ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 24/02/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Streptozocine .......... 1,000 g

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour préparation injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Traitement des adénocarcinomes métastatiques des îlots de Langerhans.

·Traitement des tumeurs carcinoïdes métastasées.

L'association avec le 5 fluoro-uracile a donné des résultats supérieurs à ceux obtenus par chacun des traitements administrés séparément.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse directe ou en perfusion courte (de l'ordre de 15 à 30 minutes). Il est inactif par voie orale (cf. conditions dutilisation et de délivrance).

Ce médicament doit être administré avec prudence au travers dune ligne de perfusion directe puisquil sagit dun produit vésicant.

Le dosage est habituellement calculé en fonction de la surface corporelle (en m2).

Deux schémas posologiques peuvent être utilisés:

·Traitement quotidien

La dose recommandée pour une administration intraveineuse par jour est de 500 mg/m2 de surface corporelle pendant cinq jours consécutifs toutes les six semaines jusqu'à l'obtention d'un bénéfice thérapeutique maximal, ou l'apparition de signes de toxicité. Une augmentation de la dose au cours de ce schéma n'est pas recommandée.

·Traitement hebdomadaire

Pour les deux premières séquences, la dose hebdomadaire recommandée pour une administration intraveineuse est de 1000 mg/m2 de surface corporelle. Pour les séquences suivantes, les doses peuvent être augmentées chez les patients pour lesquels il n'a pas été noté de réponse thérapeutique et chez qui il n'a pas été observé de manifestation de toxicité au cours de traitement précédent.

Cependant, une dose de 1500 mg/m2 de surface corporelle en une fois ne doit pas être dépassée (toxicité rénale).

Avec ce schéma, le délai moyen de réponse est de dix-sept jours environ et le temps moyen pour obtenir une réponse maximale est de trente-cinq jours environ. On entend par réponse maximale le niveau de réponse thérapeutique que l'on ne peut pas améliorer par une augmentation des doses ou une augmentation du temps de traitement.

La dose totale moyenne par cure de traitement pour obtenir une réponse thérapeutique est de l'ordre de 2000 mg/m2 de surface corporelle.

La dose totale moyenne pour obtenir une réponse maximale est de l'ordre de 4000 mg/m2 de surface corporelle.

La durée idéale du traitement d'entretien n'a pas encore été établie, quel que soit le schéma utilisé.

Chez des patients atteints de tumeurs fonctionnelles, une surveillance régulière de l'insulinémie en période de jeûne permet une appréciation de la réponse biochimique au traitement.

Chez des patients ayant des tumeurs fonctionnelles ou non, la réponse au traitement peut être évaluée par une réduction significative de la taille de la masse tumorale et des adénopathies.

Chez des sujets porteurs de métastases de tumeurs carcinoïdes, la réponse thérapeutique sera évaluée sur la réduction significative du volume tumoral des métastases.

Mode d'administration

Attention :

Il est extrêmement important de sassurer que ladministration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. En cas dextravasation, ladministration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Mode demploi

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Association

Ce médicament peut faire l'objet d'un traitement associé avec le 5 fluoro-uracile (5-FU) selon le protocole suivant:

·streptozocine 500 mg/m2/jour pendant 5 jours,

·5 FU 400 mg/m2/jour pendant 5 jours,

Traitement à renouveler à six semaines d'intervalle.

Une réduction de dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés en cas dinsuffisance hépatique ou de signes de toxicité médullaire (apparaissant en général en cas dassociation de la streptozocine avec une chimiothérapie) (voir rubrique 4.8).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Insuffisance rénale avérée (voir rubrique 4.4).

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients.

·Vaccin antiamarile : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mise en garde

·Néphrotoxicité :

Il existe une toxicité rénale, fonction de la dose, avec effet cumulatif, qui peut être sévère, voire fatale.

