XENAZINE 25 mg, comprimé sécable

source: ANSM - Mis à jour le : 01/12/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

XENAZINE 25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Tétrabénazine. 25 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Mouvements anormaux liés à la maladie de Huntigton.

Hémiballisme

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Administration orale.

La dose de tétrabénazine devrait être augmentée progressivement afin de déterminer la dose la plus appropriée pour chaque patient. Il est recommandé de réaliser une titration avec un intervalle hebdomadaire.

La dose initiale recommandée est de 12,5 mg par jour la 1ère semaine puis de 25 mg par jour la 2ème semaine (12,5 mg deux fois par jour). Le traitement devra être réévalué périodiquement en fonction de lévolution de la pathologie du patient.

Adultes

Maladie de Huntington

La posologie moyenne utilisée est de 25 mg (1 comprimé) 2-3 fois par jour soit 50 à 75 mg par jour

Hémiballisme

La posologie moyenne est de 25 mg (1 comprimé) 3 fois par jour soit 75 mg par jour.

Dans les deux cas, la dose peut être augmentée, en fonction du seuil de tolérance, jusquà la dose maximale recommandée de 200 mg.

Personnes âgées

Commencer le traitement par 12,5 mg (1/2 comprimé) 2-3 fois par jour. Augmenter la dose progressivement en fonction de la tolérance jusquà 25 mg (1 comprimé) 2-3 fois par jour soit 50 à 75 mg par jour.

Insuffisants rénaux

En labsence de données, lutilisation est déconseillée dans cette population.

Enfants

En labsence de données, lutilisation est déconseillée dans cette population.

Population pédiatrique

Aucune donnée nest disponible.

Mode dadministration

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la tétrabénazine ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients en crise suicidaire.

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de dépression non traitée ou mal contrôlée.

Lallaitement est contre-indiqué chez les femmes traitées par tétrabénazine.

La tétrabénazine ne doit pas être administrée pendant les deux semaines suivant un traitement par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance hépatique.

La tétrabénazine est contre-indiquée en association avec la réserpine (voir rubrique 4.5).

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de maladie de Parkinson et de syndrome hypokinétique hypertonique (Parkinsonisme).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

La dose de tétrabénazine doit être titrée pour déterminer la dose la plus appropriée à chaque patient.

Des études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ de la tétrabénazine sont des substrats pour le cytochrome CYP2D6 (voir section 5.2). En conséquence, le dosage pourrait être influencé par le statut de métaboliseur du CYP2D6 du patient et par les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (voir section 4.5).

Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme avant linstauration du traitement, à la fin de la titration et au cours du traitement en fonction des données cliniques (ex. patients présentant des facteurs de risque cardiaques, prise de médicaments arythmogènes).

Lors de la première prescription, la thérapie à la tétrabénazine doit être titrée progressivement sur plusieurs semaines pour permettre didentifier la dose qui permet à la fois de réduire la chorée et dêtre bien tolérée. Si les effets indésirables ne sarrêtent pas ou ne diminuent pas, il devra être envisagé larrêt de la tétrabénazine.

Une fois quune dose stable aura été déterminée, le traitement devra être réévalué périodiquement en fonction de l'évolution de la pathologie du patient et de ses traitements médicamenteux concomitants (voir section 4.5).

Dépression/Suicidalité

La tétrabénazine peut provoquer une dépression ou aggraver une dépression préexistante. Des cas didées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients prenant le médicament. Il convient dêtre particulièrement prudent lorsque lon traite des patients ayant un antécédent de dépression, de tentatives de suicides ou didées suicidaires (voir rubrique 4.3).

Les patients doivent être étroitement surveillés afin didentifier la survenue de tels effets indésirables. Les patients ainsi que le personnel soignant doivent être informés de ces risques. Toute suspicion doit être immédiatement communiquée au médecin.

La dépression et les idées suicidaires peuvent être maîtrisées par une diminution de la dose de tétrabénazine et/ou linstauration dun traitement antidépresseur. Si la dépression ou les idées suicidaires sont profondes ou persistent, larrêt du traitement par la tétrabénazine et linstauration dun traitement antidépresseur doivent être envisagés.

