VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

source: ANSM - Mis à jour le : 26/01/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Estradiol...... 1,17 mg

Sous forme d'estradiol hémihydraté

Pour un dispositif transdermique de 7,5 cm2

Un dispositif transdermique délivre 75 microgrammes destradiol par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Dispositif transdermique.

Dispositif transdermique rectangulaire, aux angles arrondis, constitué dune couche adhésive contenant lestradiol comprise entre une feuille transparente polymérique de protection dun côté et une membrane protectrice de lautre.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de lostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de lostéoporose.

Lexpérience de ce traitement chez les femmes de plus de 65 ans est limitée.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Le dispositif transdermique est appliqué deux fois par semaine, cest-à-dire tous les trois à quatre jours.

Symptômes de carence estrogénique

VIVELLEDOT, dispositif transdermique est disponible sous cinq dosages différents : 25, 37,5, 50, 75 et 100. Pour débuter et poursuivre un traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4). En fonction de la réponse clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels. En cas de persistance des symptômes de carence estrogénique au bout de trois mois de traitement, la dose peut être augmentée. En cas dapparition de symptômes de surdosage (tel quune sensation de tension des seins par exemple), la dose doit être diminuée.

Prévention de lostéoporose chez les femmes ménopausées

VIVELLEDOT, dispositif transdermique est disponible dans 3 dosages 50, 75 et 100. Le traitement doit débuter avec VIVELLEDOT 50µg/24 h dispositif transdermique. Les adaptations peuvent être faites en utilisant VIVELLEDOT 50, 75 et 100µg/24 h dispositif transdermique.

Instructions générales

VIVELLEDOT est administré selon un schéma thérapeutique continu (sans aucune période darrêt du traitement appliqué deux fois par semaine).

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif ayant obtenu une indication en association à un estrogène doit être ajouté selon un schéma thérapeutique continu séquentiel : lestrogène est administré de façon continu, le progestatif est ajouté de manière séquentielle pendant au moins 12 à 14 jours par cycle de 28 jours.

Chez les femmes hystérectomisées, il nest pas recommandé dutiliser un progestatif sauf en cas dantécédents dendométriose.

Chez les femmes ne recevant pas de traitement hormonal substitutif ou chez celles recevant un traitement hormonal substitutif combiné continu, le traitement peut débuter immédiatement.

Chez les patientes recevant un traitement hormonal substitutif séquentiel, le traitement doit débuter le jour suivant la fin du traitement précédent.

Mode dadministration

Précautions à prendre avant la manipulation ou ladministration du médicament :

La face adhésive de VIVELLEDOT doit être appliquée sur une zone propre et sèche de labdomen. VIVELLEDOT ne doit en aucun cas être appliqué sur les seins.

VIVELLEDOT doit être remplacé deux fois par semaine. Le site dapplication doit changer, avec un intervalle dau moins une semaine entre deux applications au même endroit. La zone cutanée choisie ne doit pas être huilée, irritée ou lésée. La région de la taille devra être évitée car les vêtements serrés peuvent déplacer le dispositif.

Le dispositif transdermique doit être appliqué immédiatement après avoir ouvert le sachet et détaché la feuille de protection. Le dispositif doit être appliqué en appuyant fermement avec la paume de la main pendant environ 10 secondes, en assurant un contact correct, en particulier au niveau des bords du dispositif.

Dans léventualité où le dispositif transdermique se détacherait, le même dispositif transdermique peut être collé à nouveau. Si cela est nécessaire, un autre dispositif transdermique peut être utilisé. Dans tous les cas, le rythme prévu dadministration sera maintenu.

Le dispositif transdermique peut être conservé pendant le bain.

Si la patiente a oublié dappliquer un patch, elle devra en appliquer un nouveau dès que possible. Le patch suivant sera appliqué selon le schéma thérapeutique initial. Linterruption du traitement peut favoriser la survenue de «spotting» et de saignements irréguliers.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

·Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

·Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de lendomètre) ;

·Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

·Hyperplasie endométriale non traitée ;

·Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

·Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

·Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

·Affection hépatique aiguë ou antécédents daffection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

·Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Dans lindication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

VIVELLEDOT 25 µg/24 heures et VIVELLEDOT 37,5 µg/24 heures ne sont pas indiqués dans le traitement de lostéoporose.

Les preuves de lexistence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable deffectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions demploi.

Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type danomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein» ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels quune mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si lune des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou sest aggravée au cours dune grossesse ou dun précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou saggraver au cours du traitement par VIVELLEDOT, en particulier :

·léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

·facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré dhérédité pour le cancer du sein ;

·hypertension artérielle ;

·troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ;

·diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

·lithiase biliaire ;

·migraines ou céphalées sévères ;

·lupus érythémateux disséminé ;

·antécédent dhyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

·épilepsie ;

·asthme ;

·otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue dune contre-indication ou dans les cas suivants :

·ictère ou altération de la fonction hépatique ;

·augmentation significative de la pression artérielle ;

·céphalée de type migraine inhabituelle ;

·grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de lendomètre

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque dhyperplasie endométriale et de cancer de lendomètre augmente en cas dadministration prolongée destrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée (voir rubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, lassociation dun progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise dun traitement estro-progestatif combiné continu empêche laugmentation du risque associé aux estrogènes seuls comme THS

La sécurité endométriale de VIVELLEDOT 75 et 100 µg/24 heures dispositif transdermique par voie transcutanée associées à un progestatif na pas été étudiée.

Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après larrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin déliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels dendométriose. Lassociation dun progestatif à lestrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels dendométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée du THS.

Traitement par une association estro-progestative

Une étude randomisée versus placebo, la « Womens Health Initiative Study (WHI) », et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans (voir rubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estro-progestative (voir rubrique 4.8).

Laugmentation du risque devient évidente après quelques années dutilisation. Le risque diminue dès larrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de lovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant dune importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par strogènes seuls ou par une combinaison dstrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de lutilisation du produit et diminue progressivement après larrêt du traitement.