Lutilisation de la streptozocine doit être envisagée chez linsuffisant rénal uniquement si le bénéfice thérapeutique est jugé supérieur au risque de néphrotoxicité encouru. En raison du risque sévère voire fatal de néphrotoxicité, aucun autre médicament potentiellement néphrotoxique ne doit être administré de manière concomitante à la streptozocine. Une hydratation adéquate est recommandée pour réduire le risque de néphrotoxicité au niveau tubulaire rénal en réduisant les concentrations rénales et urinaires du médicament et de ses métabolites.

Des dosages sanguins (créatinine et clairance de la créatinine, urée, électrolytes principaux) et urinaires (protéinurie et glycosurie des 24 heures) doivent être effectués avant le traitement, pendant celui-ci, puis de façon hebdomadaire pendant 4 semaines après le traitement.

Même si les effets indésirables rénaux peuvent être réversibles à larrêt du traitement, la néphrotoxicité peut être irréversible et fatale en cas dinsuffisance rénale chronique, si le traitement est poursuivi au-delà des premiers signes de néphrotoxicité (voir rubrique 4.8).

·Fonction médullaire :

La recherche de signes de toxicité médullaire/hématologique (signes cliniques et numération formule sanguine) doit être réalisée avant et au cours du traitement par la streptozocine.

·Fonction hépatique :

En raison du risque de toxicité hépatique, une évaluation de la fonction hépatique est recommandée avant linitiation du traitement puis régulièrement au cours du traitement.

·Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité aux infections :

Ladministration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par des traitements de chimiothérapie incluant la streptozocine, peut entrainer des infections graves voire fatales. Des vaccins morts ou inactivés peuvent être administrés. Cependant, la réponse à ces vaccins peut être atténuée. (voir rubrique 4.5)

Précautions demploi

·Surveillance au cours du traitement :

Les malades traités doivent faire l'objet d'une surveillance stricte, à la recherche notamment de signes de toxicité rénale, hépatique, et hématologique. Un ajustement de la posologie ou une interruption du traitement pourront être nécessaires en fonction de la toxicité observée.

L'hospitalisation des patients pendant le traitement n'est pas indispensable, mais l'évaluation de la tolérance au produit doit pouvoir être suivie facilement (examens biologiques...).

·L'utilisation de la streptozocine chez l'enfant n'a pas été étudiée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Associations contre-indiquées

+Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

+Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsquil existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+Antivitamine K(AVK)

La grande variabilité de la coagulabilité et de laugmentation des risques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle sajoute léventualité dune interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, sil est décidé de traiter le patient par AVK, daugmenter la fréquence des contrôles de lINR.

Interactions spécifiques à la streptozocine

·Ce médicament ne doit pas être utilisé en association ou séquentiellement avec d'autres produits possédant une néphrotoxicité potentielle.

·La streptozocine peut diminuer l'élimination de médicaments éliminés principalement par voie hépato-biliaire, notamment d'adriamycine, et majorer en conséquence leur toxicité.

Il a été rapporté que la streptozocine prolonge la demi-vie délimination de la doxorubicine, En cas dadministration simultanée de ces deux médicaments, une réduction de dose de la doxorubicine doit être envisagée.

Ladministration damphotéricine B avec des agents antinéoplasiques, dont la streptozocine, peut augmenter le risque de néphrotoxicité, dhypotension et de bronchospasme. Si lassociation de ces agents est nécessaire, il est conseillé de surveiller étroitement la pression artérielle, ainsi que les fonctions rénale et pulmonaire.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Comme avec d'autres cytostatiques et agents mutagènes, l'administration de ce médicament n'est pas recommandée chez la femme enceinte.

Allaitement

Le passage de la streptozocine dans le lait maternel n'a pas été établi. Par prudence l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés.

