VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.)

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 14/08/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Midazolam .............. 2,00 mg

Pour une ampoule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

VERSED est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont les indications sont:

Sédation vigile chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans:

·en situation d'urgence,

·en transport médicalisé.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Voie intraveineuse.

La voie intramusculaire n'est pas indiquée en situation d'urgence, car elle ne permet pas d'obtenir une sédation rapide et d'adapter la posologie de façon optimale par la méthode de titration.

Posologie

La posologie doit être déterminée individuellement. En raison du risque d'apnée, des variations interindividuelles et des interactions médicamenteuses possibles, le midazolam sera administré par la méthode de titration et en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.

Chez l'adulte

Dose initiale:

Adulte de moins de 60 ans la posologie recommandée est de 0,05 mg/kg. Cette dose sera administrée selon la méthode de titration suivante:

·première injection de 1 mg en 30 secondes,

·des doses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire, toutes les 3 minutes sans dépasser 4 mg au total.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la posologie recommandée est diminuée de moitié (0,025 mg/kg).

Commencer par une dose de 0,5 mg. Des doses complémentaires de 0,5 mg peuvent être administrées, si nécessaire, sans dépasser 2 mg au total.

Dose d'entretien:

Des doses complémentaires peuvent être nécessaires pour maintenir le niveau de sédation.

Ces doses seront administrées selon le même schéma thérapeutique que celui de la dose initiale: 1 mg toutes les 3 minutes afin de maintenir le niveau de sédation souhaité sans dépasser 4 mg au total. Diminuer la posologie de moitié chez les sujets âgés ou à risque.

Il est impératif de respecter un délai d'environ 30 minutes entre la dose initiale et la dose d'entretien.

Chez l'enfant de plus de 6 ans

Dose initiale

La posologie recommandée est de 0,05 mg/kg en procédant par titration en injectant une première dose de 0,025 mg/kg en 20 à 30 secondes.

Possibilité de réinjecter des doses itératives de 0,025 mg/kg en 20 à 30 secondes, espacées chacune de 3 minutes, afin d'atteindre le niveau de sédation vigile souhaité, sans dépasser une dose totale de 0,1 mg/kg (4 mg pour les enfants de plus de 40 kg).

Dose d'entretien

Des doses complémentaires peuvent être nécessaires pour maintenir le niveau de sédation.

Ces doses seront administrées selon le même schéma thérapeutique que celui de la dose initiale.

Il est impératif de respecter un délai d'environ 30 minutes entre la dose initiale et la dose d'entretien.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Utilisation de ce produit chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à tout autre composant du produit.

Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde

En raison du risque de dépression respiratoire, cette spécialité ne doit pas être utilisée en dehors des situations d'urgence ou de transports médicalisés.

Versed doit être administré par des médecins expérimentés dans l'urgence et le transport médicalisé.

Précautions particulières d'emploi

·Disposer impérativement de moyens d'assistance respiratoire adaptés (canule buccale type Guedel, ballon auto remplissant, masque facial, dispositifs permettant une intubation trachéale et éventuellement une source d'O2).

·Assurer une surveillance médicalisée de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, de la saturation en oxygène, surveiller la fonction respiratoire, l'absence d'obstruction des voies aériennes supérieures et l'état de conscience, y compris durant les heures qui suivent l'injection, car l'effet du midazolam peut se prolonger.

En effet, l'administration de midazolam par voie I.V. peut déprimer la contractilité myocardique et provoquer une apnée. Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés dans de rares cas. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsque une dose élevée est administrée.

Par conséquent la titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.

·En cas de survenue d'une dépression respiratoire profonde, d'apnée, le flumazénil (antagoniste des benzodiazépines) peut être utilisé (voir rubrique 4.9).

·La mise en place d'une voie veineuse est nécessaire à l'administration selon le mode de titration intraveineuse. Corriger une éventuelle hypovolémie, avant toute injection de midazolam. Les injections intraveineuses rapides (en bolus) doivent être déconseillées chez les enfants et tous les patients ayant une instabilité hémodynamique.

·Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque:

oAdultes âgés de plus de 60 ans,

oPatients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple:

§Patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,

§Patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance cardiaque,

§Enfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voir rubrique 4.2) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d'altération des fonctions vitales.