Dautres études, y compris létude WHI (Whomens Health Initiative), suggèrent quun risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les facteurs de risque reconnus daccidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation destrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il nexiste aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux.

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru daccident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, lutilisation dun THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque dun THS doit être évalué avec précaution.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas dimmobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant lintervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux dune jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées nont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.

Traitement par une association estro-progestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'association estro-progestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux

Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Réactions anaphylactiques /anaphylactoïdessévères Des cas de réactionsanaphylactiques / anaphylactoïdesnécessitant une prise en chargemédicale d'urgence survenant à nimporte quel momentdun traitement par estradiol, ont été rapportésaprès commercialisation.

Angio-dème

Les estrogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes dangio-dème, en particulier chez les femmes souffrant ddème de Quincke héréditaire.

Les patientes ayantdéveloppé un angio-dèmeaprès un traitement parestradiolne devront plus être traitées par VIVELLEDOT.

Autres précautions demploi

·Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

·Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas daugmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

·Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant laugmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques dautres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. Dautres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

·Lutilisation de THS naméliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

Une sensibilisation de contact peut apparaître lors de toute application locale. Bien que cela soit extrêmement rare, les patientes qui développent une sensibilisation de contact à lun des composants, doivent être averties quune réaction sévère dhypersensibilité peut apparaître lors de lexposition continue au dispositif transdermique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le métabolisme des estrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté par lutilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (ex : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (ex : rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes (et des progestatifs).

Lestradiolest principalementmétabolisépar le CYP3A4, aussi l'administration concomitante d'inhibiteursdu CYP3A4tels que le kétoconazole ou l'érythromycine peut entraîner une augmentation de l'expositionà l'estradiol.

Ladministration transcutanée évite leffet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes (et des progestatifs) administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

Laugmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de leffet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Certains examens biologiques peuvent être influencés par le traitement estrogénique, comme les examens de tolérance glucidique ou de la fonction thyroïdienne.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

VIVELLEDOT n'est pas indiqué au cours de la grossesse. La découverte dune grossesse au cours du traitement par VIVELLEDOT 75 µg/24 heures, dispositif transdermique, impose larrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques nont pas mis en évidence deffet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques destrogènes.

Allaitement

VIVELLEDOT nest pas indiqué au cours de lallaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

VIVELLEDOT na aucun effet ou quun effet négligeable sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Leffet indésirable le plus fréquemment rapporté est un érythème léger au site dapplication du dispositif transdermique (16,6 %). Lérythème sobserve après le retrait du dispositif transdermique par desquamation de la peau au niveau du site dapplication. Un prurit et un rash, de faible intensité, autour du site dapplication ont également été rapportés.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés selon leur fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont également été associés aux traitements par VIVELLEDOT ou par des estrogènes en général lors des essais cliniques et après la mise sur le marché.

Tableau 1

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Fréquence indéterminée* :

Cancer du sein.

Affections du système immunitaire

Rare :

Hypersensibilité.

Très rare :

Fréquence indéterminée* :

Urticaire, réaction anaphylactique.

Réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare :

Tolérance aux hydrates de carbone diminuée.

Affections psychiatriques

Fréquent :

Dépression, nervosité, labilité émotionnelle.

Rare :

Trouble de la libido.

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalées.

Fréquent :

Insomnie.

Peu fréquent :

Migraine, vertiges.

Rare :

Paresthésies.

Très rare :

Chorée.

Affections oculaires

Très rare :

Intolérance aux lentilles de contact.

Affections vasculaires

Peu fréquent :

Hypertension artérielle.

Rare :

Embolie veineuse.

Fréquence indéterminée* :

Embolie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Nausées, dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, distension abdominale.

Peu fréquent :

Vomissements.

Affections hépatobiliaires

Rare :

Cholélithiase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Réactions au site dapplication**, érythème.

Fréquent :

Acné, rash, sécheresse de la peau, prurit.

Peu fréquent :

Décoloration de la peau.

Rare :

Alopécie.

Très rare :

Fréquence indéterminée* :

Nécrose cutanée, hirsutisme.

Angioedème, dermatite de contact, chloasma.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

Douleur du dos.

Rare :

Myasthénie.

Fréquence indéterminée* :

Douleurs dans les extrémités.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

Douleur et tension mammaire, dysménorrhées, troubles menstruels.

Fréquent :

Gonflement de la poitrine, ménorragies, écoulement génital, saignements vaginaux irréguliers, spasmes utérins, infection vaginale, hyperplasie de lendomètre.

Rare :

Fréquence indéterminée* :

Léiomyome utérin, kystes de la trompe de Fallope, polypes cervicaux.

Maladie fibrokystique du sein.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent :

Douleur, asthénie, dème périphérique, fluctuation du poids.

Investigations

Peu fréquent :

Augmentation des transaminases.

Fréquence indéterminée* :

Examens anormaux de la fonction hépatique.

(*) Rapporté après la mise sur le marché

(**) Réactions au site d'application incluant saignements localisés, ecchymoses, brûlures, inconfort, sécheresse, eczéma, dème, érythème, inflammation, irritation, douleur, papules, paresthésie, prurit, éruption cutanée, décoloration de la peau, pigmentation de la peau, gonflement, urticaire et vésicules.

Risque de cancer du sein

·Une augmentation jusquà 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans.

·Laugmentation du risque chez les utilisatrices destrogènes seuls est nettement plus faible chez les utilisatrices destrogènes seuls comparativement aux utilisatrices dassociations estro-progestatives.

·Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

·Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Etude Million Women Study estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans*

Risque relatif#

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)

Estrogènes seuls

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Association estro-progestative

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

#Risque relatif global. Le risque relatif nest pas constant mais augmente avec la durée du traitement.

Note : puisque lincidence de base du cancer du sein varie dun pays à lautre dans lUE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

* Issu des taux dincidence de base dans les pays développés.