Sur la base deffets secondaires rapportés (i.e. confusion, léthargie), la streptozocine pourrait potentiellement avoir une influence sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Affections du rein et des voies urinaires :

La toxicité rénale est observée chez de nombreux patients traités (28-73 pour cent selon les séries). Elle peut se manifester par une augmentation de lurémie et de lazotémie, une anurie, une protéinurie, une hypophosphatémie, une hyperchlorémie, une acidose rénale tubulaire pouvant être associé à un syndrome Falconi-Like, mis en évidence par une glycosurie, une acétonurie, et une aminoacidurie, qui sont les signes de dysfonctionnements glomérulaires et tubulaires. Une hypokaliémie et une hypocalcémie peuvent aussi apparaître.

Lhypophosphatémie et une protéinurie modérée constituent les premières manifestations d'altération de la fonction rénale, une réduction des doses est alors recommandée ; la majoration de cette protéinurie et surtout l'apparition de signes d'atteinte tubulaire proximale doivent entraîner l'interruption du traitement. Laugmentation de lurémie, de lazotémie et de la créatininémie apparaissent généralement plus tard au cours du traitement.

(voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales :

Nausées importantes et vomissements qui ont parfois pu nécessiter l'interruption du traitement.

Des cas de diarrhées ont également été signalés.

Affections hépatobiliaires :

Une toxicité hépatique a été observée chez certains patients (élévation des enzymes hépatiques, hypoalbuminémie).

Une élévation transitoire des concentrations sériques en ASAT, ALAT, LDH et/ou en phosphatases alcalines apparaît chez environ 25 % des patients traités par la streptozocine. De même, il a été rapporté une augmentation de la bilirubine sérique et une hypoalbuminémie. Les effets hépatiques sévères à fatals sont rares.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Toxicité médullaire/hématologique rare, le plus souvent légère à modérée et réversible impliquant le plus souvent des décroissances légères dans les valeurs d'hématocrite. Cependant, quelques cas de leucopénie et de thrombopénie importantes avec issue fatale ont été rapportés.

Une insuffisance médullaire légère à modérée, se traduisant par une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (diminution de lhématocrite et du taux dhémoglobine) apparaît chez 10 à 20 % des patients traités. Linsuffisance médullaire peut être cumulative et plus sévère chez des patients précédemment traités avec dautres agents antinéoplasiques ou par radiothérapie. Les Nadir des leucocytes et des plaquettes apparaissent généralement 1 à 2 semaines après le traitement. Une éosinophilie asymptomatique a aussi été rapportée, mais disparaît à larrêt du traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Un choc insulinique, avec hypoglycémie, a été rarement rapporté chez des patients ayant des insulinomes, généralement dans les 24 heures après ladministration de streptozocine.

Des anomalies, faibles à modérées, de la tolérance au glucose ont été notées. Elles ont été le plus souvent réversibles. Deux cas réversibles de diabète insipide néphrogénique ont été rapportés.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Une nécrose grave a été rapportée suite à lextravasation du produit. Une sensation de brûlures, du site dinjection jusquau bras, a été rapportée chez certains patients suite à une administration en bolus. Une fièvre est rarement apparue.

Affections du système nerveux / Affections psychiatriques :

Confusion, léthargie et dépression chez un nombre limité de patients recevant une administration I.V. en continue durant 5 jours. Des effets sur le SNC nont pas été signalés avec les autres modes dadministration.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'existe aucun antidote connu à la streptozocine. Il faut donc éviter un surdosage, et pour cela mesurer le risque potentiel dun surdosage, évaluer avec prudence la dose à administrer et mettre en place des mesures de diagnostic et de traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

La streptozocine est un antibiotique antitumoral de synthèse, chimiquement apparenté aux autres nitrosourées utilisées en chimiothérapie anti-cancéreuse. Elle s'en différencie par la présence d'un groupement glucopyranosyl.

Commes les autres agents alkylants, la streptozocine inhibe l'initiation de la synthèse de l'ADN et est faiblement active sur les synthèses protéiques et de l'ARN. Le mécanisme de l'action diabétogène est encore incomplètement connu.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Administrée par voie intraveineuse, la streptozocine disparaît très rapidement de la circulation. Chez l'homme, la demi-vie biologique est de 35 minutes.