·Si possible un interrogatoire préalable à l'injection du midazolam devra établir les traitements concomitants susceptibles de potentialiser les effets du midazolam (sédation, dépression cardio-respiratoire). L'association aux morphiniques et aux autres médicaments dépresseurs du SNC majore l'effet dépresseur respiratoire du midazolam (voir rubrique 4.5). Il est recommandé d'adapter les posologies des morphiniques lorsqu'ils sont associés au midazolam en raison de la synergie d'action.

Les benzodiazépines doivent être utilisées avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

·Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Amnésie

Le midazolam entraîne une amnésie antérograde (cet effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'agitation, mouvements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez l'enfant et le sujet âgé.

Elimination retardée du midazolam

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas (voir rubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le métabolisme du midazolam est presque exclusivement réalisé par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP450). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.4), mais également d'autres substances actives (voir ci-dessous) peuvent conduire à une interaction médicamenteuse avec le midazolam.

Etant donné que le midazolam subit un effet de premier passage hépatique important, le midazolam administré par voie parentérale devrait théoriquement être moins affecté par des interactions métaboliques et les conséquences cliniquement significatives devraient être limitées.

+ Itraconazole, fluconazole et kétoconazole

L'administration concomitante de midazolam per os et de certains antifongiques azolés (itraconazole, fluconazole, kétoconazole) augmente de façon importante les concentrations plasmatiques du midazolam et prolonge sa demi-vie d'élimination, conduisant à une altération importante des résultats des tests évaluant la sédation. Les demi-vies d'élimination ont été augmentées approximativement de 3 à 8 heures.

Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'itraconazole, en conséquence, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire. Cependant, l'administration de doses élevées ou des perfusions prolongées de midazolam à des patients recevant itraconazole, fluconazole, ou kétoconazole, par exemple en unité de soins intensifs, peuvent conduire à des effets hypnotiques prolongés, à un retard du réveil, et à une dépression respiratoire, nécessitant donc une adaptation posologique.

+ Vérapamil et diltiazem

Aucune étude in vivo d'interaction entre le midazolam par voie intraveineuse et le vérapamil ou le diltiazem n'est disponible.

Cependant, comme attendu, la pharmacocinétique du midazolam per os varie de façon cliniquement significative lorsqu'il est associé à ces inhibiteurs des canaux calciques, en particulier sont observés un quasi doublement de la demi-vie et du pic plasmatique conduisant à une réduction importante de la performance lors de tests évaluant la coordination et la fonction cognitive ainsi qu'une sédation profonde. Lorsque le midazolam est administré per os, une adaptation de la posologie est généralement recommandée.

Bien qu'aucune interaction cliniquement pertinente ne soit attendue lorsque le midazolam est utilisé en sédation de courte durée, la prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association au vérapamil ou au diltiazem.

+ Antibiotiques Macrolides: érythromycine et clarithromycine

L'administration concomitante de midazolam per os et d'érythromycine ou de clarithromycine augmente de façon significative l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam, (approximativement d'un facteur 4) et fait plus que doubler la demi-vie d'élimination du midazolam selon l'étude considérée. Des modifications importantes dans les tests psychomoteurs ont été observées et il est donc conseillé pour la voie orale, d'ajuster la posologie du midazolam du fait d'un retard significatif du réveil.

Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'érythromycine, quoiqu'une diminution significative de la clairance plasmatique ait été rapportée. La prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à l'érythromycine ou la clarithromycine. Il n'a pas été démontrée d'interaction cliniquement significative avec le midazolam et les autres macrolides.

+ Cimétidine et ranitidine

L'administration concomitante de cimétidine (à une dose ≥ 800 mg/jour) et du midazolam par voie intraveineuse augmente légèrement la concentration plasmatique du midazolam à l'état d'équilibre, ce qui pourrait peut être conduire à un retard de réveil, alors que la ranitidine n'a eu aucun effet.

La cimétidine et la ranitidine ne modifient pas la pharmacocinétique du midazolam per os.

Ces données indiquent que le midazolam peut être administré sans adaptation posologique en association aux doses usuelles de cimétidine (400 mg/jour) et de ranitidine.