Etude WHI aux Etats-Unis risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95 %)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)

Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 - 0)*

Association estro-progestative (CEE + MPA)#

50-79

17

1,2 (1,0 1,5)

+4 (0 9)

# Lorsque lanalyse était limitée aux femmes nayant pas utilisé de THS avant létude, on na pas observé daugmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées qui na pas montré daugmentation du risque de cancer du sein.

Cancer de lendomètre

Le risque de cancer de lendomètre est denviron 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et nutilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, lutilisation dun THS à base destrogènes seuls nest pas recommandée en raison de laugmentation du risque de cancer de lendomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée du traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose destrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.Lajout dun progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir laugmentation du risque. Dans létude MWS, lutilisation pendant 5 ans dun THS combiné (séquentiel ou continu) na pas augmenté le risque de cancer de lendomètre (RR = 1,0 (0,8 1,2)).

Cancer ovarien

Lutilisation d'un THS par strogènes seuls ou par une combinaison dstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes nen ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne lapparition dun cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque daccident thrombo-embolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est à dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etude WHI risque additionnel daccident thrombo-embolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence

pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95 %)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS

Estrogènes seuls par voie orale*

50 - 59

7

1,2 (0,6 2,4)

1 (-3 10)

Association estro-progestative

50 - 59

4

2,3 (1,2 4,3)

5 (1 - 13)

* Etude chez les femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatifs au-delà 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque daccident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif dAVC ischémique. Le risque dAVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global dAVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées risque additionnel dAVC* sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95 %)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans

50 - 59

8

1,3 (1,1 - 1,6)

3 (1 - 5)

* Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de ladministration dun traitement estro-progestatif (effets de classe) :

·Pathologie de la vésicule biliaire.

·Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème multiforme, érythème noueux ; purpura vasculaire.

·Démence probable au-delà de lâge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En raison du mode dapplication de VIVELLEDOT, un surdosage aigu est peu probable.

Les symptômes les plus fréquents lors dun surdosage au cours dune utilisation clinique sont une tension mammaire et/ou saignements vaginaux. Dans de tels cas, il faut envisager de diminuer la dose. Le retrait du dispositif transdermique permet une disparition rapide des effets dun surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ESTROGENES - code ATC : G03CA03

Le principe actif de VIVELLEDOT, 17ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à lestradiol endogène humain. Il remplace larrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Prévention de lostéoporose

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Une carence estrogénique à la ménopause est associée à une augmentation du remodelage osseux et une diminution de la masse osseuse. Leffet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose dépendant. La protection apparaît être efficace aussi longtemps que le traitement est utilisé. Après interruption du THS, la perte osseuse revient à un taux similaire à celui dune patiente non traitée.

Létude WHI et les méta-analyses ont montré que lutilisation actuelle des estrogènes, seuls ou en association avec un progestatif (donné principalement à des femmes en bonne santé) réduit le risque de fracture vertébrale, de hanche et des autres fractures ostéoporotiques. Le THS peut aussi prévenir les fractures chez les femmes ayant une faible densité osseuse et/ou une ostéoporose établie, mais la preuve en est limitée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Une dose plus faible destradiol est nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques par voie transdermique par rapport à la voie orale. Par contre, les taux plasmatiques destrone et de ses conjugués sont plus faibles avec la voie transdermique.

Dans des études menées chez des femmes ménopausées, les taux sériques destradiol ont été mesurés après lapplication de VIVELLEDOT de 25, 37,5, 50 et 100 µg/24 h dispositifs transdermiques. Les pics sériques destradiol moyens obtenus (Cmax) ont été approximativement de 25 pg/ml, 35 pg/ml, 50-55 pg/ml et 95-105 pg/ml respectivement. Une proportionnalité des paramètres pharmacocinétiques de lestradiol en fonction des doses administrées par voie transdermique a été établie.

Après administration répétée du dispositif de VIVELLEDOT 50 µg /24 h les valeurs des Cmax et Cmin à létat déquilibre sont de 57 et 28 pg/ml, respectivement pour lestradiol et de 42 et 31 pg/ml respectivement pour lestrone.

Distribution

Lestradiol est lié à plus de 50 % aux protéines plasmatiques telles que la protéine de transport des hormones sexuelles et lalbumine. Seuls 2 % sont libres et biologiquement actifs.

Biotransformation

Lestradiol appliqué par voie transdermique est métabolisé de la même façon que lhormone endogène. L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie et ses principaux métabolites sont l'estrone, puis plus tard l'estriol, lépiestriol et le catéchol et leurs conjugués (glucuronides, sulfates). Les isoformes du cytochrome P450 CYP1A2 et CYP3A4 catalysent lhydroxylation de lestradiol en estriol. Lestriol est glucuroconjugué par lUGT1A1 et lUGT2B7 chez lêtre humain. Les métabolites de l'estradiol subissent un cycle entérohépatique.

Elimination

Les sulfates et les esters glucuronides ainsi quune faible proportion destradiol et de plusieurs autres métabolites sont éliminés dans les urines. Seule une petite quantité est éliminée dans les fèces. La demi-vie de lestradiol étant courte (environ 1 heure), les concentrations sériques destradiol et destrone reviennent à leurs valeurs initiales dans les 24 heures qui suivent le retrait du dispositif.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le profil toxicologique de lestradiol est connu. Ladministration continue à long terme destrogènes naturels et synthétiques chez certaines espèces animales augmente la fréquence des cancers du sein, de lutérus, du col utérin, du vagin, des testicules et du foie ainsi que la fréquence des tumeurs lymphoïdes et hypophysaires.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Matrice adhésive : adhésif acrylique, adhésif siliconé, alcool oléique, dipropylène glycol et povidone (E1201).

Support protecteur :copolymère déthylène vinylacétate. polyéthylène, copolymère de chlorure de vinylidène/chlorure de vinyle, polyéthylène, film de copolymère déthylène/vinylacétate co-extrudé, dioxyde de silicium/dioxyde de titane.

