VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 11/02/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Ezétimibe.... 10 mg

Simvastatine 40 mg

Pour un comprimé

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 262,9 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc crème, en forme de gélule, avec «313» sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Hypercholestérolémie

VYTORIN est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque lutilisation dune association est appropriée :

·patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule.

·patients recevant déjà une statine et de lézétimibe.

VYTORIN contient de lézétimibe et de la simvastatine. La simvastatine (20 à 40 mg) a montré une réduction de la fréquence des événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1). Un effet bénéfique d'ézétimibe sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

VYTORIN est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Hypercholestérolémie

Pendant toute la durée du traitement par VYTORIN, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

Voie orale.

La posologie de VYTORIN est de 10/10 mg par jour à 10/80 mg par jour administrés le soir. Tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans tous les états membres. La posologie usuelle est de 10/20 mg ou 10/40 mg une fois par jour le soir. La posologie de 10/80 mg par jour est uniquement recommandée chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère, un risque élevé de complications cardiovasculaires et n'ayant pas atteint lobjectif thérapeutique avec une posologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, et la réponse au traitement hypocholestérolémiant habituel du patient seront pris en compte en début de traitement ou lors de lajustement de posologie.

La posologie de VYTORIN doit être individualisée et tenir compte de lefficacité connue des différents dosages de VYTORIN (voir rubrique 5.1 Tableau 1) ainsi que de la réponse au traitement hypolipidémiant en cours.

Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles dau moins 4 semaines.

VYTORIN peut être pris pendant ou en dehors des repas. Le comprimé ne doit pas être cassé.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

La posologie initiale recommandée de VYTORIN chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg par jour administrés le soir. La dose de 10/80 mg n'est recommandée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir ci-dessous, rubriques 4.3 et 4.4).

Chez ces patients, VYTORIN peut être utilisé comme traitement adjuvant dun autre traitement hypocholestérolémiant (exemple : aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avec VYTORIN, la dose de VYTORIN ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Administration en association avec dautres médicaments

Ladministration de VYTORIN se fera soit ³ 2 heures avant ou ³ 4 heures après ladministration dune résine échangeuse dions.

En association avec de lamiodarone, de lamlodipine, du vérapamil ou du diltiazem la posologie de VYTORIN ne devra pas dépasser 10/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En association avec de la niacine à doses hypolipidémiantes (³ 1 g/jour), la posologie de VYTORIN ne devra pas dépasser 10/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Adolescents ≥ 10 ans (garçons pubères de stade II et plus de l'échelle de Tanner ; jeunes filles pubères depuis au moins 1 an) : l'expérience clinique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) est limitée. La dose initiale recommandée est 10 mg/10 mg une fois par jour le soir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à la dose maximale de 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants ≤ 10 ans : VYTORIN n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 10 ans, du fait dun manque de données sur la tolérance et l'efficacité (voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfants prépubères est limitée.

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Le traitement par VYTORIN nest pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child-Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients insuffisants rénaux

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé > 60 ml/min/1,73 m2). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m2, la dose recommandée d'VYTORIN est de 10 mg/20 mg, une fois par jour le soir (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Les posologies supérieures devront être instaurées avec précaution.

Mode dadministration

Voie orale. VYTORIN peut être administré le soir, en une seule prise.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

·Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques.

·Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de lASC) (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH (tel que nelfinavir), bocéprévir, télaprévir, néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

·Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir rubriques 4.4 et 4.5).

·Chez les patients présentant une HFHo, administration concomitante de lomitapide à des doses de VYTORIN supérieures à 10 mg/40 mg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Myopathie/Rhabdomyolyse

Depuis la mise sur le marché de lézétimibe, des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec lézétimibe en monothérapie, ou lorsque lézétimibe était associé à dautres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.

VYTORIN contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Latteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque datteinte musculaire est majoré par une augmentation plasmatique de lactivité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase.

Comme avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, le risque datteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données dessais cliniques, 41 413 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). Lincidence des atteintes musculaires a été denviron 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions nont pas été autorisés.

Dans une étude clinique, réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 % chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par VYTORIN 10/80 mg, comparé à ceux traités par d'autres statines dont l'efficacité hypocholestérolémiante sur le cholestérol LDL est similaire. Par conséquent, la dose VYTORIN 10/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel. Les patients sous VYTORIN 10/80 mg, nécessitant un autre médicament avec lequel il existe une interaction, devront recevoir une dose inférieure d'VYTORIN ou passer à un traitement par une autre statine ayant un risque moindre d'interaction (voir ci-dessous Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses et les rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu VYTORIN 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pour VYTORIN et de 0,1 % pour le placebo (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour de simvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies était approximativement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367) comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné que toute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, la prudence doit être de mise en prescrivant VYTORIN aux patients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peut augmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple la ciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T> C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre un risque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique 5.2). Sil est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dans l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, nexclut pas la survenue dune myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible délévation de CPK car cela en rendrait linterprétation difficile. Si le taux de CPK à létat basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par VYTORIN ou ceux dont laugmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque datteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue dune rhabdomyolyse. Afin détablir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant dinitier un traitement dans les situations suivantes :

·patients âgés (≥ 65 ans),

·population féminine,

·insuffisance rénale,

·hypothyroïdie non contrôlée,

·antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire,

·antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate,

·abus dalcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel que VYTORIN) ne sera initié quavec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par VYTORIN, impose de mesurer la CPK. Si, en labsence deffort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, larrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré larrêt du traitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de VYTORIN ou lintroduction dune autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique 5.1). Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par VYTORIN doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue dun épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque datteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas dutilisation concomitante de VYTORIN et dinhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que litraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, lérythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone, les médicaments contenant du cobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

En raison de la présence de simvastatine dans VYTORIN, le risque datteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de lutilisation concomitante dautres fibrates, de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (³ 1 g/jour), damiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses de VYTORIN (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Le risque datteinte musculaire y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors de lutilisation concomitante de lacide fusidique et de VYTORIN. Ce risque peut être augmenté en cas dutilisation concomitante de lomitapide avec VYTORIN chez les patients présentant une HFHo (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, lutilisation concomitante de VYTORIN et ditraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, dinhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir, dérythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, de néfazodone et de médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de lASC) savère indispensable, la prise de VYTORIN doit être interrompue (et lutilisation dune autre statine doit être envisagée) pendant la durée du traitement. Lassociation de VYTORIN avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de VYTORIN doit être évitée.

La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) chez des patients recevant cette association ont été rapportés (voir rubrique 4.5). Chez les patients chez lesquels l'utilisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par lacide fusidique. Il doit être recommandé au patient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, la co-administration de VYTORIN et d'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.

Lutilisation concomitante de VYTORIN à des posologies > 10/20 mg par jour et de niacine à des doses hypolipidémiantes (³ 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne lemporte sur le risque majoré datteinte musculaire (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

Lors dune étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux de LDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans 10 mg dézetimibe, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur les évènements cardiovasculaires consécutif à lajout de la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine (acide nicotinique) doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires, devront être étroitement surveillés particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies était approximativement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg, comparée à 1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg et lassociation acide nicotinique à libération modifiée/Laropiprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et que l'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparée aux patients non-chinois, la co-administration de VYTORIN avec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) nest pas recommandée chez les patients asiatiques.

Lacipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique. Bien qu'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculaire peut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

Lutilisation concomitante de VYTORIN à des posologies > 10/20 mg par jour et damiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée. Chez les patients présentant une HFHo, lutilisation concomitante de VYTORIN à des posologies > 10/40 mg par jour avec du lomitapide doit être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec VYTORIN, en particulier les fortes doses de VYTORIN, ont un risque accru d'atteinte musculaire. En cas de co-administration de VYTORIN et dun inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 lASC), un ajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 10 mg/20 mg de VYTORIN est recommandée (voir rubrique 4.2).

Lefficacité et la sécurité demploi de VYTORIN administré en association avec des fibrates nont pas été étudiées. Il y a une augmentation du risque datteinte musculaire quand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil et de VYTORIN est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l'utilisation concomitante avec les autres fibrates n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Enzymes hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant de lézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu VYTORIN 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % pour VYTORIN et 0,6 % pour le placebo (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par VYTORIN, puis ensuite si cela savère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant lajustement posologique, 3 mois après lajustement à 10/80 mg par jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peuvent être le signe d'une atteinte musculaire (voir ci-dessus Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatals et non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines, incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômes cliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant le traitement par VYTORIN, arrêter rapidement le traitement. Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pas recommencer le traitement par VYTORIN.

VYTORIN doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant dimportantes quantités dalcool.

Insuffisance hépatique

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets dune exposition accrue à lézétimibe nétant pas connus, VYTORIN nest pas recommandé (voir rubrique 5.2).

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue dun diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant linstauration dun traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent, il ne doit pas être un motif darrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire lobjet dune surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, co-administré avec de la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plus de l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins après l'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, mené chez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet na été décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni sur la durée du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré à des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans.

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles avant l'apparition des premières règles, (voir rubriques 4.2 et 4.8)

L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe, chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte, n'a pas été étudiée.

Fibrates

Lefficacité et la sécurité demploi de cette association nont pas été établies (voir ci-dessus et rubriques 4.3 et 4.5).

Anticoagulants

Si VYTORIN est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant anti-vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, y compris la simvastatine, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des hypolipidémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsquils sont administrés seuls

Le risque datteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas dadministration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés (voir rubrique 4.4).

Les fibrates peuvent majorer lexcrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez le chien a montré que lézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire (voir rubrique 5.3). Bien que la signification de ces résultats chez lHomme ne soit pas établie, lassociation de VYTORIN et de fibrates nest pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas dinteraction sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont données ci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque datteinte musculaire et de rhabdomyolyse

Médicaments

Recommandations de prescription

Puissants inhibiteurs du CYP3A4, tels que

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Voriconazole

Erythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs de protéase du VIH (tel que nelfinavir)

Bocéprévir

Télaprévir

Néfazodone

Cobicistat

Ciclosporine

Danazol

Gemfibrozil

Contre-indiqués avec VYTORIN

Autres fibrates

Acide fusidique

Déconseillés avec VYTORIN

Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour)

Patients asiatiques : déconseillé avec VYTORIN

Amiodarone

Amlodipine

Vérapamil

Diltiazem

Niacine (≥ 1 g/jour)

Ne pas dépasser 10/20 mg de VYTORIN par jour

Lomitapide

Chez les patients présentant une HFHo, ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg/40 mg de VYTORIN

Jus de pamplemousse

Eviter le jus de pamplemousse durant le traitement par VYTORIN

Effets dautres médicaments sur VYTORIN

VYTORIN

+Niacine

Dans une étude réalisée chez 15 adultes volontaires sains, l'administration simultanée d'VYTORIN (10/20 mg par jour pendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN (1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours, après un petit-déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation des aires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique (19 %). Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN a augmenté légèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe (9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de la simvastatine acide (35 %) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec des doses plus élevées de simvastatine.

Ezétimibe

+Anti-acides

Ladministration simultanée danti-acides diminue le taux dabsorption dézétimibe mais na aucun effet sur la biodisponibilité de lézétimibe. Cette diminution du taux dabsorption dézétimibe nest pas considérée comme cliniquement significative.

+Cholestyramine

Ladministration simultanée de cholestyramine diminue denviron 55 % laire sous la courbe (ASC) moyenne de lézétimibe total (ézétimibe + glycuronide dézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérol observée liée à lassociation VYTORIN et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2).

+Ciclosporine

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 ml/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dézétimibe a montré une augmentation de lASC moyenne de lézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains dune autre étude (n = 17) recevant de lézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux médicaments, lexposition totale à lézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant de lézétimibe seul.

Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains, ladministration quotidienne de 20 mg dézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de lASC de la ciclosporine (avec une variation allant de ‑ 10 % à + 51 %) comparée à ladministration dune dose unique de ciclosporine. Aucune étude contrôlée de leffet de lassociation ézétimibe/ciclosporine na été effectuée chez les patients transplantés rénaux.

L'administration concomitante d'VYTORIN et de ciclosporine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+Fibrates

Ladministration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente les concentrations totales dézétimibe, respectivement denviron 1,5 et 1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, lassociation de VYTORIN avec le gemfibrozil est contre-indiquée et est déconseillée avec les autres fibrates (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque datteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de lactivité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA réductase lors dun traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent litraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, lérythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat. Ladministration concomitante ditraconazole a multiplié par plus de 10 lexposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 lexposition à la simvastatine acide.

Lutilisation concomitante de la simvastatine avec litraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, lérythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de lASC) ne peut être évité, VYTORIN doit être interrompu pendant la durée du traitement (et lutilisation dune autre statine doit être envisagée). Lassociation de VYTORIN avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazem doit être effectuée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante de simvastatine et de fluconazole (voir rubrique 4.4).

+Ciclosporine

Le risque datteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de lutilisation concomitante de ciclosporine avec VYTORIN ; par conséquent, l'utilisation de la ciclosporine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Bien que le mécanisme daction ne soit pas complètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente lASC des inhibiteurs de lHMG-CoA réductase ; laugmentation de lASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à linhibition du CYP3A4 et/ou de la protéine de transport OATP1B1.

+Danazol

Le risque datteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de lutilisation concomitante de danazol avec VYTORIN, par conséquent l'utilisation avec le danazol est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente lASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut-être en raison dune inhibition de la glucuroconjugaison et/ou de la protéine de transport OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administration concomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

+Acide fusidique

Le risque datteinte musculaire incluant la rhabdomyolyse peut être augmenté en cas dadministration concomitante d'acide fusidique par voie systémique et dune statine. La co-administration de cette combinaison peut entrainer des concentrations plasmatiques accrues des deux médicaments. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cette combinaison. Si le traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par VYTORIN doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par lacide fusidique (voir la rubrique 4.4).

+Amiodarone

Ladministration concomitante de simvastatine et damiodarone augmente le risque datteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg de simvastatine et de lamiodarone. Par conséquent, la dose d'VYTORIN ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients traités de façon concomitante par amiodarone.