Les IMAO ne doivent pas être utilisés pendant les deux premières semaines suivant la dernière prise de tétrabénazine afin déviter une interaction médicamenteuse potentiellement grave (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Colère et agressivité

Un risque potentiel de colère et de comportement agressif peut survenir ou saggraver chez les patients prenant de la tétrabénazine et ayant un antécédent de dépression ou dautres troubles psychiatriques

Parkinsonisme

La tétrabénazine peut induire un Parkinsonisme et exacerber les symptômes préexistants de la maladie de Parkinson. La dose de tétrabénazine doit être adaptée selon les besoins cliniques afin de minimiser cet effet secondaire.

Dyskinésie tardive

La tétrabénazine est un dépléteur monoaminergique central pouvant entrainer des symptômes extrapyramidaux et théoriquement causer une dyskinésie tardive chez lHomme.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés chez des patients traités par tétrabénazine. Le syndrome malin des neuroleptiques survient le plus souvent au début du traitement ou en réponse à des changements de dose, ou après un traitement prolongé. Les principaux symptômes de ce syndrome sont une hyperthermie, une rigidité musculaire, des altérations de létat mental, et une dysfonction autonome (fluctuations de la pression sanguine, tachycardie, transpiration et dysrythmies cardiaques). Peuvent s'ajouter des signes tels que concentrations élevées de créatinine phosphokinase, myoglobinurie, rhabdomyolyse et insuffisance rénale aiguë. En cas de suspicion de syndrome malin des neuroleptiques, la tétrabénazine doit être arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.

Un arrêt brutal du traitement peut induire un syndrome malin des neuroleptiques. Donc, lors de larrêt du traitement, une diminution progressive des doses est recommandée.

Si le patient nécessite à nouveau un traitement par tétrabénazine, après avoir récupéré dun syndrome malin des neuroleptiques, léventuelle réintroduction de la tétrabénazine doit être considérée avec précaution. Le patient devra être surveillé très étroitement, car des cas de récurrence de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés.

Intervalle QTc

La tétrabénazine a entraîné un léger allongement (environ 8 msec) de lintervalle QT corrigé. La tétrabénazine doit être utilisée avec précaution avec dautres médicaments connus pour allonger lintervalle QTc et chez les patients présentant des syndromes du QTc long congénital et des antécédents darythmie cardiaque (voir rubrique 4.5).

Maladie cardiaque

Leffet de la tétrabénazine na pas été évalué chez des patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable

Akathisie, nervosité et agitation

Les patients traités par la tétrabénazine doivent être surveillés pour vérifier la présence d'une akathisie ainsi que des signes et symptômes de nervosité et d'agitation, indicateurs possibles du développement d'une akathisie. Si un patient développe une akathisie, la posologie de tétrabénazine devra être réduite. Larrêt du traitement peut être nécessaire chez certains patients.

Sédation et somnolence

La sédation est l'effet indésirable dose-limitant le plus fréquent de la tétrabénazine. Les patients doivent être mis en garde en cas de pratique d'activités nécessitant une vigilance accrue, telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dangereuses, tant qu'ils ne seront pas traités par une dose d'entretien de tétrabénazine et qu'ils ne sauront pas de quelle manière le médicament les affecte.

Hypotension orthostatique

La tétrabénazine peut induire une hypotension orthostatique aux doses thérapeutiques. Cela doit être pris en compte chez les patients qui peuvent être sujets à l'hypotension et à ses effets.

Une surveillance des signes vitaux lors du passage en position debout doit être envisagée chez les patients sujets à l'hypotension.

Hyperprolactinémie

La tétrabénazine entraîne une augmentation des concentrations sériques de prolactine chez l'Homme. Après l'administration de 25 mg à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales de prolactine ont augmenté de 4 à 5 fois. Les expériences en culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humains sont prolactino-dépendants in vitro, un facteur potentiellement important si un traitement par la tétrabénazine est envisagé chez un patient avec un diagnostic antérieur de cancer du sein. Si l'aménorrhée, la galactorrhée, la gynécomastie et l'impuissance peuvent être provoquées par des concentrations sériques élevées, la signification clinique de concentrations sériques élevées de prolactine n'est pas connue pour la plupart des patients.

L'augmentation chronique des concentrations sériques de prolactine (bien qu'elle n'ait pas été évaluée dans le cadre du programme de développement de la tétrabénazine) a été associée à de faibles taux d'strogènes et un risque accru d'ostéoporose. En cas de suspicion clinique d'hyperprolactinémie symptomatique, des examens biologiques appropriés doivent être effectués et l'arrêt de la tétrabénazine doit être envisagé.