Les études chez l'homme ont montré que 60-72 pour cent de la dose administrée peuvent être retrouvés dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration, dont 10-20 pour cent sous forme inchangée. Les métabolites n'ont pas encore été identifies.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acide citrique anhydre.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Il a été rapporté une incompatibilité de la streptozocine diluée dans le chlorure de sodium avec lallopurinol à cause de la précipitation du produit.

Laztréonam ou lassociation pipéracilline/tazobactam dilué dans une solution de dextrose à 5% peuvent changer le contenu de la solution et doivent être considérés comme incompatibles avec la streptozocine.

En labsence de donnés supplémentaires, il conviendra dassocier avec prudence ZANOZAR à dautres traitements.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture: 2 ans.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution de streptozocine reconstituée a été démontrée sur 48 heures entre 2°C et 8°C. Toutefois, le produit ne contient pas de conservateur et n'est pas destiné à un usage multiple. Aussi, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et dilution relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C), à labri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Poudre en flacon (verre). Boîte de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Le médicament doit être reconstitué à laide de 9,5 ml de soluté injectable isotonique de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, ou deau pour préparations injectables. La solution obtenue, jaune or pâle, contient 100 mg de streptozocine et 22 mg dacide citrique par ml.

Au-delà d'un volume de 9,5 ml de diluant, lorsque des dilutions plus importantes doivent être mises en uvre, lutilisation des solvants précités est recommandée. La concentration de la solution finale obtenue doit donc être recalculée en fonction du volume additionnel de diluant.

Le choix du volume de dilution est dépendant des protocoles d'oncologie mis en uvre. Le seul point commun de ces protocoles est l'utilisation initiale de 9,5 ml pour diluer le lyophilisat au sein du flacon. Des poches de 100 à 500 ml de solution de dilution peuvent ensuite être utilisées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·561 982-7: poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 24/02/2016

Dénomination du médicament

ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable

Streptozocine

Encadré

Veuillez lire attentivement lintégralité de cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable ?

3. COMMENT UTILISER ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Il sagit dun médicament cytostatique c'est-à-dire quil empêche la croissance de certaines cellules.

Indications thérapeutiques

Il est indiqué notamment dans certaines maladies du pancréas.

Ce médicament peut être associé avec un autre médicament de la même classe, le 5-fluorouracile (5-FU)Lassociation a donné des résultats supérieurs à ceux obtenus par chacun des traitements administrés séparément.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Nutilisez jamais ZANOSAR :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active (streptozocine) ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous souffrez dune insuffisance rénale (défaillance des fonctions du rein),

·en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions demploi

·en raison de la toxicité rénale (au niveau des reins) de ce médicament, vous devez prévenir votre médecin si vous souffrez de problèmes au niveau des reins. Dans tous les cas, votre fonction rénale sera surveillée par des dosages sanguins et urinaires avant le traitement, pendant celui-ci, puis toutes les semaines pendant 4 semaines après le traitement,

·ce médicament présente également une toxicité hépatique (au niveau du foie) et hématologique (au niveau du sang),

·en cas dassociation avec un autre médicament de la même classe, des mesures particulières de surveillance seront appliquées,

·une hospitalisation pendant le traitement nest pas indispensable, mais lévaluation de la tolérance au produit doit pouvoir être suivie facilement (examens biologiques).

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser ZANOSAR.

Suivi pendant le traitement

Ce médicament ne peut être utilisé que sous surveillance médicale stricte : un examen médical et des analyses de sang sont nécessaires pendant le traitement. Un ajustement de la dose et une interruption du traitement pourront être nécessaires en fonction de la toxicité observée (caractère toxique) du traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

·en cas dinsuffisance rénale avérée ainsi quen association ou de façon successive avec dautres produits possédant une néphrotoxicité potentielle (toxicité rénale) (sauf avis contraire de votre médecin, vous ne devez pas utiliser dautres médicaments qui présentent une toxicité au niveau des reins).