Inhibiteurs calciques

+Vérapamil :

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de 40 ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, ladministration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multiplié par 2,3 lexposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, en partie, à linhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du vérapamil, la posologie de VYTORIN ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour.

+Diltiazem :

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru par l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, ladministration concomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par 2,7 lexposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû à linhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de VYTORIN ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour.

+Amlodipine :

Les patients traités de façon concomitante par de l'amlodipine et de la simvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étude pharmacocinétique, ladministration concomitante d'amlodipine a multiplié par 1,6 lexposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l'amlodipine, la posologie d'VYTORIN ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour.

+Lomitapide

Le risque datteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté en cas d'administration concomitante de lomitapide avec la simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patients présentant une HFHo et traités de façon concomitante avec du lomitapide, la posologie de VYTORIN ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour.

+Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec VYTORIN, en particulier les fortes doses d'VYTORIN, ont un risque accru d'atteinte musculaire (voir rubrique 4.4).

+Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante dinhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante dimportantes quantités de jus de pamplemousse (plus d1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 lexposition à la simvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 lexposition à la simvastatine acide. En cas de traitement par VYTORIN, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquent être évitée.

+Colchicine

Des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients insuffisants rénaux. Une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients prenant cette association.

+Rifampicine

La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, les patients qui débutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex. traitement de la tuberculose) peuvent avoir une perte de l'efficacité de la simvastatine. Dans une étude de pharmacocinétique réalisée chez des volontaires sains, l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) de la simvastatine acide a été diminuée de 93 % avec l'administration concomitante de rifampicine.

+Acide nicotinique

Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés avec la simvastatine associée avec des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) d'acide nicotinique (voir rubrique 4.4).

Effets d'VYTORIN sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que lézétimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative na été observée entre lézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

+Anticoagulants

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, ladministration concomitante dézétimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant de lézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. Si VYTORIN est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou à la fluindione, l'INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Simvastatine

La simvastatine nexerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

+Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, lune chez des volontaires sains et lautre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément leffet des antivitamines K (coumarines) : le temps de prothrombine, exprimé en INR, a augmenté dune valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique. De très rares cas délévations de lINR ont été rapportés. Chez les patients prenant des antivitamines K, le temps de prothrombine doit être déterminé avant lintroduction de VYTORIN et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier labsence de modification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombine documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous antivitamines K. Si la posologie de VYTORIN est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine na pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas danticoagulants.

Population pédiatrique

Les interactions ont été étudiées chez les adultes uniquement.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Lathérosclérose est une maladie chronique, et en général, larrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu dimpact sur le risque à long terme associé à lhypercholestérolémie primaire.

VYTORIN

VYTORIN est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique nest disponible sur lutilisation de VYTORIN pendant la grossesse. Les études animales sur lutilisation de lassociation ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

La sécurité demploi na pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine na été menée chez la femme enceinte. De rares cas danomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de lHMG‑CoA réductase. Toutefois, lors de lanalyse denviron 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté, lincidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ³ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à lincidence de base.

Bien quil ny ait aucune preuve que lincidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de lHMG‑CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux ftaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, VYTORIN ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant lêtre. Le traitement par VYTORIN doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusquà ce quil ait été établi que la femme nest pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique nest disponible sur lutilisation de lézétimibe pendant la grossesse.

Allaitement

VYTORIN est contre-indiqué pendant lallaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que lézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée nexiste sur la sécrétion des substances actives de VYTORIN dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Ezétimibe

Aucune donnée clinique nest disponible sur leffet de lézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe na eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

Aucune donnée clinique nest disponible sur leffet de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine na eu aucun effet sur la fertilité des rats lors des études (voir rubrique 5.3)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de lutilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Tableau des effets indésirables (études cliniques)

La sécurité demploi de VYTORIN (équivalente à lassociation ézétimibe/simvastatine) a été évaluée chez environ 12 000 patients dans les études cliniques.

Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selon lordre suivant : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1 /10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par VYTORIN (N = 2 404) et à une incidence plus grande que le placebo (N = 1 340).

Effets indésirables observés avec VYTORIN à une plus grande incidence que le placebo

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence

Investigations

Augmentation des ALAT et/ou ASAT, augmentation des CPK

Fréquent

Augmentation de la bilirubinémie, augmentation de l'uricémie, augmentation de la γ-glutamyl transférase, augmentation de l'INR, présence de protéine dans les urines, diminution de poids

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Etourdissements, maux de tête

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales, gêne abdominale, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, flatulence, nausées, vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit, rash

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie, crampes musculaires, faiblesse musculaire, gêne musculo-squelettique, douleurs cervicales, douleurs des extrémités

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie, fatigue, malaise, dème périphérique

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Troubles du sommeil

Peu fréquent

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par VYTORIN (N = 9 595) et à une incidence plus grande que les statines administrées seules (N = 8 883).

Effets indésirables observés avec VYTORIN à une plus grande incidence que les statines

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence

Investigations

Augmentation des ALAT et/ou ASAT

Fréquent

Augmentation de la bilirubinémie, augmentation des CPK, augmentation de la γ-glutamyl transférase

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Maux de tête, paresthésies

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Météorisme abdominal, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, flatulence, reflux gastro-sophagien, vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit, rash, urticaire

Peu fréquent

Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie

Fréquent

Arthralgie, douleurs dorsales, crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleur musculo-squelettique, douleurs des extrémités

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie, douleur à la poitrine, fatigue, dème périphérique

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Insomnie

Peu fréquent

Population pédiatrique

Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutivement) ont été observées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/simvastatine, versus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; les données étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pour l'élévation des CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Cet essai n'avait pas pour objet la comparaison des effets indésirables rares.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 5.1), chez plus de 9 000 patients traités recevant VYTORIN 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620), les profils de sécurité ont été comparables pendant une période de 4,9 années (médiane). Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les arrêts de traitement dus à des effets indésirables ont été rapportés. Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patients traités par VYTORIN, et 9,8 % chez ceux traités par placebo). L'incidence d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse était de 0,2 % chez les patients traités par VYTORIN et de 0,1 % chez ceux traités par placebo.L'incidence des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % des patients traités par VYTORIN comparé à 0,6 % de ceux traités par placebo (voir rubrique 4.8). Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation significative des effets indésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pour VYTORIN et 9,5 % pour le placebo), hépatite, cholécystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Dans les études cliniques conduites en association, les augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ³ 3 x LSN, consécutives) étaient de 1,7 % pour les patients traités par VYTORIN. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, les valeurs reviennent à leur valeur initiale à larrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 4.4).

Des élévations cliniquement significatives des CPK (³ 10 x LSN), ont été observées chez 0,2 % des patients traités par VYTORIN.

Depuis la commercialisation

De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de VYTORIN ou au cours des essais cliniques ou depuis la commercialisation de chacun des composants de VYTORIN.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique : Thrombocytopénie, anémie.

Troubles du système nerveux : Neuropathie périphérique, troubles de la mémoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Toux, dyspnée, pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4).

Troubles gastro-intestinaux : Constipation, pancréatite, gastrite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : Alopécie, érythème multiforme, réactions dhypersensibilité, incluant rash, urticaire, anaphylaxie, angio-dème.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : Crampes musculaires, atteintes musculaires* (dont myosite), rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4), tendinopathies, parfois compliquées d'une rupture, myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) (fréquence indéterminée) **.

* Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont apparus plus fréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour de simvastatine, par rapport aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

** De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par : une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré larrêt du traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Perte de l'appétit.

Affections vasculaires : Bouffées de chaleur, hypertension.

Troubles généraux et accidents liés au site dadministration : Douleur.

Troubles hépato-biliaires : Hépatite/ictère, insuffisance hépatique fatale et non fatale, lithiase biliaire, cholécystite.

Affections des organes de reproduction et du sein : Dysfonctionnement érectile.

Troubles psychiatriques : Dépression, insomnie.

Un syndrome dhypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains des éléments suivants : angio-dème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Valeurs biologiques : Elévation des phosphatases alcalines, anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques.

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont la simvastatine.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles mnésiques, confusion) associés au traitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sont généralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement par statine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour à des années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

·troubles du sommeil, incluant les cauchemars,

·troubles sexuels,

·diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun > 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, antécédent d'hypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

VYTORIN

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisées. Lassociation dézétimibe (1 000 mg/kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dans les études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucun signe clinique de toxicité na été observé chez ces animaux. Lestimation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces ³1 000 mg/kg pour lézétimibe ³ 1 000 mg/kg pour la simvastatine.

Ezétimibe

Dans des études cliniques, ladministration dézétimibe à la dose de 50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusquà 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusquà 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec lézétimibe ; la plupart dentre eux nont pas été associés à des effets indésirables. Il na pas été rapporté deffet indésirable grave. Chez lanimal, aucune toxicité na été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kg dézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Simvastatine

Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en association à d'autres agents hypolipidémiants.

Code ATC : C10BA02

VYTORIN (ézétimibe/simvastatine) est un agent hypolipidémiant qui inhibe de façon sélective labsorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogène du cholestérol.

Mécanisme daction

VYTORIN

Le cholestérol plasmatique provient de labsorption intestinale et de la synthèse endogène. VYTORIN contient de lézétimibe et de la simvastatine, deux hypolipidémiants avec des mécanismes daction complémentaires. VYTORIN réduit le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo‑B), les triglycérides (TG) et le non-HDL-C (lié aux lipoprotéines de basse densité) et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité) par la double inhibition de labsorption et de la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

Lézétimibe inhibe labsorption intestinale du cholestérol. Lézétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme daction qui diffère de celui des autres classes dagents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses dions, dérivés de lacide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de lézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de labsorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

Lézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grêle et inhibe labsorption du cholestérol entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément entraînent avec des mécanismes distincts une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré que lézétimibe inhibe labsorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de lézétimibe sur linhibition de labsorption du cholestérol ont été réalisées. Lézétimibe inhibe labsorption du 14C -cholestérol mais na pas deffet sur labsorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de léthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D.

Simvastatine

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée dune puissante activité inhibitrice de lHMG‑CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de lHMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol quelles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme daction par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. Lapolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors dun traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le HDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Efficacité et sécurité cliniques

Des études cliniques contrôlées ont montré que chez des patients ayant une hypercholestérolémie, VYTORIN diminue significativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B, les triglycérides et le non-HDL-cholestérol et augmente le HDL-cholestérol.

Hypercholestérolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, dune durée de 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholestérolémie déjà traités par la simvastatine en monothérapie, mais natteignant pas lobjectif de LDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program - soit 2,6 à 4,1 mmol/l 1,0 à 1,6 g/l, selon les caractéristiques initiales), ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg dézétimibe, soit un placebo, en association avec le traitement par la simvastatine en cours.

Chez les patients traités par simvastatine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial ( 80 %) :

·lobjectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin détude par 76 % des patients randomisés traités par ézétimibe contre 21,5 % des patients sous placebo.

·en association au traitement par la simvastatine, la diminution correspondante du LDL-cholestérol était également significative entre lézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement).

·de plus, en association avec la simvastatine, lézétimibe a significativement diminué le cholestérol total, les Apo‑B et les triglycérides par rapport au placebo.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, dune durée de 24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2 traités par des thiazolidinediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois et par la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne de LDL-cholestérol de 2,4 mmol/l (0,93 g/l), ont été randomisés pour recevoir soit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentes à VYTORIN 10 mg/20 mg. VYTORIN 10mg/20 mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine à 40 mg en réduisant davantage le LDL-C (- 21 % et 0 %, respectivement), le cholestérol total (- 14 % et - 1 %, respectivement), les Apo-B (- 14 % et - 2 %, respectivement), et le non HDL-cholestérol (- 20 % et - 2 %, respectivement), en plus des réductions observées avec la simvastatine 20 mg. Les résultats pour le HDL-C et les TG entre les deux groupes de traitement nont pas été significativement différents. Les résultats nont pas été modifiés selon le type de traitement par thiazolidinediones.

Lefficacité des différentes posologies de VYTORIN (10/10 à 10/80 mg/jour) a été démontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclus toutes les doses disponibles de VYTORIN et les doses équivalentes de simvastatine. La comparaison des patients ayant reçu toutes les doses de VYTORIN par rapport à ceux ayant reçu toutes les doses de simvastatine a montré quVYTORIN a diminué de façon significative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau 1) ainsi que les Apo-B (‑ 42 % et ‑ 29 %, respectivement), le non-HDL-cholestérol (‑ 49 % et ‑ 34 %, respectivement) et la protéine C-réactive (‑ 33 % et ‑ 9 %, respectivement). Les effets de VYTORIN sur le HDL-cholestérol ont été similaires à ceux observés avec la simvastatine. Une analyse complémentaire a montré quVYTORIN a augmenté de façon significative le HDL-cholestérol comparé au placebo.

Tableau 1.

Réponse à VYTORIN chez des patients ayant une Hypercholestérolémie primaire

(Moyenne des différences (en %) par rapport aux valeurs de base sans traitementb)

Traitement

(Dose journalière)

N

C-Total

C-LDL

C-HDL

TGa

Répartition (toutes doses de VYTORIN)c

353

‑ 38

‑ 53

+ 8

‑ 28

Répartition (toutes doses de simvastatine)c

349

‑ 26

‑ 38

+ 8

‑ 15

Ezétimibe10 mg

92

‑ 14

‑ 20

+ 7

‑ 13

Placebo

93

+ 2

+ 3

+ 2

‑ 2

VYTORIN par dose

10/10 mg

87

‑ 32

‑ 46

+ 9

‑ 21

10/20 mg

86

‑ 37

‑ 51

+ 8

‑ 31

10/40 mg

89

‑ 39

‑ 55

+ 9

‑ 32

10/80 mg

91

‑ 43

‑ 61

+ 6

‑ 28

Simvastatine par dose

10 mg

81

‑ 21

‑ 31

+ 5

‑ 4

20 mg

90

‑ 24

‑ 35

+ 6

‑ 14

40 mg

91

‑ 29

‑ 42

+ 8

‑ 19

80 mg

87

‑ 32

‑ 46

+11

‑ 26

a Pour les triglycérides, médiane des différences (en %) par rapport aux valeurs de base

b Valeurs de base sans traitement hypolipidémiant

c VYTORIN en doses groupées (10/10-10/80) a réduit de façon significative le C-total, LDL-C, et les triglycérides, en comparaison avec la simvastatine, et augmenté de façon significative le HDL-C en comparaison avec le placebo.