Liaison aux tissus contenant de la mélanine

La tétrabénazine ou ses métabolites se lient aux tissus contenant de la mélanine et pourrait donc avec le temps saccumuler dans ces tissus. En conséquence, la tétrabénazine pourrait induire une toxicité dans ces tissus après une utilisation prolongée. La pertinence clinique de la liaison de la tétrabénazine aux tissus contenant de la mélanine n'est pas connue.

Même s'il n'y a pas de recommandations spécifiques pour une surveillance ophtalmologique régulière, les prescripteurs doivent être informés de la possibilité d'effets oculaires après une exposition à long terme.

Examens biologiques

Aucune variation cliniquement significative des paramètres biologiques n'a été rapportée au cours des essais cliniques de la tétrabénazine. Dans les essais cliniques contrôlés, la tétrabénazine a entraîné une légère augmentation moyenne des taux d'ALAT et d'ASAT versus placebo.

Insuffisance rénale

En l'absence de données chez les patients insuffisants rénaux, l'utilisation de tétrabénazine est déconseillée dans cette population.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée in-vivo. Les enzymes métabolisantes de la tétrabénazine sont en partie inconnues. Les études in vitro indiquent que la tétrabénazine peut être un inhibiteur du CYP2D6 et qu'elle pourrait donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2D6, tels que le métoprolol, l'amitriptyline, l'imipramine, l'halopéridol et la rispéridone.

Patients traités par des inhibiteurs des CYP2D6

Les études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites de la tétrabénazine (a‑DTBZ et b‑DTBZ) sont des substrats du CYP2D6.

Il conviendra d'être prudent en cas d'association avec un inhibiteur du CYP2D6 (tels que la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine, la duloxétine, la terbinafine, l'amiodarone ou la sertraline) au traitement d'un patient recevant déjà une dose stable de tétrabénazine et d'envisager une réduction de la dose de tétrabénazine. L'effet d'inhibiteurs modérés ou faibles du CYP2D6 tels que la duloxétine, la terbinafine, l'amiodarone ou la sertraline n'a pas été évalué.

Les études in vitro nont pas montré dinteractions cliniquement significatives entre la tétrabénazine et d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 (autres que les inhibiteurs du CYP2D6).

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Risque de crises hypertensives. Du fait de la durée daction de lIMAO cette interaction est encore théoriquement possible 15 jours après larrêt de lIMAO (voir rubrique 4.3).

+ Réserpine

L'utilisation concomitante de réserpine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La réserpine se lie de manière irréversible à la protéine VMAT 2 et la durée de son effet est de plusieurs jours. Etant donné que les effets de la réserpine peuvent être prolongés, un délai entre l'arrêt de la réserpine et le début de la tétrabénazine doit être respecté afin déviter un surdosage et une déplétion majeure en sérotonine et en noradrénaline dans le système nerveux central.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration de leffet sédatif de lalcool. Laltération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et lutilisation des machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de lalcool afin déviter un surdosage et une déplétion majeure en sérotonine et en noradrénaline dans le système nerveux central.

+ Neuroleptiques

Les effets indésirables associés à la tétrabénazine, tels que l'allongement de l'intervalle QTc, le syndrome malin des neuroleptiques et les troubles extrapyramidaux, peuvent être amplifiés par l'utilisation concomitante d'antagonistes de la dopamine. Il existe un potentiel de déplétion significative en dopamine en cas d'administration concomitante de tétrabénazine et de neuroleptiques (par exemple : halopéridol, chlorpromazine, métoclopramide) et les patients doivent être étroitement suivis pour détecter la survenue de parkinsonisme.

+ Médicaments dopaminergiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Antihypertenseurs et bêtabloquants

L'utilisation concomitante de tétrabénazine avec des antihypertenseurs et des bêtabloquants peut augmenter le risque d'hypotension orthostatique.

+ Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc

La tétrabénazine doit être utilisée avec prudence avec les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, comme les antipsychotiques (par exemple : chlorpromazine), les antibiotiques (par exemple : moxifloxacine) et les antiarythmiques de classe IA et III (par exemple : quinidine, amiodarone, sotalol).

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance.

Il sagit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple : le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, mianséride, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide. Majoration de la dépression centrale. Laltération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et lutilisation de machines.