·association avec le vaccin contre la fièvre jaune (vous ne devez pas vous faire vacciner contre la fièvre jaune pendant lutilisation de ZANOSAR).

Avertissez votre médecin :

·si vous utilisez ou avez récemment utilisé certains médicaments dans le traitement de lépilepsie (médicaments à base de phénytoïne ou de fosphénytoïne),

·si vous devez vous faire vacciner contre certaines maladies : rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle (vaccins vivants atténués),

·si vous prenez un médicament qui diminue ou supprime les défenses de lorganisme (immunosuppresseur),

·si vous prenez des anticoagulants par voie orale (AVK).

Lassociation de ce médicament avec dautres médicaments de la même classe sera réalisée avec précaution dans la mesure où la toxicité de ces médicaments peut sadditionner.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ladministration de ce médicament nest pas recommandée chez la femme enceinte.

Le passage du médicament dans le lait maternel na pas été établi. Par prudence, vous devez arrêter dallaiter pendant le traitement.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés.

Cependant, au vu des effets indésirables, lattention est attirée chez les conducteurs de véhicules sur le risque de somnolence et de confusion pouvant survenir au cours dune administration du médicament par voie intraveineuse ; il est conseillé déviter de conduire ou dutiliser certains outils ou machines les jours où le traitement vous est administré.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Ce médicament doit être exclusivement préparé et administré par un professionnel de santé.

Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse directe ou en perfusion courte (de lordre de 15 à 30 minutes).

Ce traitement peut également faire lobjet dun traitement associé avec un médicament de la même classe appelé le 5-fluorouracile (5-FU).

Le médecin décidera de la dose à administrer en fonction de votre surface corporelle ainsi que de la durée du traitement.

Posologie

Deux schémas posologiques peuvent être utilisés :

·Traitement quotidien :

La dose recommandée pour une administration intraveineuse par jour est de 500 mg/m2 de surface corporelle pendant cinq jours consécutifs toutes les six semaines jusquà lobtention dun bénéfice thérapeutique maximal, ou lapparition de signes de toxicité. Une augmentation de la dose au cours de ce schéma nest pas recommandée.

·Traitement hebdomadaire :

Pour les deux premières séquences, la dose hebdomadaire recommandée pour une administration intraveineuse est de 1000 mg/m2 de surface corporelle. Pour les séquences suivantes, les doses peuvent être augmentées, chez les patients pour lesquels il na pas été noté de réponse thérapeutique et chez lesquels il na pas été observé de manifestation de toxicité au cours du traitement précédent.

Cependant, une dose de 1500 mg/m2 de surface corporelle en une fois ne doit pas être dépassée (toxicité rénale).

Avec ce schéma, le délai moyen de réponse est de 17 jours environ et le temps moyen pour obtenir une réponse maximale est de 35 jours environ.

On entend par réponse maximale le niveau de réponse thérapeutique que lon ne peut améliorer par une augmentation des doses ou une augmentation du temps de traitement.

La dose moyenne par cure de traitement pour obtenir une réponse thérapeutique est de lordre de 2000 mg/m2 de surface corporelle.

La dose totale moyenne pour obtenir une réponse maximale est de lordre de 4000 mg/m2 de surface corporelle.

Association :

Ce médicament peut faire lobjet dun traitement associé avec le 5-fluorouracile (5-FU) selon le protocole suivant :

·Streptozocine 500 mg/m2 jour pendant 5 jours,

·5-FU 400 mg/m2 jour pendant 5 jours,

Traitement à renouveler à six semaines dintervalle.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Modalité de manipulation

A lattention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant dassurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient. Lusage de gants est indispensable. En cas de contact accidentel de la poudre ou de la solution avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la zone concernée à laide de savon et deau. Lutilisation de hottes à flux laminaire et de blouses à usage unique est recommandée.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

·mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin déviter toute projection de la solution sur la peau,

·porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

·préparer la solution sur un champ de travail,

·arrêter la perfusion en cas dinjection hors de la veine,

·éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

·détruire les déchets toxiques,

·manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Mode demploi

Reconstituer le médicament à laide de 9,5 ml de soluté injectable isotonique de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, ou deau pour préparations injectables. La solution obtenue, jaune or pâle, contient 100 mg de streptozocine et 22 mg dacide citrique par ml.