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tous les paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analyse combinée de ces deux études, la réponse lipidique à ladministration de VYTORIN a été similaire chez les patients ayant des taux de TG supérieurs ou inférieurs à 2 g/l.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle (ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe en association à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet de l'association ézétimibe/simvastatine sur l'épaisseur intima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule. L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des 6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidence de différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avec l'association dézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'association dézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg a abaissé le LDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo‑B et les triglycérides de façon significativement plus importante que la simvastatine 80 mg. L'augmentation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire entre les deux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avec l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 80 mg ont été cohérents avec son profil connu de sécurité d'emploi.

VYTORIN contient de la simvastatine. Dans deux grandes études cliniques contrôlées versus placebo, 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), (20-40 mg, n = 4 444 patients) et HPS (Heart Protection Study) (40 mg, n = 20 536 patients), les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez des patients à risque élevé dévénements coronariens en raison dune maladie coronaire existante, dun diabète, dune pathologie des vaisseaux périphériques, dantécédent daccident vasculaire cérébral ou dune autre maladie cérébrovasculaire. La simvastatine a réduit le risque de mortalité totale par réduction des décès coronariens. Elle a réduit le risque dinfarctus du myocarde non fatal et daccident vasculaire cérébral, et la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne et non-coronarienne.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a évalué les effets dun traitement par simvastatine 80 mg comparé à un traitement par simvastatine 20 mg (suivi moyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant les décès dorigine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, les procédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculaires cérébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde. Aucune différence significative na été observée sur l'incidence des événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement; simvastatine 20 mg (n = 1553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1477 ; 24,5 %) RR 0,94 IC à 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolue observée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours de létude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité demploi étaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités par 80 mg de simvastatine et de 0,02 % pour les patients traités par 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas datteintes musculaires sont apparus pendant la première année de traitement. L'incidence des myopathies observée chaque année suivante a été environ de 0,1%.

VYTORIN a démontré une diminution des effets cardiovasculaires majeurs chez des patients insuffisants rénaux chroniques ; cependant, le bénéfice additionnel d'VYTORIN sur la morbi-mortalité cardiovasculaire, inférieur ou supérieur à celui observé avec la simvastatine, n'a pas été définitivement établi.

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons (stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/l ont été randomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes. Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs 26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo B (39 % vs 27 %), et le non HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutes doses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaient similaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs -12 % et + 7 % vs + 6 %, respectivement). Les résultats de la semaine 33 étaient cohérents avec ceux de la semaine 6, et significativement plus de patients ont atteint lobjectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Paediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] pour le LDL-cholestérol en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %). A la fin de la prolongation de l'essai en ouvert : semaine 53, les effets sur les paramètres lipidiques ont été maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré à des doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec VYTORIN dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique concernant lhypercholestérolémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, dune durée de 12 semaines, a été réalisée chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Les résultats ont été analysés à partir dun sous-groupe de patients (n = 14) recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. Laugmentation de la dose de simvastatine de 40 mg à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Lassociation dézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes à VYTORIN (10/40 mg et 10/80 mg, combinés, n = 9) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 23 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Chez ces patients, lassociation dézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes à VYTORIN (10/80 mg, n = 5), a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 29 % par rapport à la valeur initiale avec la simvastatine 40 mg.

Prévention des évènements vasculaires majeurs dans linsuffisance rénale chronique (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez 9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaient dialysés à l'inclusion. Un total de 4 650 patients ont été mis sous VYTORIN 10 mg/20 mg, et 4 620 sous placebo et ont été suivis pendant 4,9 années (médiane). Les patients avaient un âge moyen de 62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaient diabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était 26,5 ml/min/1,73 m2. Il n'y avait pas de critère d'inclusion sur les lipides. Le taux moyen initial de LDL-cholestérol était de 108 mg/dl. Après un an, en incluant les patients ne prenant plus de médicament dans l'étude, le LDL-cholestérol était réduit par rapport au placebo de 26 % dans le groupe simvastatine seule et de 38 % dans le groupe VYTORIN 10 mg/20 mg.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention de traiter des évènements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocarde non fatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou toute intervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisés dans le groupe VYTORIN (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191). Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour la population entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupe VYTORIN (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620), ainsi que les composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait qu'VYTORIN réduisait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs (749 patients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe VYTORIN) avec une réduction du risque relatif de 16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer la contribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement le risque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez les patients randomisés sont présentés dans le tableau 2. VYTORIN a significativement réduit le risque d'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, avec des différences numériques non significatives en faveur d'VYTORIN pour les infarctus du myocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 2

Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous les patients inclus dans SHARPa

Résultats

VYTORIN 10 mg/20 mg

(n = 4 650)

Placebo

(n = 4 620)

Rapport risques

(IC 95 %)

Valeur P

Evénements vasculaires majeurs

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Infarctus du myocarde non fatals

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66 -1,05)

0,12

Décès d'origine cardiaque

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78 - 1,10)

0,38

Accident vasculaire cérébral

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66 - 0,99)

0,038

AVC non hémorragique

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60 - 0,94)

0,011

AVC hémorragique

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78 - 1,86)

0,40

Toute revascularisation

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68 - 0,93)

0,004

Evénements athérosclérotiques majeurs b

526 (11,3 %)

619 (13,4 %)

0,83 (0,74 - 0,94)

0,002

aAnalyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisés au début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe VYTORIN ou le groupe placebo

bEvénements athérosclérotiques majeurs tels quinfarctus du myocarde non fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique, toute revascularisation

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec VYTORIN, était inférieure chez les patients dialysés et ceux ayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/l), à l'inclusion, que chez les autres patients, et les réductions de risque correspondant dans ces deux groupes étaient atténuées.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la Sténose Aortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec une sténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic de vélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 4,0 m/s. Seuls ont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitement par une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié à l'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mg par jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovasculaires majeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacement chirurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocarde non fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée (ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Les critères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes du critère principal.

L'ézétimibe/simvastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe ézétimibe/simvastatine : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à 1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à 1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p = 0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant bénéficié d'un pontage coronarien.

La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupe ézétimibe/simvastatine (105 versus 70, p = 0,01). La signification clinique de cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plus importante en terme de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupe ézétimibe/simvastatine contre 439 pour le groupe placebo) n'était pas différent, et donc les résultats de l'étude SEAS n'ont pu être confirmés par ceux de l'étude SHARP.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Aucune interaction cliniquement significative na été observée lorsque lézétimibe a été associé à la simvastatine.

Absorption

VYTORIN

VYTORIN est bioéquivalent à lassociation ézétimibe et simvastatine.

Ezétimibe

Après administration orale, lézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glucuroconjugaison conduisant à la formation dun composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures pour lézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour lézétimibe. La biodisponibilité absolue de lézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.

Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibilité orale de lézétimibe administré sous forme de comprimés dézétimibe 10 mg.

Simvastatine

La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique sest avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée, en raison dune très importante captation hépatique lors du premier passage après administration dune dose orale. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

Ladministration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifie pas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avec la prise à jeun.