Membrane libératrice : film polyester recouvert dun fluoropolymère.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

A conserver dans lemballage dorigine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Dispositif transdermique conditionné individuellement en sachet daluminium laminé scellé ; boîtes de 2, 8, 24 ou 26.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Les dispositifs transdermiquesdoivent être pliésen deux avecle côtéadhésif vers l'intérieur, et jetésen toute sécurité ethors de la portéeet de la vuedes enfants. Tous les dispositifstransdermiquesutilisés ounon utilisés doivent êtreéliminés conformémentaux exigences localesouretournésà la pharmacie, de préférence dans l'emballage d'origine.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

Novartis Pharma SAS

2-4, rue Lionel Terray

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 358 585 7 3 : dispositif transdermique en sachet (Aluminium) ; boîte de 2.

·34009 358 586 3 4 : dispositif transdermique en sachet (Aluminium) ; boîte de 8.

·34009 358 588 6 3 : dispositif transdermique en sachet (Aluminium) ; boîte de 24.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste II

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source: ANSM - Mis à jour le : 26/01/2017

Dénomination du médicament

VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

Estradiol hémihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes.Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?

3. Comment utiliser VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : G03CA03

Vivelledot est un traitement hormonal substitutif (THS). Il contient lhormone féminine appelée estrogène. VIVELLEDOT est utilisé chez les femmes ménopausées depuis au moins 12 mois.

Vivelledot est un dispositif transdermique qui sapplique sur la peau.

Vivelledot est utilisé pour :

Soulager les symptômes survenant après la ménopause

Lors de la ménopause, la quantité destrogènes produits par lorganisme féminin chute. Chez certaines femmes, cette chute se traduit par des symptômes tels quune sensation de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (les « bouffées de chaleur »). VIVELLEDOT soulage ces symptômes après la ménopause.

VIVELLEDOT vous sera prescrit uniquement si vos symptômes altèrent gravement votre vie quotidienne.

Prévenir lostéoporose

Après la ménopause, certaines femmes développent une fragilité des os (ostéoporose). Votre médecin vous expliquera quelles options soffrent à vous.

Si vous présentez un risque accru de fractures en raison dune ostéoporose et que dautres médicaments ne vous conviennent pas, vous pouvez utiliser VIVELLEDOT pour prévenir lostéoporose après la ménopause.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?  Retour en haut de la page

Antécédents médicaux et examens réguliers

Lutilisation dun THS comporte des risques qui doivent être pris en compte au moment de décider de commencer ou non à lutiliser ou de continuer ou non à lutiliser.

Lexpérience chez les femmes avec une ménopause précoce (liée à une insuffisance ovarienne ou à une chirurgie) est limitée. Si vous avez une ménopause précoce, les risques liés à lutilisation dun THS peuvent être différents. Parlez-en à votre médecin.

Avant de commencer (ou recommencer) un THS, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux personnels et familiaux. Votre médecin peut décider de pratiquer un examen physique. Cet examen peut inclure un examen de vos seins et/ou, si nécessaire, un examen gynécologique.

Dès que vous commencez VIVELLEDOT, consultez votre médecin pour des examens réguliers (au moins une fois par an). Lors de ces examens, celui-ci pourra aborder avec vous les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par VIVELLEDOT.

Faites régulièrement une mammographie en suivant les recommandations de votre médecin.

Nutilisez jamais VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique :

Si vous présentez l'une des conditions suivantes ou si vous n'êtes pas sûre, contactez votre médecin avant d'utiliser VIVELLEDOT.

·si vous êtes allergique (hypersensible) à lestradiol ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique,

·si vous avez ou avez eu un cancer du sein, ou sil existe une suspicion que vous en ayez un,

·si vous avez un cancer sensible aux estrogènes tel quun cancer de la paroi de lutérus (endomètre), ou sil existe une suspicion que vous en ayez un,

·si vous avez des saignements vaginaux non expliqués,

·si vous avez un développement exagéré de la paroi de lutérus (hyperplasie de lendomètre) qui nest pas traité,

·si vous avez ou avez eu un caillot de sangdans une veine (thrombose), par exemple dans les jambes (thrombose veineuse profonde) ou dans les poumons (embolie pulmonaire),

·si vous avez un trouble de la coagulation du sang (tel qu'un déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine),

·si vous avez ou avez eu récemment une maladie due à la présence de caillots de sang dans les artères, telle qu'un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou de langine de poitrine,

·si vous avez ou avez eu une maladie du foie et que les examens de la fonction hépatique ne sont pas redevenus normaux,

·si vous avez une maladie héréditaire rare du sang appelée « porphyrie ».

Si l'une des conditions ci-dessus apparaît pour la première fois pendant l'utilisation de VIVELLEDOT, arrêtez de l'utiliser et consultez immédiatement votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique.

Avant de commencer le traitement, informez votre médecin si vous avez eu l'une des affections suivantes car elles peuvent récidiver ou s'aggraver pendant le traitement par VIVELLEDOT. Dans ce cas, vous devrez voir votre médecin plus souvent pour des examens médicaux :

·fibromes dans l'utérus

·prolifération de la muqueuse utérine en dehors de l'utérus (endométriose) ou antécédent de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie de l'endomètre)

·risque accru de développer des caillots sanguins (voir Caillots sanguins dans une veine (thrombose))

·risque accru de développer un cancer estrogéno-dépendant (par exemple si votre mère, votre sur ou votre grand-mère a eu un cancer du sein)

·augmentation de la pression artérielle

·affection hépatique, telle qu'une tumeur bénigne du foie

·diabète

·calculs biliaires

·migraines ou maux de tête sévères

·maladie du système immunitaire affectant de nombreux organes du corps (lupus érythémateux disséminé LED)

·épilepsie

·asthme

·maladie affectant le tympan et l'audition (otospongiose)

·taux très élevé de graisses dans le sang (triglycérides)

·rétention d'eau due à des problèmes cardiaques ou rénaux

·les produits contenant des estrogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d'dème de Quincke héréditaire. Vous devez consulter immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes d'dème de Quincke, tels que gonflement du visage, de la langue et/ou de la gorge et/ou des difficultés à avaler ou une urticaire avec des difficultés à respirer.