+ Digoxine

La digoxine est un substrat de la glycoprotéine P. Une étude conduite chez des volontaires sains a montré que la tétrabénazine (25 mg deux fois par jour pendant 3 jours) n'affecte pas la biodisponibilité de la digoxine, suggérant qu'à cette dose, la tétrabénazine n'affecte pas la glycoprotéine P dans le tube digestif. Les études in vitro ne suggèrent pas non plus que la tétrabénazine ou ses métabolites seraient des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune donnée adéquate nest disponible concernant lutilisation de la tétrabénazine chez la femme enceinte. Les études embrio-foetales et périnatales réalisées chez le rat et le lapin, suggèrent que la tétrabenazine na pas deffet toxique sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez la femme enceinte est inconnu. En labsence de données, la tétrabénazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer qui nutilise pas de contraception.

L'effet de la tétrabénazine sur le travail et l'accouchement n'est pas connu.

Allaitement

On ne sait pas si la tétrabénazine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. On ne peut exclure tout risque pour lenfant allaité. La tétrabénazine est contre-indiquée pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les études de la tétrabénazine chez l'animal n'ont pas mis en évidence deffet sur la gestation ou la survie in utero. La durée du cycle des femelles a augmenté et un retard de fécondité a été observé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Lattention des patients, en particulier des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines, est attirée sur les risques de somnolence attachés à lemploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les principaux effets secondaires incluent somnolence, dépression (dans certains cas associée à des idées et à un comportement suicidaires) et Parkinsonisme.

Dautres effets indésirables potentiels sont énumérés ci-dessous. Les effets sont généralement réversibles à larrêt du traitement.

Lincidence des effets secondaires est fournie lorsquelle est connue ; toutefois, pour certains effets, on ne peut estimer avec précision lincidence à partir des données disponibles.

Réactions

Système

organe

Très fréquent

(> 1/10)

Fréquent

(<1/10 mais >1/100,)

Peu fréquent

(<1/100 mais (> 1/1 000)

Rare

(<1/1000 mais > 1/10 000)

Très rare

(<1/10 000)

Inconnu

Infections et infestations

Pneumonie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie

Affections psychiatriques

Dépression

Agitation

Agressivité

Désorientation

Anxiété

Colère

Nervosité

Insomnie

Idées suicidaires

Agitation

Confusion

Troubles du sommeil

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

Déshydratation

Affections du système nerveux

Somnolence*

Syndrome malin des neuroleptiques

Ataxie

Parkinsonisme* (problèmes déquilibre)

Akathisie*

Tremblements

Dystonie

Salivation excessive

Pertes de mémoire

Etourdissements

Affections oculaires

Crise oculogyre

Photophobie

Affections cardiaques

Bradycardie

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique

Crise hypertensive

Affections gastro-intestinales

Problèmes de déglutition

Nausées

Vomissements

Douleur épigastrique

Diarrhées

Constipation

Sécheresse de la bouche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Hyperhydrose

Prurit

Urticaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Cycle menstruel irrégulier

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fatigue

Faiblesse

Hypothermie

Investigations

Perte de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Chute

Voir rubrique 4.4

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Les symptômes associés au surdosage de la tétrabénazine incluent : dystonie, crise oculogyre, nausées, vomissements, diarrhée, sudation, hypotension, confusion, hallucinations, hypothermie et sédation, rougeur et tremblements.

Traitement

En cas de surdosage le traitement par tétrabénazine doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré. Des mesures générales de support et une prise en charge symptomatique sont recommandées. Le rythme cardiaque et les signes vitaux doivent être surveillés. Lors de la prise en charge du surdosage, la possibilité de l'implication de plusieurs médicaments doit toujours être prise en compte. Le médecin doit envisager de contacter un centre antipoison concernant le traitement de tout surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments en relation avec le système nerveux, code ATC : NO7XX06.

Mécanisme daction

La tétrabénazine est un dérivé synthétique de la benzylquinolizine qui entraîne une déplétion en dopamine et en autres monoamines au niveau du système nerveux central.

La tétrabénazine se différencie de la réserpine par son action spécifique sur le système nerveux central et par une activité périphérique très inférieure et une durée daction plus courte.