+ Saquinavir

L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam de 0,05 mg/kg en I.V. 3 à 5 jours après l'administration de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) chez 12 volontaires sains a diminué la clairance du midazolam de 56 % et augmenté la demi-vie d'élimination de 4,1 à 9,5 h. Seuls les effets subjectifs du midazolam (échelles visuelles analogiques avec l'item "effet global du produit") étaient intensifiés par le saquinavir.

En conséquence, une dose unique de midazolam en bolus peut être donnée avec le saquinavir. Cependant, dans le cas d'une perfusion prolongée du midazolam, une réduction de la dose totale est recommandée afin d'éviter un retard du réveil (voir rubrique 4.4).

+ Autres anti-protéases: ritonavir, indinavir, nelfinavir et amprenavir

Aucune étude d'interactions in vivo n'est disponible avec le midazolam I.V. et les autres inhibiteurs de protéase. En tenant compte du fait que le saquinavir a le potentiel d'inhibition du CYP3A4 le plus faible de tous les inhibiteurs de protéase, la dose de midazolam devrait être systématiquement réduite lors des perfusions prolongées, lorsqu'il est administré en association avec les inhibiteurs de protéase autres que le saquinavir.

+ Dépresseurs du système nerveux central

Les autres agents sédatifs peuvent potentialiser les effets du midazolam.

Les classes pharmacologiques de dépresseurs du système nerveux central comportent les morphiniques (lorsqu'ils sont utilisés comme analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, le phénobarbital, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques et les antihypertenseurs centraux.

L'effet sédatif additionnel doit être pris en compte lorsque le midazolam est associé à d'autres agents sédatifs.

De plus, une augmentation de la dépression respiratoire doit être particulièrement surveillée en cas de traitement concomitant avec les morphiniques, le phénobarbital ou les benzodiazépines.

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam.

Autres interactions

L'administration I.V. de midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des agents anesthésiques halogénés volatils.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autres benzodiazépines, un effet ftotoxique a été observé.

Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au cours des deux premiers trimestres. Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le ftus (risque d'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque ftal, hypotonie, faible succion, hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendance physique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, à moins d'une absolue nécessité, le midazolam ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration de midazolam.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonction musculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Avant l'administration du midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule ou d'utiliser une machine avant d'être complètement rétabli. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il est recommandé que le patient soit accompagné lorsqu'il retourne chez lui après qu'il ait été autorisé à quitter l'hôpital.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables suivants ont été rapportés (très rarement) lors de l'administration du midazolam:

Troubles de la peau et des phanères: rash cutané, urticaire, prurit.

Troubles du système nerveux central et périphérique et troubles psychiatriques: somnolence et sédation prolongée, diminution de la vigilance, confusion, euphorie, hallucinations, fatigue, céphalée, vertiges, ataxie, sédation post-opératoire, amnésie antérograde. La durée de ces effets est directement liée à la dose administrée. L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la procédure, et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée.

Des réactions paradoxales, telles que agitation, mouvements involontaires (incluant des mouvements toniques/cloniques et des tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence ont été rapportées, particulièrement chez les enfants et les sujets âgés.

Troubles du système gastro-intestinal: nausée, vomissement, hoquet, constipation, sécheresse de bouche.

Troubles cardio-respiratoires: effets indésirables cardio-respiratoires sévères: dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou cardiaque, hypotension, troubles du rythme cardiaque, vasodilatation, dyspnée, spasme laryngé.

Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.4).

Organisme dans son ensemble - troubles généraux: réactions d'hypersensibilité généralisée: réactions cutanées, réactions cardio-vasculaires, bronchospasme, choc anaphylactique.

Troubles au point d'injection: érythème et douleur au point d'injection, thrombophlébite, thrombose.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Les symptômes d'un surdosage sont principalement une intensification des effets pharmacologiques: somnolence, confusion mentale, léthargie et relaxation musculaire ou excitation paradoxale. Les symptômes plus graves seraient aréflexie, hypotension, dépression cardio-respiratoire, apnée et coma.