Arrêtez d'utiliser VIVELLEDOT et consultez immédiatement votre médecin.

Si vous remarquez l'une des conditions suivantes pendant le THS :

·l'une quelconque des conditions mentionnées à la rubrique "Contre-indications"

·coloration jaune de votre peau ou du blanc des yeux (jaunisse). Cela peut être le signe de problèmes hépatiques

·augmentation importante de la pression artérielle (les symptômes peuvent être des maux de tête, une fatigue, des vertiges)

·maux de tête de type migraine qui apparaissent pour la première fois

·si vous tombez enceinte

·si vous remarquez des signes de caillot sanguin tels que :

ogonflement douloureux et rougeur des jambes

odouleur soudaine dans la poitrine

odifficultés à respirer

Pour plus d'informations, voir "Caillots sanguins dans une veine (thrombose)".

Note : VIVELLEDOT n'est pas un contraceptif. Sil sest écoulé moins dun an depuis vos dernières règles, ou si vous avez moins de 50 ans, vous pouvez avoir besoin dune contraception complémentaire pour éviter une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la paroi de lutérus (cancer de l'endomètre)

La prise d'un THS à base destrogènes seuls augmentera le risque de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et de cancer de la paroi de lutérus (cancer de l'endomètre).

La prise d'un progestatif en plus des estrogènes pendant au moins 12 jours de chaque cycle de 28 jours vous protègera contre ce risque supplémentaire. Votre médecin vous prescrira un progestatif à prendre séparément si vous avez toujours votre utérus. Si vous avez subi une ablation de lutérus (hystérectomie), discutez avec votre médecin pour savoir si vous pouvez prendre ce traitement en toute sécurité sans progestatif.

Comparaison

Parmi les femmes qui ont toujours leur utérus et qui n'utilisent pas de THS, 5 sur 1000 en moyenne développeront un cancer de l'endomètre entre 50 et 65 ans.

Parmi les femmes âgées de 50 à 65 ans qui ont toujours leur utérus et qui utilisent un THS à base d'estrogènes seuls, entre 10 et 60 sur 1000 développeront un cancer de l'endomètre (soit 5 à 55 cas supplémentaires), selon la dose et la durée du traitement.

VIVELLEDOT 75 et 100 contiennent une dose destrogènes plus forte que les autres THS ne contenant que des estrogènes. Le risque de cancer de lendomètre en cas dutilisation de VIVELLEDOT 75 ou 100 avec un progestatif nest pas connu.

Saignements irréguliers

Vous aurez un saignement une fois par mois (appelés saignements de privation) en cas dutilisation de VIVELLEDOT en association avec un progestatif. Mais si vous présentez des saignements irréguliers ou des gouttes de sang (spotting) en plus de votre saignement mensuel, qui :

opersistent au-delà des 6 premiers mois

odébutent après que vous ayez utilisé VIVELLEDOT pendant plus de 6 mois

opersistent après larrêt de VIVELLEDOT

Consultez votre médecin dès que possible.

Cancer du sein

Les données suggèrent que la prise dun THS combiné estro-progestatif et possiblement à base destrogène seul augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée de prise du THS. Ce risque supplémentaire devient évident après plusieurs années. Toutefois il revient à la normale en quelques années (maximum 5 ans) après larrêt du traitement.

Chez les jeunes femmes hystérectomisées qui utilisent un THS à base destrogènes seuls depuis 5 ans, il y a peu ou pas daugmentation du risque de cancer du sein.

Comparaison

Chez les femmes âgées de 50 à 79 ans ne prenant pas de THS, en moyenne 9 à 17 femmes sur 1000 auront un diagnostic de cancer du sein après une période de 5 ans. Pour les femmes âgées de 50 à 79 ans prenant un THS estro-progestatif pendant plus de 5 ans, il y aura 13 à 23 cas sur 1000 utilisatrices (cest-à-dire jusquà 4 à 6 cas supplémentaires).

Vérifiez régulièrement vos seins. Consultez votre médecin si vous remarquez des changements tels que :

·capitons au niveau de la peau

·modifications au niveau du mamelon

·boules éventuelles que vous pouvez voir ou sentir

Par ailleurs, il vous est conseillé de prendre part aux programmes de mammographie de dépistage qui pourront vous être proposés. Lors des mammographies de dépistage, il est important que vous indiquiez au personnel infirmier/professionnel de santé réalisant la radiographie que vous utilisez un THS car ce traitement peut augmenter la densité de vos seins, ce qui peut affecter les résultats de la mammographie. Lorsque la densité du sein est augmentée, la mammographie peut ne pas détecter toutes les grosseurs.

Cancer ovarien

Le cancer de lovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). Lutilisation dun THS par strogènes seuls ou par une combinaison dstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de lâge. Par exemple, chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 femmes sur 2000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura environ 3 cas sur 2000 utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effet du THS sur le cur et la circulation

Caillots sanguins dans une veine (thrombose)

Le risque de caillots sanguins dans les veines est environ 1,3 à 3 fois supérieur chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices, particulièrement pendant la première année de prise.

Ces caillots de sang peuvent être graves, et si lun deux migre vers les poumons, cela peut causer des douleurs dans la poitrine, un essoufflement, un malaise, voire parfois le décès.