Distribution

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour lézétimibe et de 88 à 92 % pour lézétimibe-glycuronide.

Simvastatine

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et du bêta-hydroxyacide est de 95 %.

Les données pharmacocinétiques dune dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré labsence daccumulation du médicament après administrations répétées. Dans toutes les études pharmacocinétiques ci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinte environ 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.

Biotransformation

Ezétimibe

Lézétimibe est principalement métabolisé dans lintestin grêle et le foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie dune excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. Lézétimibe et lézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. Lézétimibe et lézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de lézétimibe et de lézétimibe-glycuronide est denviron 22 heures.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite b-hydroxyacide, puissant inhibiteur de lHMG‑CoA réductase. Lhydrolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau du plasma humain seffectue très lentement.

Chez lHomme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site daction de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Par conséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans la circulation est faible.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été en moyenne de 1,9 heure.

Elimination

Ezétimibe

Chez lHomme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg), lézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et 11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité nétait détectable dans le plasma.

Simvastatine

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via la protéine de transport OATP1B1.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez lHomme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme dinhibiteurs.

Populations particulières

Population pédiatrique

Labsorption et le métabolisme de lézétimibe sont similaires chez lenfant et ladolescent (10 à 18 ans) et chez ladulte. Daprès les données sur lézétimibe total, il ny a pas de différence pharmacocinétique entre ladolescent et ladulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez lenfant de moins de 10 ans nest disponible. Lexpérience clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques dézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (³ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité demploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par lézétimibe (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Après administration dune dose unique de 10 mg dézétimibe, lASC moyenne de lézétimibe total augmente denviron 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg par jour) dune durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), montre que lASC moyenne de lézétimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9), compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue, lézétimibe nest pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance moyenne de la créatinine £ 30 ml/min), ladministration dune dose unique de 10 mg dézétimibe entraîne une augmentation denviron 1,5 fois de lASC de lézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) (voir rubrique 4.2).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, lexposition à lézétimibe total était 12 fois supérieure.

Simvastatine

Dans une étude, chez des patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique dun inhibiteur de lHMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées que celles chez des volontaires sains.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de lézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez lhomme. La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité demploi sont comparables chez lhomme et la femme traités par ézétimibe.

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

VYTORIN

Dans les études dassociation de lézétimibe avec la simvastatine, les effets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avec les statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observés sous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration de lassociation. Aucune interaction de ce type na été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observés uniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez lhomme (environ 20 fois lASC de la simvastatine et 1 800 fois lASC du métabolite actif). Il ny a aucune évidence que lassociation dézétimibe affecte leffet myotoxique potentiel de la simvastatine seule.

Chez des chiens qui ont reçu de lézétimibe et des statines en association, quelques effets hépatiques ont été observés après une faible exposition (moins de 1 fois lASC chez lhomme). Une augmentation marquée des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en labsence de nécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique (hyperplasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration par des cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez des chiens qui ont reçu à la fois de lézétimibe et de la simvastatine. Ces modifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, ceci jusquà 14 mois. Après larrêt du traitement, les examens hépatiques sont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décrites pour les inhibiteurs de lHMG-CoA ou attribués aux taux de cholestérol extrêmement bas obtenus chez ces chiens affectés.

Ladministration concomitante dézétimibe et de simvastatine na pas deffet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques déformations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction du nombre des vertèbres caudales) ont été observées.

Une série de tests in vivo et in vitro na pas mis en évidence deffet génotoxique de lézétimibe administré seul ou en association avec la simvastatine.

Ezétimibe

Les études de toxicité chronique réalisées chez lanimal nont pas montré dorganes cibles. Chez le chien traité pendant quatre semaines par ézétimibe (³ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. En revanche, une étude dun an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusquà 300 mg/kg/jour na pas montré daugmentation de lincidence de lithiase biliaire ni dautre effet hépatobiliaire. La signification de ces données chez lhomme nest pas connue. Un risque lithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

Les tests de cancérogénèse à long terme de lézétimibe ont été négatifs.

Lézétimibe na pas deffet sur la fertilité du rat mâle ou femelle ni deffet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développement pré- ou post-natal.

Lézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.

Simvastatine

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patient nencourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées, chez la rate et la lapine, la simvastatine na entraîné aucune malformation ftale, et na eu aucun effet sur la fertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Butylhydroxyanisole, acide citrique monohydraté, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, gallate de propyle.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes thermoformées : A conserver dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière et de lhumidité.

Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé, à labri de la lumière et de lhumidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

100 comprimés en flacon PEHD blanc, scellé par une feuille daluminium, avec une fermeture en polypropylène blanc avec sécurité pour enfant, et un déshydratant en gel de silice.

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 98 en conditionnement multiple (2 boites de 49), 100 ou 300 comprimés sous plaquettes thermoformées opaques en polychlorotrifluoroéthylène/PVC scellées par une feuille aluminium avec revêtement en vinyl.

30, 50, 100 ou 300 comprimés sous plaquettes thermoformées unidoses opaques en polychlorotrifluoroéthylène/PVC scellées par une feuille aluminium avec revêtement en vinyl.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MERCK SHARP & DOHME LIMITED

HERTFORD ROAD, HODDESDON

HERTFORDSHIRE EN11 9BU

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·369 622-6 ou 34009 369 622 6 2 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PCTFE/PVC/Aluminium)

·369 623-2 ou 34009 369 623 2 3 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PCTFE/PVC/Aluminium)

·390 961-0 ou 34009 390 961 0 0 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PCTFE/PVC/Aluminium)

·567 143-7 ou 34009 567 143 7 7 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PCTFE/PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 11/02/2016

Dénomination du médicament

VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé

Ezétimibe/Simvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé ?

3. Comment prendre VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Les substances actives contenues dans VYTORIN sont lézétimibe et la simvastatine. VYTORIN est un médicament utilisé pour diminuer les taux de cholestérol total, de « mauvais » cholestérol (LDL-cholestérol) et les substances grasses appelées triglycérides dans le sang. De plus, VYTORIN augmente le taux de « bon » cholestérol (HDL-cholestérol).

VYTORIN agit pour réduire votre cholestérol de deux façons. La substance active ézétimibe réduit le cholestérol absorbé par votre tube digestif. La substance active simvastatine qui appartient à la classe des « statines » inhibe la production de cholestérol fabriqué par votre organisme.

Le cholestérol est une des nombreuses substances grasses trouvées dans le système sanguin. Votre cholestérol total est composé principalement de cholestérol LDL et de cholestérol HDL.

Le LDL cholestérol est souvent appelé le « mauvais » cholestérol parce qu'il peut sagglomérer sur les parois de vos artères en formant une plaque. Finalement, la création de cette plaque peut mener à un rétrécissement des artères. Ce rétrécissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cur et le cerveau. Ce blocage du flux sanguin peut entrainer une crise cardiaque ou une attaque cérébrale.

Le HDL cholestérol est souvent appelé le « bon » cholestérol parce qu'il aide à empêcher le mauvais cholestérol de sagglomérer dans les artères et protège contre les maladies cardiaques.