Traitement

Dans la plupart des cas, seule la surveillance des fonctions vitales est requise. Dans la prise en charge d'un surdosage, une attention particulière, en unité de soins intensifs, doit être accordée aux fonctions respiratoire et cardio-vasculaire. L'utilisation de l'antagoniste des benzodiazépines, le flumazénil, est indiquée dans les cas d'intoxications sévères avec coma ou détresse respiratoire. Une prudence particulière doit être observée lors de l'utilisation du flumazénil dans les cas de surdosage mixte et chez les patients épileptiques traités par benzodiazépines. Le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des antidépresseurs tricycliques, des médicaments épileptogènes ou des patients ayant des anomalies de l'ECG (allongement des segments QRS ou QT).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmaco-thérapeutique - hypnotiques et sédatifs - dérivés des benzodiazépines,

Code ATC: N05CD08

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile peu soluble dans l'eau.

La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pour injection stable et bien tolérée.

L'action pharmacologique du midazolam est caractérisée par sa courte durée d'action due à une dégradation rapide. Le midazolam présente une action sédative et hypnotique intense. Il exerce également des activités anxiolytique, anticonvulsivante et myorelaxante.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événements qui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Distribution

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.

96 %-98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation ftale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel.

Métabolisme

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransfomation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60 %. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques de l'alpha-hydroxymidazolam représentent 12 % de celles de la molécule mère. L'alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10 %) à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse.

Elimination

Chez le volontaire sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La clairance plasmatique se situe entre 300 et 500 ml/min. Le midazolam est éliminé principalement par voie rénale (60 à 80 % de la dose administrée) et est retrouvé sous forme d'alpha-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'alpha-hydroxymidazolam est de moins d'une heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle qui suit une administration en bolus.

Pharmacocinétique dans les populations particulières.

Sujets âgés

Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.

Enfants

La demi-vie d'élimination après administration I.V. est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1-1,5 heures) que chez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la clairance métabolique chez les enfants.

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée au patient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total.

La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La demi-vie d'élimination des patients cirrhotiques peut-être plus longue et la clairance plasmatique plus faible que celles observées chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).

Patients ayant une insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination des patients ayant une insuffisance rénale chronique est similaire à celle des volontaires sains.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Il n'y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait aux prescripteurs des informations complémentaires qui ne soient déjà incluses dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

2 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 2.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ROCHE

30, COURS DE L'ILE SEGUIN

92650 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·348 210-0: 2 ml en ampoule (verre), boîte de 2.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 14/08/2012

Dénomination du médicament

VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.)

Midazolam

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) ?

3. COMMENT UTILISER VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Hypnotiques et sédatifs - dérivés des benzodiazépines

Indications thérapeutiques

Ce médicament est utilisé dans la sédation vigile chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans:

·en situation d'urgence,

·en transport médicalisé.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.):

·allergie connue au midazolam ou à l'un des constituants de ce médicament;

·sédation vigile des patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.):

Mises en garde spéciales

En raison du risque de dépression respiratoire, VERSED ne doit pas être administré en dehors des situations d'urgence ou de transports médicalisés.

VERSED doit être administré par des médecins expérimentés dans l'urgence et le transport médicalisé.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien

Précautions d'emploi

Lors d'utilisation de ce produit en IV, il est nécessaire de disposer impérativement de possibilités d'assistance cardio-respiratoire. Des cas d'hypoxie, bradypnée, apnée, arrêt respiratoire et/ou cardiaque ont été rapportés (même aux doses thérapeutiques), avec un risque majoré lors d'augmentation de la dose et en fonction de la rapidité d'injection. La dose doit être fractionnée par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique (méthode de titration).

Assurer une surveillance médicalisée de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, de la saturation en oxygène, surveiller la fonction respiratoire, l'absence d'obstruction des voies aériennes supérieures et l'état de conscience, y compris durant les heures qui suivent l'injection, car l'effet du midazolam peut se prolonger.

En cas de survenue d'une dépression respiratoire profonde, d'apnée, le flumazénil (antagoniste des benzodiazépines) peut être utilisé (voir Si vous avez pris plus de VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) que vous n'auriez dû).

Corriger une éventuelle hypovolémie, avant toute injection de midazolam.

Les injections intraveineuses rapides (en bolus) doivent être déconseillées chez les enfants et tous les patients ayant une instabilité hémodynamique.

Une précaution particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque:

·adultes âgés de plus de 60 ans,

·patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple:

opatients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,

opatients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance cardiaque,

oenfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d'altération des fonctions vitales.

Si possible un interrogatoire préalable à l'injection du midazolam devra établir les traitements concomitants susceptibles de potentialiser les effets du midazolam (sédation, dépression cardio-respiratoire).