Vous avez plus de risque davoir un caillot sanguin lorsque vous vieillissez, et si lune des situations suivantes sapplique à vous. Signalez à votre médecin si lune de ces situations sapplique à vous :

·vous ne pouvez pas marcher pendant une longue période en raison dune chirurgie, blessure ou maladie grave (voir également section 3, « Si vous devez subir une opération chirurgicale »),

·vous êtes en surpoids sévère (IMC > 30 kg/m2),

·vous avez des problèmes de coagulation sanguine qui nécessitent un traitement à long terme avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins,

·un de vos parents proches a déjà eu un caillot de sang dans la jambe, le poumon ou un autre organe,

·vous avez un lupus érythémateux disséminé (LED),

·vous avez un cancer.

Pour les signes de caillot sanguin, voir rubrique « Arrêtez dutiliser VIVELLEDOT et consultez immédiatement votre médecin ».

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un caillot de sanguin veineux survient en moyenne chez 4 à 7 femmes sur 1000 après une période de 5 ans.

Chez les femmes de la cinquantaine prenant un THS estro-progestatif après une période de 5 ans, il y aura 9 à 12 cas sur 1000 utilisatrices (cest-à-dire 5 cas supplémentaires)

Chez les femmes de la cinquantaine qui nont plus leur utérus et qui ont pris un THS contenant uniquement un estrogène pendant plus de 5 ans, il y aura 5 à 8 cas sur 1000 utilisatrices (cest-à-dire 1 cas supplémentaire).

Maladie cardiaque (crise cardiaque)

Le THS ne permet pas déviter les maladies cardiaques.

Les femmes de plus de 60 ans utilisatrices de THS estro-progestatif ont un risque légèrement plus augmenté de développer une maladie cardiaque que celles qui ne prennent pas de THS.

Pour les femmes qui nont plus leur utérus et qui prennent un THS contenant uniquement un estrogène, le risque de développer une maladie cardiaque nest pas augmenté.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

Le risque davoir un accident vasculaire cérébral est environ 1,5 fois supérieur chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices.

Le nombre de cas supplémentaires dAVC liés à lutilisation dun THS augmente avec lâge.

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un AVC est attendu en moyenne chez 8 femmes sur 1000 sur une période de 5 ans.

Pour les femmes de la cinquantaine prenant un THS, il y aura 11 cas sur 1000 utilisatrices sur une période de 5 ans (cest-à-dire 3 cas supplémentaires).

Autres pathologies

Le THS ne prévient pas la perte de mémoire. Le risque de perte de mémoire pourrait être toutefois plus élevé chez les femmes qui commencent à utiliser un THS après lâge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

Certains médicaments peuvent interférer avec leffet de Vivelledot. cela pourrait provoquer des saignements irréguliers. Cela concerne les médicaments suivants :

·médicaments utilisés dans lépilepsie (tels que phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine),

·médicaments utilisés dans la tuberculose (tels que rifampicine, rifabutine),

·médicaments utilisés dans linfection par le VIH (tels que néviparine, éfavirenz, ritonavir, nelfinavir),

·les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

·autres médicaments anti-infectieux (tels que kétoconazole, érythromycine).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, une plante médicinale ou un autre produit dorigine naturelle.

Analyses en laboratoire

Si vous devez faire une prise de sang, signalez à votre médecin ou au personnel du laboratoire danalyse que vous prenez VIVELLEDOT, car ce médicament peut modifier les résultats de certaines analyses.

VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique avec des aliments boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

VIVELLEDOT doit uniquement être utilisé par les femmes ménopausées. Si vous êtes enceinte, arrêtez dutiliser VIVELLEDOT et contactez votre médecin.

Vous ne devez pas utiliser VIVELLEDOT si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vivelledot na pas deffet connu sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

3. COMMENT UTILISER VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?  Retour en haut de la page

Posologie

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin sefforcera de vous prescrire la dose la plus faible pour traiter vos symptômes et sur la durée la plus courte possible. Parlez à votre médecin si vous pensez que cette dose est trop forte ou pas assez forte.

Durée du traitement par Vivelledot

Il est important dutiliser la dose efficace la plus faible possible, et uniquement tant que les symptômes justifient un traitement.

Vous devez discuter périodiquement avec votre médecin de la nécessité de poursuivre le traitement.

Quand commencer le traitement

·Si vous nutilisez actuellement aucune forme de THS(dispositif transdermique ou comprimés) ousi vous avez utilisé un THS combiné continu (dans lequel les strogènes et le progestatif sont administrés quotidiennement sans interruption), vous pouvez commencer à utiliser Vivelledot le jour qui vous convient.

·Si vous passez dun THS cyclique ou séquentiel (dans lequel le progestatif est ajouté pendant 12 à 14 jours du cycle), vous pouvez commencer à utiliser Vivelledot le jour suivant la fin de votre traitement précédent.

Quand appliquer Vivelledot

·Le dispositif transdermique Vivelledot doit être changé deux fois par semaine (tous les 3 à 4 jours). Il est préférable de toujours changer le dispositif transdermique les deux mêmes jours de la semaine (par exemple le lundi et le jeudi). Au dos de la boîte de Vivelledot figure un calendrier destiné à vous servir daide-mémoire. Notez sur le calendrier les deux jours où vous avez prévu de changer le dispositif. Changez toujours le dispositif transdermique les deux jours de la semaine que vous avez notés.

·Vivelledot doit être porté en continu jusquau moment de le remplacer par un nouveau dispositif transdermique.

Ladhésif susceptible de rester sur la peau senlève facilement en frottant. Appliquez ensuite le nouveau dispositif transdermique Vivelledot sur une zone différente de la peau.

Femmes ayant subi une ablation de lutérus

Le dispositif transdermique Vivelledot doit être appliqué de façon continue sans interruption. Lutilisation supplémentaire dun autre type dhormone appelée progestatif nest pas nécessaire, sauf si vous avez une endométriose (prolifération de la muqueuse utérine (endomètre), en-dehors de lutérus). Reportez-vous à la rubrique 2, Avertissements et précautions, pour connaître les risques généraux des THS.

