant de pathologies sous-jacentes et/ou prenant de façon concomitante des médicaments qui peuvent présenter un risque en cas dinhibition de la monoamine oxydase, sont très limitées. Ainsi, le linézolide n'est pas recommandé dans ces conditions, sauf si une surveillance étroite et un monitoring de ces patients peuvent être assurés.

Prise daliments riches en tyramine

Les patients devront être informés de ne pas consommer de grandes quantités daliments riches en tyramine.

Surinfections

Les effets du linézolide sur la flore normale n'ont pas été évalués dans le cadre d'essais cliniques.

L'utilisation d'antibiotiques peut parfois entraîner la prolifération de micro-organismes non sensibles. A titre d'exemple, environ 3 % des patients traités par le linézolide à la posologie recommandée ont présenté une candidose liée au traitement durant les essais cliniques. Les mesures nécessaires devront donc être prises si une surinfection devait apparaître.

Populations particulières

Le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2 du RCP).

En cas dinsuffisance hépatique sévère, il est recommandé dutiliser le linézolide uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

Effet sur la fertilité

Le linézolide réduit de façon réversible la fertilité et induit une morphologie anormale du sperme des rats mâles à des niveaux dexpositions similaires à ceux attendus chez lhomme ; les effets possibles du linézolide sur le système de reproduction mâle humain ne sont pas connus.

Essais cliniques

La tolérance et l'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pour une durée dutilisation supérieure à 28 jours.

Lors des essais cliniques contrôlés, les patients présentant un pied diabétique, des lésions de décubitus ou ischémiques, des brûlures sévères ou une gangrène nont pas été inclus. En conséquence, lexpérience de lutilisation du linézolide dans le traitement de ces pathologies est limitée.

Excipients

Chaque ml de solution contient 45,7 mg (13,7 g/300 ml) de glucose. Ceci devra être pris en compte pour les patients diabétiques ou présentant dautres conditions associant une intolérance au glucose. Chaque ml de solution contient également 0,38 mg (114 mg/300 ml) de sodium. Le taux de sodium doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Interactions

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO). Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur le linézolide sont très limitées lorsqu'il est administré à des patients traités de façon concomitante par des médicaments pouvant présenter un risque en cas dinhibition de la monoamine oxydase. L'utilisation du linézolide n'est donc pas recommandée dans ce cas, sauf si une surveillance étroite et un monitoring des patients sont possibles.

Interactions potentielles conduisant à laugmentation de la pression artérielle

Chez les volontaires sains normotendus, le linézolide majore laugmentation de la pression artérielle provoquée par l'administration de chlorhydrate de pseudoéphédrine et de chlorhydrate de phénylpropanolamine. L'administration de linézolide en association avec la pseudoéphédrine ou la phénylpropanolamine provoque une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique de 30-40 mm Hg comparée à 11-15 mm Hg avec le linézolide seul, à 14-18 mm Hg avec la pseudoéphédrine seule ou la phénylpropanolamine seule et à 8-11 mm Hg avec un placebo. Aucune étude similaire n'a été conduite chez des sujets hypertendus. Il est recommandé dadapter la dose des médicaments ayant une action vasopressive, y compris les agents dopaminergiques, afin dobtenir leffet souhaité, lorsquils sont administrés de façon concomitante avec le linézolide.

Interactions sérotoninergiques potentielles

L'interaction potentielle entre le linézolide et le dextrométhorphane a été étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu du dextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heures d'intervalle) avec ou sans linézolide. Aucune manifestation de syndrome sérotoninergique (confusion mentale, delirium, agitation, tremblements, rougissement, diaphorèse et hyperthermie) n'a été constatée chez les sujets sains recevant du linézolide et du dextrométhorphane.

Expérience post-marketing : un cas de syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de lassociation concomitante du linézolide avec le dextrométhorphane disparaissant après arrêt des 2 médicaments.

Lors de l'utilisation en clinique du linézolide en association avec des agents sérotoninergiques, incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés. Cest pourquoi la co-administration de ces médicaments est contre-indiquée, la prise en charge des patients pour lesquels un traitement associant le linézolide et des agents sérotoninergiques est indispensable, est décrite à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Prise daliments riches en tyramine

Aucune augmentation significative de la pression artérielle n'a été observée chez les sujets recevant à la fois du linézolide et moins de 100 mg de tyramine. Cela indique que seule l'ingestion d'une trop grande quantité daliments et de boisson dont la teneur en tyramine est élevée doit être évitée (fromages affinés, extraits de levures, boissons alcoolisées non distillées et soja fermenté telle que la sauce de soja).

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Aucune métabolisation du linézolide par le système enzymatique du cytochrome (CYP) P450 n'a été mise en évidence, et les isoformes CYP humains (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ne sont pas inhibés par le linézolide. De même, le linézolide nentraîne pas d'induction des isoenzymes P450 chez le rat. Aucune interaction induite par le cytochrome CYP450 n'est donc attendue avec le linézolide.