Au-delà dun volume de 9,5 ml de diluant, lorsque des dilutions plus importantes doivent être mises en uvre, lutilisation des solvants précités est recommandée. La concentration de la solution finale obtenue doit donc être recalculée en fonction du volume additionnel de diluant.

Le choix du volume de dilution est dépendant des protocoles doncologie mis en uvre. Le seul point commun de ces protocoles est lutilisation initiale de 9,5 ml pour diluer le lyophilisat au sein du flacon. Des poches de 100 à 500 ml de solution de dilution peuvent ensuite être utilisées.

Mode dadministration

Voie intraveineuse directe ou en perfusion courte.

En cas dextravasation, ladministration sera interrompue immédiatement.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

·Rénaux :

Insuffisance rénale (défaillance des fonctions du rein) pouvant être grave. Votre médecin pourra vous prescrire des dosages sanguins et urinaires avant le traitement, pendant celui-ci, puis de façon répétée dans le mois suivant le traitement.

·Digestifs :

Nausées importantes et vomissements qui ont parfois pu nécessiter linterruption du traitement. Des cas de diarrhées ont également été signalés.

·Hépatiques :

Une toxicité hépatique (du foie) a été observée chez certains patients : élévation de certaines enzymes hépatiques, taux anormalement bas dalbumine dans le sang (hypoalbuminémie).

·Hématologiques et médullaires :

La toxicité médullaire (au niveau de la moelle) et toxicité hématologique (au niveau du sang) est rare. Lanémie, le plus souvent légère à modérée et réversible, se manifeste le plus souvent par une baisse des valeurs de lhématocrite (pourcentage du volume des globules rouges par rapport au volume sanguin total) et du taux dhémoglobine. Cependant, quelques cas de leucopénie (taux anormalement bas de globules blancs dans le sang) et de thrombopénie importante (taux anormalement faible de plaquettes dans le sang (éléments jouant un rôle important dans la coagulation sanguine)) avec issue fatale ont été rapportés.

·Métaboliques :

Des anomalies, le plus souvent faibles à modérées, et le plus souvent réversibles de la tolérance au glucose, ont été notées.

·Autres effets généraux et locaux :

Une nécrose (destruction) des tissus a été observée lors du passage du produit en dehors de la veine. Des sensations de brûlures, du site dinjection jusquau bras, ont été rapportée chez certains patients.

·Autres effets indésirables :

Confusion, léthargie et dépression, ont été notées dans certains cas.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C), à labri de la lumière.

Durée de stabilité après reconstitution et dilution : La stabilité physico-chimique de la solution de streptozocine reconstituée a été démontrée sur 48 heures entre 2°C et 8°C. Toutefois, le produit ne contient pas de conservateur et n'est pas destiné à un usage multiple. Aussi, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et dilution relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne jetez aucun médicament, au tout-à-légout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable

·La substance active est : streptozocine 1g pour un flacon de poudre.

·Lautre composant est : acide citrique anhydre

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable et contenu de lemballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de poudre pour préparation injectable. Boîte de 1 flacon.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

Exploitant

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

Fabricant

VALDEPHARM

Parc Industriel d'Incarville

27100 VAL DE REUIL

ou

DBI

Chemin de Mazerolles

64320 IDRON

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

POSOLOGIE

Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse directe ou en perfusion courte (de lordre de 15 à 30 minutes). Il est inactif par voie orale.

Ce médicament doit être administré avec prudence au travers dune ligne de perfusion directe puisquil sagit dun produit vésicant.

Le dosage est habituellement calculé en fonction de la surface corporelle (en m2).