Femmes nayant pas subi dablation de lutérus

Votre médecin doit vous prescrire en plus de Vivelledot une autre hormone appelée progestatif pour réduire le risque de cancer de lutérus. Vivelledot doit être appliqué de façon continue sans interruption et le progestatif doit être pris au moins 12 à 14 jours par mois / cycle de 28 jours. Reportez-vous à la rubrique 2, Avertissements et précautions, pour connaître les risques généraux des THS.

Vous aurez peut-être des saignements irréguliers ou un spotting au cours des premiers mois de traitement. Si vous avez des saignements importants ou que vous continuez à avoir des saignements ou un spotting après quelques mois de traitement, parlez-en à votre médecin afin quil puisse si nécessaire réévaluer le traitement (voir rubrique 2, Saignements irréguliers).

Où appliquer Vivelledot

Appliquez le dispositif transdermique sur la partie inférieure de labdomen, en dessous de la taille. Evitez de le poser sur la taille, car les vêtements pourraient le décoller. Nappliquez pas le dispositif transdermique sur les seins ou toute zone proche des seins.

Lorsque vous changez le dispositif transdermique, suivant les 2 jours choisis, appliquez le nouveau dispositif transdermique à un endroit différent. Nappliquez pas un autre dispositif transdermique sur la même zone pendant au moins une semaine.

Avant dappliquer Vivelledot, assurez-vous que votre peau :

·est propre, sèche et fraîche,

·nest pas recouverte de poudre, dhuile, de lait hydratant ou de lotion,

·ne présente pas de coupures et/ou dirritation.

Comment appliquer Vivelledot

Chaque dispositif transdermique est emballé séparément dans un sachet protecteur. Déchirez le sachet au niveau de lincision et sortez le dispositif transdermique (nutilisez pas de ciseaux pour ouvrir le sachet, vous risqueriez dendommager le dispositif).

La face adhésive du dispositif transdermique est recouverte dun feuillet de protection rigide. Le feuillet de protection doit être retiré avant dappliquer le dispositif transdermique sur la peau. Le dispositif transdermique doit être immédiatement appliqué après avoir ouvert le sachet et retiré le feuillet de protection, selon les instructions suivantes :

Tenez le dispositif transdermique de manière à ce que le feuillet de protection soit face à vous. Détachez un côté du feuillet de protection et jetez-le. Evitez de toucher la face adhésive du dispositif transdermique avec les doigts.

En tenant lautre moitié du feuillet, appliquez la face adhésive du dispositif transdermique sur une zone sèche de la partie inférieure de labdomen. Appuyez la face adhésive sur la peau et lissez. Repliez lautre côté du dispositif transdermique.

Tirez le bord de la 2ème moitié du feuillet de protection pour la retirer du dispositif transdermique.

Appuyez la partie libérée de la face adhésive du dispositif transdermique sur la peau et lissez. Maintenez fermement le dispositif transdermique en place avec la paume de la main pendant environ 10 secondes.

Assurez-vous que le dispositif transdermique colle convenablement à la peau et passez le doigt sur les bords pour assurer un bon contact entre le dispositif transdermique et la peau.

Pour changer le dispositif transdermique, décollez-le, repliez-le en deux, côté adhésif vers lintérieur (voir section 5. Comment conserver Vivelledot 100 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?). Ne pas jeter les dispositifs transdermiques usagésdans les toilettes.

Autres informations utiles :

Les bains, la natation, les douches ou les exercices physiques ne doivent pas affecter le dispositif transdermique sil a été appliqué correctement. En cas de décollement du dispositif, par exemple pendant le bain ou la douche, secouez-le pour égoutter leau. Après avoir soigneusement séché et rafraîchi la peau, appliquez le même dispositif transdermique à un endroit différent de la partie inférieure de labdomen (voir « Où appliquer Vivelledot »).

Si le dispositif transdermique ne colle pas parfaitement à la peau, utilisez un nouveau dispositif. Peu importe le jour où cela se produit, continuez ensuite à changer le dispositif transdermique aux jours initialement prévus.

Lors des bains de soleil ou des séances de solarium, le dispositif transdermique doit être couvert. Pour la natation, il peut être porté sous le maillot de bain.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez votre chirurgien que vous utilisez VIVELLEDOT. Vous devrez peut-être arrêter dutiliser VIVELLEDOT environ 4 à 6 semaines avant lintervention afin de réduire le risque de survenue dun caillot sanguin (voir rubrique 2, Caillots sanguins dans une veine). Demandez à votre médecin quand vous pouvez recommencer à utiliser VIVELLEDOT.

Si vous avez utilisé plus de VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique que vous nauriez dû :

Si vous avez utilisé trop de Vivelledot, retirez le dispositif transdermique. Les symptômes de surdosage sont habituellement une tension mammaire et/ou des saignements vaginaux. Un surdosage aigu est peu probable en raison du mode dadministration (dispositif transdermique). Contactez votre médecin si les symptômes persistent.

Si vous oubliez dutiliser VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique :

Si vous oubliez de changer le dispositif transdermique au jour prévu, remplacez-le le plus vite possible. Peu importe le jour où cela se produit, reprenez le schéma thérapeutique en cours en changeant le dispositif aux jours initialement prévus.

Nappliquez pas deux dispositifs transdermiques pour compenser celui que vous avez oublié dappliquer.

Si vous arrêtez dutiliser VIVELLEDOT 25 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique :

Larrêt du traitement par Vivelledot peut augmenter le risque dépisodes de saignements irréguliers ou de spottings (saignements vaginaux légers) entre les « règles ». Si de tels saignements surviennent, parlez-en à votre médecin. Après une interruption prolongée du traitement, vous devez consulter votre médecin avant de recommencer à utiliser le dispositif transdermique.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les pathologies suivantes sont rapportées plus souvent chez les femmes qui utilisent un THS que chez les femmes qui nen utilisent pas :

·cancer du sein

·épaississement anormal ou cancer de la paroi de lutérus (hyperplasie endométriale ou cancer)

·cancer de lovaire

·caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (thrombo-embolie veineuse)

·maladie cardiaque

·accident vasculaire cérébral

·probable perte de mémoire lorsque le THS est commencé après lâge de 65 ans

Pour plus dinformations sur ces effets indésirables, voir rubrique 2.