Rifampicine

Leffet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été étudié chez seize volontaires sains de sexe masculin auxquels on a administré 600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2,5 jours avec et sans 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours. La rifampicine a diminué la Cmax et lASC du linézolide en moyenne de 21 % [IC 90 %: 15 ; 27] et de 32 % [IC 90 % : 27; 37] respectivement. Le mécanisme et la traduction clinique de cette interaction sont inconnus.

Warfarine

Lors dune administration concomitante de warfarine à létat d'équilibre, on a constaté une réduction de 10 % de la valeur moyenne maximale de lINR ainsi qu'une réduction de 5 % de laire sous la courbe de lINR. Les données obtenues chez les patients qui ont été traités par la warfarine et le linézolide sont insuffisantes pour évaluer, si elle existe, la signification clinique.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Les données sur lutilisation du linézolide chez la femme enceinte sont limitées. Les études réalisées chez lanimal ont montré des effets toxiques sur la reproduction. Il existe un risque potentiel chez lhomme.

ZYVOXID ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf si cela est absolument nécessaire, et seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

Allaitement Les données obtenues chez lanimal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence, l'allaitement devra être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide.

Fertilité Dans des études animales, le linézolide a entraîné une diminution de la fertilité.

Effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients devront être avertis du risque de survenue de vertiges ou de troubles visuels lors de ladministration de ZYVOXID et il devra leur être conseillé de ne pas conduire de véhicules ni dutiliser des machines en cas dapparition de lun de ces effets.

Effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente la liste des effets indésirables survenus à une fréquence ³ 0,1 % ou considérés comme graves au cours des études cliniques ayant inclus plus de 2000 patients adultes qui ont reçu un traitement par du linézolide selon la posologie recommandée pendant une durée maximale de 28 jours. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (8,4 %), des céphalées (6,5 %), des nausées (6,3 %) et des vomissements (4,0 %).

Les effets indésirables imputables au médicament les plus fréquemment rapportés, et qui ont conduit à larrêt du traitement étaient : céphalées, diarrhées, nausées et vomissements. Environ 3 % des patients ont arrêté leur traitement en raison dun effet indésirable imputable au traitement.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés depuis la mise sur le marché sont inclus dans le tableau avec la fréquence "indéterminée", puisque la fréquence réelle ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés lors du traitement par le linézolide avec les fréquences suivantes : Très fréquent (³ 1/10); fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1000 à < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classe de système dorgane

Fréquent

(³ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent

(³ 1/1 000 à < 1/100)

Rare

(³ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

candidose, candidose orale, candidose vaginale, infections fongiques

vaginite

colite post antibiothérapie incluant la colite pseudomembraneuse*

Affections hématologiques et du système lymphatique

anémie*

leucopénie*, neutropénie, thrombocytopénie*, éosinophilie

pancytopénie*

myélosuppression*, anémie sidéroblastique*

Affections du système immunitaire

anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hyponatrémie

acidose lactique*

Affections psychiatriques

insomnie

Affections du système nerveux

céphalée, altération du goût (goût métallique), sensation vertigineuse

convulsions*, hypoesthésie, paresthésie

syndrome sérotoninergique**, neuropathie périphérique*

Affections oculaires

vision trouble*.

anomalies du champ visuel*

neuropathie optique*, névrite optique*, perte de la vision*, modification de lacuité visuelle*, modification de la vision des couleurs*

Affections de loreille et du labyrinthe

acouphènes

Affections cardiaques

arythmie (tachycardie)

Affections vasculaires

hypertension

accidents ischémiques transitoires, phlébite/thrombophlébite

Affections gastro-intestinales

diarrhées, nausées, vomissements, douleur abdominale localisée ou généralisée, constipation, dyspepsie

pancréatite, gastrite, distension abdominale, sécheresse buccale, glossite, selles molles, stomatite, coloration anormale de la langue

coloration superficielle des dents

Affections hépatobiliaires

résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, augmentation des ASAT, ALAT ou phosphatase alcaline

augmentation de la bilirubine totale.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

prurit, rash

urticaire, dermatite, diaphorèse

lésions cutanées bulleuses telles que celles décrites comme étant un syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, angio-dème, alopécie.

Affections du rein et des voies urinaires

augmentation de lurée

insuffisance rénale, augmentation de la créatinine, polyurie

Affections des organes de reproduction et du sein

troubles vulvo-vaginaux

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

fièvre, douleur locale

frissons, fatigue, douleur au point d'injection, soif accrue

Investigations

Constantes chimiques

Augmentation de : LDH, créatine-kinase, lipase, amylase ou glycémie à jeun.

Diminution de la protéinémie (protéines totales), de lalbuminémie, du sodium ou du calcium total.

Augmentation ou diminution du potassium ou des bicarbonates.

Constantes hématologiques :

Augmentation des neutrophiles ou des éosinophiles

Réduction de lhémoglobine, hématocrite ou du nombre dhématies.

Augmentation ou diminution du nombre des plaquettes ou des leucocytes

Constantes chimiques

Augmentation du sodium ou du calcium. Diminution de la glycémie à jeun.