Les triglycérides sont une autre forme de graisse dans votre sang qui peuvent augmenter votre risque de maladie cardiaque.

VYTORIN est utilisé chez les patients chez qui le régime seul ne contrôle pas les taux de cholestérol. Vous devez continuer votre régime faisant baisser le cholestérol en prenant ce médicament.

Indications thérapeutiques

VYTORIN est utilisé en complément de votre régime faisant baisser le cholestérol, si vous avez :

·un taux élevé de cholestérol dans votre sang (hypercholestérolémie primaire [familiale hétérozygote et non-familiale]) ou des taux élevés de graisse dans votre sang (dyslipidémie mixte) :

oqui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

opour lequel vous avez déjà été traité par lassociation dune statine et dézétimibe pris séparément.

·une maladie héréditaire (hypercholestérolémie familiale homozygote) qui augmente le taux de cholestérol sanguin. Vous pouvez également recevoir un autre traitement.

·VYTORIN ne vous aide pas à perdre du poids.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé

·si vous êtes allergique (hypersensible) à lézétimibe, à la simvastatine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6 : Informations supplémentaires),

·si vous avez actuellement des problèmes hépatiques,

·si vous êtes enceinte ou si vous allaitez,

·si vous prenez un (des) médicament(s) avec un ou plus d'un des principes actifs suivants :

ode litraconazole, du kétoconazole, du posaconazole ou du voriconazole (utilisés dans le traitement de certaines infections fongiques),

ode lérythromycine, de la clarithromycine ou de la télithromycine (utilisés dans le traitement des infections),

odes inhibiteurs de protéase du VIH tels quindinavir, nelfinavir, ritonavir, et saquinavir (inhibiteurs de protéase du VIH utilisés dans le traitement des infections par le VIH),

odu bocéprévir ou du télaprévir (utilisés dans le traitement des infections induites par le virus de l'hépatite C)

ode la néfazodone (utilisée dans le traitement de la dépression),

odu cobicistat

odu gemfibrozil (utilisé pour baisser le cholestérol),

ode la ciclosporine (souvent utilisée chez les patients transplantés)

odu danazol (une hormone de synthèse, utilisée pour traiter l'endométriose, lorsque la muqueuse utérine se développe à l'extérieur de l'utérus).

·si vous prenez ou avez pris, dans les 7 derniers jours, ou si on vous a administré un médicament appelé acide fusidique (utilisé pour traiter les infections bactériennes),

Ne dépassez pas la dose de VYTORIN 10 mg/40 mg si vous prenez du lomitapide (utilisé pour traiter une maladie génétique grave et rare, liée au cholestérol).

Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas certain que votre médicament soit listé ci-dessus.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Informez votre médecin :

·de tout problème de santé dont les allergies.

·si vous consommez dimportantes quantités dalcool, ou si vous avez eu une maladie hépatique. VYTORIN peut ne pas être bon pour vous.

·si vous devez subir une opération. Vous devrez peut-être arrêter de prendre les comprimés de VYTORIN pendant une courte période,

·si vous êtes asiatique, parce quun dosage différent peut être adapté à votre cas.

Votre médecin doit vous prescrire un bilan sanguin avant que vous ne commenciez à prendre VYTORIN et si vous avez des symptômes de problèmes au foie pendant le traitement par VYTORIN. Il sagit de vérifier que votre foie fonctionne bien.

Votre médecin pourrait également vous faire faire des tests sanguins afin de vérifier le bon fonctionnement de votre foie après le début du traitement par VYTORIN.

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de survenue dun diabète, vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée.

·Informez votre médecin si vous avez une insuffisance respiratoire grave.

Lassociation de VYTORIN avec les fibrates (une classe de médicaments qui réduisent le cholestérol) doit être évitée car aucune étude de lefficacité et de la sécurité demploi de VYTORIN avec les fibrates na été effectuée.

Consultez votre médecin immédiatement si vous ressentez des douleurs musculaires, crampes ou faiblesse musculaire, inexpliquées. Ceci car en de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, y compris des atteintes musculaires entraînant des lésions des reins, et de très rares décès sont survenus.

Le risque datteinte musculaire est plus grand avec des doses élevées de VYTORIN, en particulier avec la dose 10/80 mg. Le risque d'atteinte musculaire est aussi plus grand chez certains patients. Parlez-en à votre médecin si un de ces éléments vous concerne :

·vous avez des problèmes rénaux,

·vous avez problèmes de thyroïde,

·vous avez 65 ans ou plus,

·vous êtes une femme,

·vous avez déjà eu des problèmes musculaires pendant un traitement par médicament anti-cholestérol appelés « statines » (comme simvastatine, atorvastatine, et rosuvastatine) ou fibrates (comme gemfibrozil et bézafibrate),

·vous ou un membre proche de votre famille avez un trouble musculaire héréditaire.

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Enfants et adolescents

VYTORIN nest pas recommandé chez les enfants de moins de 10 ans.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé

Informez votre médecin si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre un médicament contenant lune des substances actives suivantes. En effet, la prise de VYTORIN avec lun des médicaments suivants peut augmenter le risque de problèmes musculaires (certains dentre eux ont déjà été listés dans la rubrique « Ne prenez jamais VYTORIN10 mg/20 mg, comprimé »).

·ciclosporine (souvent utilisée chez les patients transplantés),

·danazol (une hormone de synthèse utilisée pour traiter lendométriose, lorsque la muqueuse utérine se développe à lextérieur de lutérus),

·médicaments avec une substance active telle qu'itraconazole, kétoconazole, fluconazole, posaconazole ou voriconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques),

·fibrates avec des substances actives telles que gemfibrozil et bézafibrate (utilisés pour diminuer le cholestérol),

·érythromycine, clarithromycine, télithromycine ou acide fusidique (utilisés pour traiter les infections bactériennes). Ne prenez pas dacide fusidique pendant lutilisation de ce médicament. Voir aussi la rubrique 4 de cette notice,

·inhibiteurs de protéase du VIH tels quindinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir (utilisés pour traiter le SIDA),

·bocéprévir ou télaprévir (utilisés pour traiter les infections dues au virus de l'hépatite C),

·néfazodone (antidépresseur),

·médicament contenant la substance active appelée cobicistat,

·amiodarone (utilisé pour traiter un rythme cardiaque irrégulier),

·vérapamil, diltiazem, ou amlodipine (utilisés pour traiter lhypertension artérielle, les douleurs thoraciques associées à une maladie cardiaque ou dautres troubles cardiaques),

·lomitapide (utilisé pour traiter une maladie génétique grave et rare, liée au cholestérol),

·niacine ou acide nicotinique à doses importantes (1 g ou plus par jour) (également utilisés pour baisser le cholestérol),

·colchicine (utilisé dans le traitement de la goutte).

De même que pour les médicaments listés ci-dessus, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris ceux obtenu sans ordonnance. En particulier, informez votre médecin si vous prenez des médicaments contenant lune des substances actives suivants :

·des médicaments avec une substance active pour éviter la formation de caillots sanguins, tels que warfarine, fluindione, phenprocoumone ou acénocoumarol (anticoagulants),

·de la cholestyramine (également utilisé pour baisser le cholestérol), car il diminue lefficacité de VYTORIN,

·du fénofibrate (également utilisé pour baisser le cholestérol),

·de la rifampicine (utilisé pour traiter la tuberculose).