L'association aux morphiniques et aux autres médicaments dépresseurs du SNC majore l'effet dépresseur respiratoire du midazolam.

Il est recommandé d'adapter les posologies des morphiniques lorsqu'ils sont associés au midazolam en raison de la synergie d'action.

VERSED, comme les autres benzodiazépines, doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Ce médicament peut être à l'origine de troubles de la mémoire, sa durée est directement liée à la dose administrée.

Chez certains sujets, en particulier l'enfant et la personne âgée, VERSED peut entraîner des effets contraires aux effets recherchés: nervosité, irritabilité, agitation, agressivité, accès de colère, accès de violence, excitation, mouvements anormaux (tremblements, convulsions).

Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsque l'injection est trop rapide.

L'élimination du midazolam peut être prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas, chez les nouveau-nés ou en cas d'association avec certains médicaments.

En cas de doute ne pas hésiter a demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Le métabolisme du midazolam est presque exclusivement réalisé par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP450). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), mais également d'autres substances actives (voir ci-dessous) peuvent conduire à une interaction médicamenteuse avec le midazolam.

Etant donné que le midazolam subit un effet de premier passage hépatique important, le midazolam administré par voie parentérale devrait théoriquement être moins affecté par des interactions métaboliques et les conséquences cliniquement significatives devraient être limitées.

+ Itraconazole, fluconazole et kétoconazole

L'administration concomitante de midazolam per os et de certains antifongiques azolés (itraconazole, fluconazole, kétoconazole) augmente de façon importante les concentrations plasmatiques du midazolam et prolonge sa demi-vie d'élimination, conduisant à une altération importante des résultats des tests évaluant la sédation. Les demi-vies d'élimination ont été augmentées approximativement de 3 à 8 heures.

Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'itraconazole, en conséquence, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire.

Cependant, l'administration de doses élevées ou des perfusions prolongées de midazolam à des patients recevant itraconazole, fluconazole, ou kétoconazole, par exemple en unité de soins intensifs, peuvent conduire à des effets hypnotiques prolongés, à un retard du réveil, et à une dépression respiratoire, nécessitant donc une adaptation posologique.

+ Vérapamil et diltiazem

Aucune étude in vivo d'interaction entre le midazolam par voie intraveineuse et le vérapamil ou le diltiazem n'est disponible.

Cependant, comme attendu, la pharmacocinétique du midazolam per os varie de façon cliniquement significative lorsqu'il est associé à ces inhibiteurs des canaux calciques, en particulier sont observés un quasi doublement de la demi-vie et du pic plasmatique conduisant à une réduction importante de la performance lors de tests évaluant la coordination et la fonction cognitive ainsi qu'une sédation profonde. Lorsque le midazolam est administré per os, une adaptation de la posologie est généralement recommandée.

Bien qu'aucune interaction cliniquement pertinente ne soit attendue lorsque le midazolam est utilisé en sédation de courte durée, la prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association au vérapamil ou au diltiazem.

+ Antibiotiques Macrolides: érythromycine et clarithromycine

L'administration concomitante de midazolam per os et d'érythromycine ou de clarithromycine augmente de façon significative l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam, (approximativement d'un facteur 4) et fait plus que doubler la demi-vie d'élimination du midazolam selon l'étude considérée. Des modifications importantes dans les tests psychomoteurs ont été observées et il est donc conseillé pour la voie orale, d'ajuster la posologie du midazolam du fait d'un retard significatif du réveil.

Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'érythromycine, quoiqu'une diminution significative de la clairance plasmatique ait été rapportée. La prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à l'érythromycine ou la clarithromycine. Il n'a pas été démontrée d'interaction cliniquement significative avec le midazolam et les autres macrolides.

+ Cimétidine et ranitidine

L'administration concomitante de cimétidine (à une dose ≥ 800 mg/jour) et du midazolam par voie intraveineuse augmente légèrement la concentration plasmatique du midazolam à l'état d'équilibre, ce qui pourrait peut être conduire à un retard de réveil, alors que la ranitidine n'a eu aucun effet.

La cimétidine et la ranitidine ne modifient pas la pharmacocinétique du midazolam per os. Ces données indiquent que le midazolam peut être administré sans adaptation posologique en association aux doses usuelles de cimétidine (400 mg/jour) et de ranitidine.