Certains effets peuvent être graves

Les symptômes ci-après requièrent une attention médicale immédiate :

·douleur soudaine de la poitrine,

·douleur dans la poitrine qui sétend dans le bras ou le cou,

·difficultés respiratoires,

·gonflement douloureux et rougeur des jambes,

·coloration jaune des yeux et du visage, coloration foncée des urines, démangeaisons cutanées (jaunisse),

·saignements vaginaux irréguliers ou spottings (saignements vaginaux légers) entre les « règles » après avoir utilisé Vivelledot pendant un certain temps ou sils persistent après larrêt du traitement,

·modifications des seins, notamment formation de creux dans la peau des seins, modifications des mamelons, grosseurs que vous pouvez voir ou sentir (cancer du sein),

·« règles » douloureuses,

·maux de tête de type migraine inexpliqués.

Arrêtez dutiliser VIVELLEDOTet informez immédiatement votre médecin si vous ressentez lun des effets mentionnés ci-dessus.

Reportez-vous à la rubrique 2 Faites attention avec VIVELLEDOT pour connaître les risques généraux des THS.

Autres effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avec Vivelledot. Si lun dentre eux devient grave, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

·Maux de tête, réactions cutanées au site dapplication du dispositif transdermique (dont irritation, brûlure, éruption cutanée, sécheresse, saignements, ecchymoses, inflammation, dème, pigmentation de la peau, urticaire, et cloques), tension et douleur au niveau des seins, « règles » douloureuses, troubles menstruels.

Fréquent (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10) :

·Dépression, nervosité, troubles de lhumeur, insomnie, nausées, indigestion, diarrhées, douleur abdominale, sensation de ballonnements, acné, éruption, sécheresse cutanée, démangeaisons, augmentation du volume des seins, « règles » abondantes, pertes vaginales de couleur blanche ou jaunâtre, saignements vaginaux irréguliers, contractions utérines sévères, inflammation du vagin, développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie de lendomètre), douleurs (par exemple, douleurs du dos, des bras, des jambes, des poignets, des chevilles), faiblesse, rétention deau (dème) dans les extrémités (mains et pieds), modifications du poids.

Peu fréquent (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100) :

·Migraine, vertiges, augmentation de la pression artérielle, vomissements, décoloration cutanée, examens anormaux de la fonction hépatique.

Rare (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1 000) :

·Picotements ou engourdissement dans les mains et les pieds, caillot sanguin, calculs biliaires, perte de cheveux, faiblesse musculaire, fibrome utérin (prolifération bénigne des muscles lisses dans lutérus), kystes à proximité des trompes de Fallope, polypes (petites grosseurs) du col utérin, perturbations de la libido, réactions allergiques telles quune éruption.

Très rare (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

·Urticaire, signes de réaction allergique grave (dont difficultés à respirer; gonflement du visage, de la langue, de la gorge ou de la peau; étourdissements et urticaire)), diminution de la tolérance aux glucides, mouvements involontaires qui peuvent affecter les yeux, la tête et le cou, sensibilité aux lentilles de contact, lésions cutanées sévères, hyperpilosité.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

·Cancer du sein, examens anormaux de la fonction hépatique, inflammation cutanée allergique, nodules dans les seins (non cancéreux).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec dautres THS :

·affections biliaires

·divers troubles cutanés :

odécoloration de la peau, notamment du visage ou du cou, connue sous le nom de taches de grossesse (chloasma)

onodules cutanés rougeâtres douloureux (érythème noueux),

oéruption avec des lésions rouges en forme de cibles ou des douleurs (érythème polymorphe),

·baisse de la mémoire ou des capacités mentales (démence possible).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conserver VIVELLEDOT dans lemballage dorigine, dans un endroit frais et sec. Le dispositif transdermique doit être immédiatement appliqué sur la peau après avoir ouvert ou retiré le feuillet de protection.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Nutilisez pas ce médicament, si vous remarquez des signes de détérioration.

Après avoir retiréle dispositif transdermique, le plier en deuxavec le côté adhésifvers l'intérieur etéliminer le en toute sécuritéhors de la portéedes enfants. Tous les dispositifstransdermiquesusagés ou non doivent êtreéliminés conformémentaux exigences localesouretournésà la pharmacie, de préférence dans l'emballage d'origine.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout.Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Estradiol.............. 1,17 mg

Sous forme destradiol hémihydraté

Pour un dispositif transdermique de 7,5 cm2.

Un dispositif transdermique délivre 75 microgrammes destradiol par 24 heures.

·Les autres composants sont :

Matrice adhésive :adhésif acrylique, adhésif siliconé, alcool oléique, dipropylène glycol, povidone (E 1201).

Support protecteur: copolymère déthylène vinylacétate, polyéthylène, copolymère de chlorure de vinylidène/chlorure de vinyle, polyéthylène, film de copolymère déthylène/vinylacétate co-extrudé, dioxyde de titane/dioxyde de silicium.

Membrane libératrice : film polyester recouvert dun fluoropolymère.

Quest-ce que VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous la forme dun dispositif transdermique rectangulaire aux angles arrondis, constitué dune couche adhésive contenant lestradiol comprise entre une feuille transparente polymérique de protection dun côté et une membrane protectrice de lautre ; boîtes de 2, 8, 24, ou 26 Ce médicament est aussi disponible dans dautres dosages.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

NOVARTIS PHARMA SAS

2-4, RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANDOZ

49 avenue Georges Pompidou

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

Fabricant  Retour en haut de la page

Novartis Pharma GMBH

ROONSTRASSE 25

90429 NÜRNBERG

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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