Des études in vitro ont montré que la tétrabénazine est un inhibiteur sélectif du transport des monoamines dans les vésicules neuronales présynaptiques, par liaison réversible et de courte durée avec la protéine VMAT (Vesicular MonoAmine Transporters). La tétrabénazine a une affinité beaucoup plus importante pour VMAT 2, qui est principalement localisée dans le système nerveux central, à linverse de VMAT 1. Des études ont montré que la dihydrotétrabénazine, principal métabolite de la tétrabénazine, possède une affinité similaire et une sélectivité plus importante pour la protéine VMAT 2. Il est probable quelle joue le rôle de principal agent thérapeutique. Elle traverse la barrière hémato-encéphalique et agit préférentiellement au niveau du striatum.

Au niveau présynaptique, la tétrabénazine bloque de façon réversible le transporteur des monoamines présent sur les vésicules synaptiques entraînant une déplétion en dopamine et autres monoamines. Cet effet explique la réduction des mouvements anormaux hyperkinétiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La tétrabénazine est rapidement et largement absorbée après ingestion orale. Daprès une étude clinique sur 25 patients, son absorption nest pas influencée par la prise de nourriture.

Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg de tétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et laire sous la courbe ont augmenté proportionnellement avec la dose, indiquant une cinétique linéaire.

La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible car elle est rapidement métabolisée par le premier passage hépatique. Sa liaison aux protéines plasmatiques est denviron 80 %.

Les métabolites de la tétrabénazine sont formés au niveau hépatique. Neuf métabolites sont retrouvés dans les urines dont quatre sous forme conjuguée à lacide glucuronique. Le principal métabolite de la tétrabénazine, la dihydrotétrabénazine, est formé par réduction.

Linsuffisance hépatique réduit de façon importante le premier passage métabolique de la tétrabénazine, résultant en une exposition plus importante comparativement aux sujets sains.

Aucune accumulation significative na été observée après une administration quotidienne. La demi‑vie délimination de la dihydrotétrabénazine est approximativement de 5 heures.

Lélimination de la tétrabénazine se fait majoritairement sous forme métabolisée dans les urines (moins de 2 % de tétrabénazine est excrété sous forme inchangée).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Dans les études de toxicité à doses répétées par voie orale, la tétrabénazine est généralement bien tolérée pour toutes les espèces animales testées. La plupart des effets observés sont liés aux paramètres pharmacologiques du médicament et montrent une déplétion de la monoamine au niveau central. Leurs manifestations sont typiquement une hypoactivité, une léthargie, les yeux plissés, ou les yeux fermés. Elles durent jusqu'à plusieurs heures après l'administration et chez certaines espèces à des doses élevées interférent avec la prise alimentaire normale qui par conséquent diminue ou supprime un gain de poids corporel. Chez toutes les espèces animales testées, la sédation dose-dépendante est limitée par la dose administrée et est l'effet indésirable principal après l'administration orale de tétrabénazine.

La batterie standard d'études de génotoxicité a été réalisée avec la tétrabénazine, et aucun effet mutagène n'a été constaté dans le test de mutation bactérienne inverse. Pour le test d'aberration chromosomique in vitro chez les mammifères (cellules CHO), il a été observé que la tétrabénazine est cytotoxique et clastogène à des niveaux toxiques. La réponse positive a été observée seulement en présence de fraction S9 de tétrabénazine à des concentrations qui étaient toxiques pour les cellules. Toutefois, dans l'essai in vivo du micronoyau érythrocytaire (rats), la tétrabénazine n'a pas été clastogène à la dose maximale tolérée (100 mg / kg / jour).

Concernant les épreuves de toxicité sur le développement, il n'y avait aucune preuve de la mortalité intra-utérine, de retard de croissance ou de tératogénicité chez le rat et le lapin. Dans les études périnatales et postnatales chez le rat, des décès néonataux ont été observés.

Toutefois, des soins maternels insuffisants ont été observés chez les femelles et sont liés au motif de décès de leurs petits. Les effets constatés dans cette étude sont donc imputables à des soins maternels inadéquats au niveau ou juste après la naissance plutôt qu'à un effet direct sur un paramètre du développement ou de la reproduction.

Aucune étude de cancérogénicité na été menée sur la tétrabénazine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25 C.