Augmentation ou diminution des chlorures

Constantes hématologiques

Augmentation du nombre des réticulocytes

Diminution des neutrophiles

* voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

** voir rubriques Contre-indications et Interactions

Voir ci-dessous

Les effets indésirables suivants ont été considérés comme graves dans des cas rares : douleur abdominale localisée, accidents ischémiques transitoires et hypertension.

Au cours des essais cliniques contrôlés où le linézolide a été administré jusquà 28 jours, 2 % de cas danémie ont été rapportés. Au cours dun programme dusage compassionnel ayant inclus des patients souffrant dinfections menaçant le pronostic vital et présentant des co-morbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant développé une anémie a été de 2,5 % (33/1326) chez ceux ayant reçu du linézolide sur une période ne dépassant pas 28 jours et de 12,3 % (53/430) chez ceux traités au-delà.

Parmi ces anémies, le pourcentage de cas danémie grave liée au traitement et ayant nécessité une transfusion sanguine a été de 9 % (3/33) chez les patients traités jusquà 28 jours et de 15 % (8/53) chez ceux traités au-delà de 28 jours.

Population pédiatrique

Les données de sécurité issues des essais cliniques portant sur plus de 500 enfants (jusquà lâge de 17 ans) nindiquent pas que le profil de sécurité du linézolide soit différent entre les enfants et les patients adultes.

Déclaration des effets secondaires suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet : www.ansm.sante.fr.

Surdosage

Il nexiste pas dantidote spécifique. Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Cependant, les informations ci-dessous peuvent s'avérer utiles :

Un traitement symptomatique assurant une diurèse correcte est recommandé. Environ 30 % de la dose de linézolide est éliminée après 3 heures d'hémodialyse, mais les données sur lélimination par dialyse péritonéale ou par hémo-perfusion font défaut.

Instructions pour lutilisation et la manipulation

Pour usage unique seulement.

Retirer le suremballage d'aluminium seulement au moment de lutilisation puis vérifier létanchéité en exerçant une pression sur les poches pendant une minute. En cas de fuites, ne pas utiliser les poches car ces dernières pourraient ne plus être stériles. La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation et seules les solutions limpides, sans particules devront être utilisées. Ne pas utiliser les poches en série. Toute solution pour perfusion non utilisée doit être éliminée. Ne pas réutiliser de poches partiellement utilisées.

ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion, est compatible avec les solutions injectables suivantes : solution pour perfusion intraveineuse de glucose à 5 %, solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %, solution injectable de Ringer-lactate (ou de Hartmann).

Incompatibilités

Aucun additif ne doit être ajouté à la solution. Si le linézolide doit être administré en association avec dautres médicaments, chacun des médicaments devra être administré selon ses propres modalités dutilisation. De même, si un même cathéter intraveineux doit être utilisé pour des perfusions successives de plusieurs médicaments, celui-ci doit être rincé, avant et après administration de linézolide, avec une solution pour perfusion compatible.

ZYVOXID 2 mg/ml, solution pour perfusion, est physiquement incompatible avec les composants suivants : amphotéricine B, chlorhydrate de chlorpromazine, diazépam, iséthionate de pentamidine, lactobionate dérythromycine, phénytoïne sodique et sulfaméthoxazole/triméthoprime. De plus, elle est chimiquement incompatible avec le ceftriaxone sodique.

Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : dun point de vue microbiologique, sauf si la méthode douverture prévient tout risque de contamination bactérienne, une utilisation immédiate est recommandée.

Si la solution nest pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours dutilisation sont de la responsabilité de lutilisateur.

Précautions particulières de conservation

A conserver dans lemballage extérieur (suremballage daluminium et boîte en carton) jusquau moment de lutilisation afin de le protéger de la lumière.

Pour plus dinformations, contactez le service dInformation Médicale : Tel 01.58.07.34.40.

Conseil déducation sanitaire :

QUE SAVOIR SUR LES ANTIBIOTIQUES ?

Les antibiotiques sont efficaces pour combattre les infections dues aux bactéries. Ils ne sont pas efficaces contre les infections dues aux virus.

Aussi, votre médecin a choisi de vous prescrire cet antibiotique parce quil convient précisément à votre cas et à votre maladie actuelle.

Les bactéries ont la capacité de survivre ou de se reproduire malgré laction dun antibiotique. Ce phénomène est appelé résistance : il rend certains traitements antibiotiques inactifs.

La résistance saccroît par lusage abusif ou inapproprié des antibiotiques.

Vous risquez de favoriser lapparition de bactéries résistantes et donc de retarder votre guérison ou même de rendre inactif ce médicament, si vous ne respectez pas :

·la dose à prendre,

·les moments de prise,

·et la durée de traitement.

En conséquence, pour préserver lefficacité de ce médicament :

1.Nutilisez un antibiotique que lorsque votre médecin vous la prescrit.

2.Respectez strictement votre ordonnance.

3.Ne réutilisez pas un antibiotique sans prescription médicale même si vous pensez combattre une maladie apparemment semblable.

4.Ne donnez jamais votre antibiotique à une autre personne, il nest peut-être pas adapté à sa maladie.

5.Une fois votre traitement terminé, rapportez à votre pharmacien toutes les boîtes entamées pour une destruction correcte et appropriée de ce médicament.

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Source : ANSM

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