Deux schémas posologiques peuvent être utilisés :

·Traitement quotidien :

La dose recommandée pour une administration intraveineuse par jour est de 500 mg/m2 de surface corporelle pendant cinq jours consécutifs toutes les six semaines jusquà lobtention dun bénéfice thérapeutique maximal, ou lapparition de signes de toxicité. Une augmentation de la dose au cours de ce schéma nest pas recommandée.

·Traitement hebdomadaire :

Pour les deux premières séquences, la dose hebdomadaire recommandée pour une administration intraveineuse est de 1000 mg/m2 de surface corporelle. Pour les séquences suivantes, les doses peuvent être augmentées chez les patients pour lesquels il na pas été noté de réponse thérapeutique et chez qui il na pas été observé de manifestation de toxicité au cours du traitement précédent.

Cependant, une dose de 1500 mg/m2 de surface corporelle en une fois ne doit pas être dépassée (toxicité rénale).

Avec ce schéma, le délai moyen de réponse est de dix-sept jours environ et le temps moyen pour obtenir une réponse maximale est de trente-cinq jours environ. On entend par réponse maximale le niveau de réponse thérapeutique que lon ne peut améliorer par une augmentation des doses ou une augmentation du temps de traitement.

La dose totale moyenne par cure de traitement pour obtenir une réponse thérapeutique est de lordre de 2000 mg/m2 de surface corporelle.

La dose totale moyenne pour obtenir une réponse maximale est de lordre de 4000 mg/m2 de surface corporelle.

La durée idéale du traitement dentretien na pas encore été établie, quel que soit le schéma utilisé.

Chez des patients atteints de tumeurs fonctionnelles, une surveillance régulière de linsulinémie en période de jeûne permet une appréciation de la réponse biochimique au traitement.

Chez des patients ayant des tumeurs fonctionnelles ou non, la réponse au traitement peut être évaluée par une réduction significative de la taille de la masse tumorale et des adénopathies.

Chez des sujets porteurs de métastases de tumeurs carcinoïdes, la réponse thérapeutique sera évaluée sur la réduction significative du volume tumoral des métastases.

ASSOCIATION

Ce médicament peut faire lobjet dun traitement associé avec le 5-fluorouracile (5-FU) selon le protocole suivant :

·Streptozocine 500 mg/m2 jour pendant 5 jours,

·5-FU 400 mg/m2 jour pendant 5 jours,

Traitement à renouveler à six semaines dintervalle.

Une réduction de dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés en cas dinsuffisance hépatique ou de signes de toxicité médullaire (apparaissant en général en cas dassociation de la streptozocine avec une chimiothérapie).

MODALITES DE MANIPULATION

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de lenvironnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer dun ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précautions. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. Lélimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

MODE DEMPLOI

Le médicament doit être reconstitué à laide de 9,5 ml de soluté injectable isotonique de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, ou deau pour préparations injectables. La solution obtenue, jaune or pâle, contient 100 mg de streptozocine et 22 mg dacide citrique par ml.

Au-delà d'un volume de 9,5 ml de diluant, lorsque des dilutions plus importantes doivent être mises en uvre, lutilisation des solvants précités est recommandée. La concentration de la solution finale obtenue doit donc être recalculée en fonction du volume additionnel de diluant.

Le choix du volume de dilution est dépendant des protocoles d'oncologie mis en uvre. Le seul point commun de ces protocoles est l'utilisation initiale de 9,5 ml pour diluer le lyophilisat au sein du flacon. Des poches de 100 à 500 ml de solution de dilution peuvent ensuite être utilisées.

MODE DADMINISTRATION

Attention :

Il est extrêmement important de sassurer que ladministration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. En cas dextravasation, ladministration sera interrompue immédiatement.

PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C), à labri de la lumière.

Durée de stabilité après reconstitution et dilution : La stabilité physico-chimique de la solution de streptozocine reconstituée a été démontrée sur 48 heures entre 2°C et 8°C. Toutefois, le produit ne contient pas de conservateur et n'est pas destiné à un usage multiple. Aussi, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et dilution relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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