Vous devez également avertir le médecin qui vous prescrit un nouveau médicament que vous prenez VYTORIN.

Interactions avec les aliments et les boissons

VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé avec des aliments et des boissons

Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances qui altèrent le métabolisme de certains médicaments y compris VYTORIN. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée car elle peut augmenter le risque de problèmes musculaires.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Vous ne devez pas prendre VYTORIN si vous êtes enceinte, si vous pensez lêtre ou si vous envisagez de lêtre. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement par VYTORIN, arrêtez de le prendre immédiatement et consultez votre médecin. Ne prenez pas VYTORIN si vous allaitez, car on ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucun effet sur laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines nest attendu avec VYTORIN. Il est à noter que des cas détourdissements ont cependant été observés chez des patients après la prise de VYTORIN.

Liste des excipients à effet notoire

VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé contient du lactose

Les comprimés de VYTORIN contiennent un sucre appelé lactose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Votre médecin déterminera la posologie en fonction de votre traitement en cours tout en tenant compte de vos facteurs de risque.

Les comprimés ne sont pas sécables et ne doivent pas être divisés.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.

·Vous devez suivre un régime hypocholestérolémiant avant de débuter le traitement par VYTORIN.

·Vous devez poursuivre ce régime hypocholestérolémiant pendant toute la durée du traitement par VYTORIN.

Adulte : la posologie est dun comprimé de VYTORIN une fois par jour par voie orale.

Utilisation chez les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) : la posologie est dun comprimé de VYTORIN une fois par jour par voie orale (une posologie de 10 mg/40 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée).

Prenez VYTORIN le soir. Vous pouvez le prendre pendant ou en dehors des repas.

Si VYTORIN vous est prescrit en association avec dautres médicaments pour baisser le cholestérol contenant la substance active cholestyramine ou un autre chélateur des acides biliaires, vous devez impérativement prendre VYTORIN soit 2 heures avant soit 4 heures après le chélateur des acides biliaires.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de VYTORIN que vous nauriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. C Prenez simplement votre traitement habituel comme prévu le jour suivant.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre VYTORIN :

Informez votre médecin ou votre pharmacien car votre taux de cholestérol pourrait augmenter de nouveau.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, VYTORIN peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde (voir rubrique 2 : Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé ?).

Les effets indésirables fréquents suivants ont été rapportés (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 10) :

·douleurs musculaires

·élévations de certains tests de laboratoire sanguins hépatiques (transaminases) et/ou de la fonction musculaire (CPK).

Les effets indésirables peu fréquents suivants ont été rapportés (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 100) :

·élévations de certains tests sanguins hépatiques fonctionnels, élévations de l'acide urique dans le sang, élévations du temps de coagulation, protéine dans les urines, perte de poids,

·étourdissements, maux de têtes, sensations de fourmillement,

·douleurs abdominales, indigestion, flatulence, nausées, vomissements, météorisme abdominal, diarrhée, sécheresse buccale, brûlures d'estomac,

·rash, démangeaisons, urticaire,

·douleur articulaire, douleur musculaire, sensibilité musculaire, faiblesse ou crampes, douleur du cou, douleurs dans les bras ou les jambes, douleur du dos,

·fatigue ou faiblesse inhabituelle, sensation de fatigue, douleur à la poitrine, gonflement particulièrement des mains et des pieds,

·sommeil agité, trouble du sommeil.

De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des personnes prenant soit VYTORIN, soit des médicaments contenant la substance active ézétimibe ou simvastatine :

·taux bas des globules rouges (anémie), diminution du nombre de cellules sanguines pouvant occasionner des bleus ou des saignements (thrombocytopénie),

·engourdissement ou faiblesse des bras et des jambes, trouble de la mémoire, perte de mémoire, confusion,

·problèmes respiratoires dont toux persistante et/ou essoufflement ou fièvre,

·constipation,

·inflammation du pancréas souvent avec des douleurs abdominales sévères,

·inflammation du foie avec les symptômes suivants : coloration jaune de la peau et des yeux, démangeaisons, urines foncées ou selles décolorées, sensation d'être fatigué(e) ou faible, perte de l'appétit, insuffisance hépatique, calculs biliaires ou inflammation de la vésicule biliaire (pouvant causer des douleurs abdominales, nausées, vomissements),

·perte de cheveux, éruption de plaques rouges ou en relief, parfois disposées "en cocarde" (érythème multiforme),

·réaction dhypersensibilité incluant les réactions suivantes : hypersensibilité (réactions allergiques incluant gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge qui peuvent provoquer des difficultés à respirer ou à avaler et nécessitent un traitement immédiat), douleur ou inflammation des articulations, inflammation des vaisseaux sanguins, bleus inhabituels, éruptions cutanées et gonflement, urticaire, sensibilité au soleil, fièvre, bouffées de chaleur, souffle court et sensation de malaise) ; syndrome lupique (incluant éruptions cutanées, troubles des articulations, et effets sur les globules blancs),

·douleur musculaire, sensibilité musculaire, faiblesse ou crampes, atteintes musculaires, problèmes de tendons, parfois compliqués par une rupture du tendon,

·diminution de l'appétit,

·bouffées de chaleur, hypertension artérielle,

·douleur,

·dysfonctionnement érectile,

·dépression,

·altérations de certains tests de laboratoire sanguins hépatiques fonctionnels.

Autres effets indésirables possibles, rapportés avec certaines statines :

·troubles du sommeil y compris cauchemars,

·troubles sexuels,

·diabète. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

·douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires constantes qui peuvent ne pas disparaitre après l'arrêt de VYTORIN (fréquence indéterminée).

Contactez immédiatement votre médecin, si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliquées, une sensibilité musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire. Car, les problèmes musculaires peuvent être graves dans certains cas, cest le cas des atteintes musculaires entraînant des lésions rénales, et de très rares décès sont survenus.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou le flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes thermoformées : conserver dans lemballage extérieur dorigine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Flacon : conserver le flacon soigneusement fermé à labri de la lumière et de lhumidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient VYTORIN

Les substances actives sont :

Ezétimibe.... 10 mg

Simvastatine 40 mg

Pour un comprimé d'VYTORIN 10 mg/40 mg

Les autres composants sont :

Butylhydroxyanisole, acide citrique monohydraté, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, gallate de propyle.

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de VYTORIN 10 mg/40 mg, comprimé et contenu de lemballage extérieur

VYTORIN 10 mg/40 mg se présente sous forme de comprimés blanc à blanc crème, en forme de gélule, avec linscription «313» sur une face.

Les comprimés ne sont pas sécables et ne doivent pas être divisés.

Conditionnements :

Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 ou 300 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MERCK SHARP & DOHME LIMITED

HERTFORD ROAD, HODDESDON

HERTFORDSHIRE EN11 9BU

ROYAUME-UNI

Exploitant

MSD FRANCE

34, AVENUE LEONARD DE VINCI - 92400 COURBEVOIE

Information médicale : 01 80 46 40 40

FRANCE

Fabricant

MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.P.A.

VIA EMILIA, 21 - 27100 PAVIA

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAnsm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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