Conserver le conditionnement primaire dans lemballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

112 comprimés en flacon HDPE blanc avec fermeture de sécurité enfant.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Reboucher correctement le flacon après chaque utilisation

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

EUSA PHARMA (UK) Limited

BREAKSPEAR PARK, BREAKSPEAR WAY

HEMEL HEMPSTEAD, HP2 4TZ

ROYAUME UNI

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 369 319 1 6 : 112 comprimés en flacon (PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de dernier renouvellement:14 novembre 2014 ;

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste II.

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source: ANSM - Mis à jour le : 01/12/2016

Dénomination du médicament

XENAZINE 25 mg, comprimé sécable

Tétrabénazine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que XENAZINE 25 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XENAZINE 25 mg, comprimé sécable?

3. Comment prendre XENAZINE 25 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver XENAZINE 25 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE XENAZINE 25 mg, comprimé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : autre médicaments ne relation avec le système nerveux code ATC : NO7XX06

Ce médicament est indiqué :

·dans le traitement des mouvements involontaires survenant au cours de la maladie de Huntington,

·dans le traitement de lhémiballisme

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE XENAZINE 25 mg, comprimé sécable ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais XENAZINE 25 mg, comprimé sécable :

·en cas dallergie à la tétrabénazine ou à l'un des autres composants du produit,

·en association avec les IMAO (antidépresseurs) et la réserpine,

·en cas de maladie de Parkinson ou si vous présentez des symptômes parkinsoniens,

·en cas de dépression mal contrôlée par le traitement ou non traitée,

·en cas de crise suicidaire,

·en cas dinsuffisance hépatique.

Avertissements et précautions

Avant de prendre de la tétrabénazine, parlez-en à votre médecin : si votre statut de métaboliseur lent ou intermédiaire de lenzyme CYP2D6 est connu, il est possible que vous nécessitiez une dose différente.

Une aggravation des symptômes est possible en cas de maladie de Parkinson. La dose de tétrabénazine doit être adaptée selon les besoins cliniques afin de minimiser cet effet secondaire.

La survenue d'une rigidité musculaire et de troubles de la conscience, accompagnés d'une fièvre inexpliquée en cours de traitement doit faire penser à un syndrome malin des neuroleptiques, complication très rare lors du traitement par la tétrabénazine survenant principalement en début de traitement ou lors des modifications des doses ou après un traitement prolongé. Son apparition impose l'arrêt immédiat de la prise du médicament et la consultation en urgence du médecin.

Ce médicament peut provoquer une dépression ou aggraver une dépression préexistante, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Toute préoccupation devra être signalée immédiatement au médecin.

Un comportement agressif ou colérique peut survenir ou saggraver chez les patients avec un antécédent de dépression ou dautres troubles psychiatriques.

En cas de signes dagitation, consulter un médecin pour diagnostiquer une éventuelle akathisie.

Si vous êtes sujets à lhypotension, une vigilance particulière doit être envisagée au moment du passage en position debout.

La tétrabénazine doit être utilisée avec précaution en association avec dautres médicaments connus pour allonger lintervalle QTc (anomalie du rythme cardiaque) et chez les patients présentant des syndromes du QTc long congénital et des antécédents de troubles du rythme cardiaque.

En l'absence de données, l'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients insuffisants rénaux.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Une diminution progressive des doses est recommandée en cas d'arrêt du traitement.

Autres médicaments et XENAZINE 25 mg, comprimé sécable

Les effets indésirables associés à la tétrabénazine peuvent être amplifiés par l'utilisation concomitante avec les neuroleptiques.

L'utilisation concomitante de tétrabénazine avec des antihypertenseurs et des bêtabloquants peut augmenter le risque d'hypotension orthostatique (baisse de la tension artérielle lors des changements de position).

La tétrabénazine doit être utilisée avec prudence avec les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, comme les antipsychotiques (par exemple : chlorpromazine), les antibiotiques (par exemple : moxifloxacine) et les antiarythmiques de classe IA et III (par exemple : quinidine, amiodarone, sotalol).

De nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple : le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, mianséride, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Leffet des médicaments antiparkinsoniens (agonistes dopaminergiques, lévodopa) peut être diminué en cas dadministration concomitante avec XENAZINE 25 mg, comprimé sécable.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

XENAZINE 25 mg, comprimé sécable avec des aliments, boissons et de lalcool

Evitez la consommation dalcool pendant le traitement. Les effets sédatifs de XENAZINE 25 mg, comprimé sécable peuvent être augmentés.

Grossesse et allaitement

Si vous allaitez vous ne devez pas prendre ce médicament.

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecinou pharmacien avant de prendre ce médicament.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Lattention des patients, en particulier des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines, est attirée sur les risques de somnolence liés à lemploi de ce médicament.

XENAZINE 25 mg, comprimé sécable contient : lactose

3. COMMENT PRENDRE XENAZINE 25 mg, comprimé sécable ?  Retour en haut de la page

Posologie

La dose initiale recommandée est de 12,5 mg par jour la 1ère semaine puis de 25 mg par jour la 2ème semaine (12,5 mg deux fois par jour).

La dose à utiliser est déterminée par votre médecin. Elle est strictement individuelle.

Les doses généralement utilisées sont :

Maladie de Huntington

La dose recommandée est de 2 à 3 comprimés par jour (50 à 75 mg).

Hémiballisme

La dose recommandée est de 3 comprimés par jour (75 mg).

Insuffisance hépatique

Commencer le traitement par 12,5 mg (1/2 comprimé) par jour. La dose sera augmentée progressivement jusquà obtention de lefficacité optimale souhaitée avec une bonne tolérance.

Conformez-vous strictement à la prescription de votre médecin.

Si vous avez limpression que leffet de XENAZINE 25 mg, comprimé sécable est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode dadministration

Voie orale

Fréquence dadministration

Conformez-vous strictement à la prescription de votre médecin. Ne pas arrêter le traitement brutalement sans avis de votre médecin.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Si vous avez pris plus de XENAZINE 25 mg, comprimé sécable que vous nauriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre XENAZINE 25 mg, comprimé sécable :

Si vous vous en apercevez peu de temps après lheure prévue, prenez la dose habituelle.

Si vous vous en apercevez peu de temps avant la prise suivante, ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre; mais continuez normalement le traitement selon le schéma dadministration prescrit par votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre XENAZINE 25 mg, comprimé sécable :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence.

Ont été rapportés :

Effets indésirables très fréquents (touche plus dun patient sur 10)

·Dépression,

·Somnolence, symptômes parkinsoniens (troubles de léquilibre, rigidité musculaire), tremblements, augmentation de la salivation.

Effets indésirables fréquents (touche entre 1 et 10 patients sur 100)

·Insomnie, anxiété, agitation, confusion.

Effets indésirables très rares (touche moins dun patient sur 10 000)

·Pneumonie,

·Diminution du nombre des globules blancs,

·Agressivité, colère, idées suicidaires,

·Diminution de l'appétit, déshydratation,

·Mouvements anormaux des yeux, sensibilité à la lumière,

·Eruption cutanée, prurit, urticaire,

·Perte de poids,

·Chute,

·Syndrome malin des neuroleptiques (rigidité musculaire, fièvre, troubles mentaux tels que confusion, hallucinations, transpiration, fluctuations de la pression artérielle).

Effets indésirables de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

·Désorientation, nervosité, agitation, troubles du sommeil,

·Troubles de léquilibre, mouvements anormaux des jambes, contraction musculaire douloureuse, pertes de mémoire, étourdissements,

·Ralentissement du rythme cardiaque,

·Hypotension orthostatique (baisse de la tension artérielle lors des changements de position), crises dhypertension,

·Troubles de la déglutition, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleur abdominale au niveau de lestomac, bouche sèche,

·Transpiration excessive,

·Cycle menstruel irrégulier,

·Fatigue, faiblesse, diminution de la température corporelle.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER XENAZINE 25 mg, comprimé sécable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient XENAZINE 25 mg, comprimé sécable  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Tétrabénazine. 25 mg

Pour un comprimé sécable.

·Les autres composants sont :

Amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172).

Quest-ce que XENAZINE 25 mg, comprimé sécable et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimé sécable. Flacon de 112 comprimés.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

EUSA PHARMA (UK) Limited

BREAKSPEAR PARK, BREAKSPEAR WAY

HEMEL HEMPSTEAD, HP2 4TZ

ROYAUME UNI

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

EUSA PHARMA (FRANCE) SAS

1-3 PLACE GIOVANNI VERRAZZANO

CAMPUS VERRAZZANO

69009 LYON

FRANCE

Fabricant  Retour en haut de la page

RECIPHARM FONTAINE

RUE DES PRES POTETS

21121 FONTAINE-LES-DIJON

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  Retour en haut de la page

Sans objet.

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Source : ANSM

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