+ Saquinavir

L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam de 0,05 mg/kg en I.V. 3 à 5 jours après l'administration de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) chez 12 volontaires sains a diminué la clairance du midazolam de 56 % et augmenté la demi-vie d'élimination de 4,1 à 9,5 h. Seuls les effets subjectifs du midazolam (échelles visuelles analogiques avec l'item "effet global du produit") étaient intensifiés par le saquinavir.

En conséquence, une dose unique de midazolam en bolus peut être donnée avec le saquinavir. Cependant, dans le cas d'une perfusion prolongée du midazolam, une réduction de la dose totale est recommandée afin d'éviter un retard du réveil (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

+ Autres anti-protéases: ritonavir, indinavir, nelfinavir et amprenavir

Aucune étude d'interactions in vivo n'est disponible avec le midazolam I.V. et les autres inhibiteurs de protéase. En tenant compte du fait que le saquinavir a le potentiel d'inhibition du CYP3A4 le plus faible de tous les inhibiteurs de protéase, la dose de midazolam devrait être systématiquement réduite lors des perfusions prolongées, lorsqu'il est administré en association avec les inhibiteurs de protéase autres que le saquinavir.

+ Dépresseurs du système nerveux central

Les autres agents sédatifs peuvent potentialiser les effets du midazolam.

Les classes pharmacologiques de dépresseurs du système nerveux central comportent les morphiniques (lorsqu'ils sont utilisés comme analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, le phénobarbital, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques et les antihypertenseurs centraux.

L'effet sédatif additionnel doit être pris en compte lorsque le midazolam est associé à d'autres agents sédatifs.

De plus, une augmentation de la dépression respiratoire doit être particulièrement surveillée en cas de traitement concomitant avec les morphiniques, le phénobarbital ou les benzodiazépines.

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam.

Autres interactions

L'administration I.V. de midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des agents anesthésiques halogénés volatils..

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au cours des deux premiers trimestres. Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le ftus (risque d'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque ftal, hypotonie, faible succion, hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendance physique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, à moins d'une absolue nécessité, le midazolam ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

L'allaitement doit être interrompu pendant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonction musculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Après l'administration du midazolam, vous ne devez pas conduire, utiliser des machines ou exercer des activités où l'altération de la vigilance pourrait vous exposer, vous-même ou d'autres personnes à un risque d'accident grave. Votre médecin décidera du moment où ces activités peuvent être reprises. Vous devez être accompagné pour rentrer chez vous.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La posologie doit être déterminée individuellement. En raison du risque d'apnée, des variations interindividuelles et des interactions médicamenteuses possibles, le midazolam sera administré par la méthode de titration et en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.

Chez l'adulte

Dose initiale:

Adulte de moins de 60 ans la posologie recommandée est de 0,05 mg/kg. Cette dose sera administrée selon la méthode de titration suivante:

·première injection de 1 mg en 30 secondes,

·des doses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire, toutes les 3 minutes sans dépasser 4 mg au total.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la posologie recommandée est diminuée de moitié (0,025 mg/kg).

Commencer par une dose de 0,5 mg. Des doses complémentaires de 0,5 mg peuvent être administrées, si nécessaire, sans dépasser 2 mg au total.

Dose d'entretien:

Des doses complémentaires peuvent être nécessaires pour maintenir le niveau de sédation.

Ces doses seront administrées selon le même schéma thérapeutique que celui de la dose initiale: 1 mg toutes les 3 minutes afin de maintenir le niveau de sédation souhaité sans dépasser 4 mg au total. Diminuer la posologie de moitié chez les sujets âgés ou à risque.

Il est impératif de respecter un délai d'environ 30 minutes entre la dose initiale et la dose d'entretien.

Chez l'enfant de plus de 6 ans

Dose initiale

La posologie recommandée est de 0,05 mg/kg en procédant par titration en injectant une première dose de 0,025 mg/kg en 20 à 30 secondes.

Possibilité de réinjecter des doses itératives de 0,025 mg/kg en 20 à 30 secondes, espacées chacune de 3 minutes, afin d'atteindre le niveau de sédation vigile souhaité, sans dépasser une dose totale de 0,1 mg/kg (4 mg pour les enfants de plus de 40 kg).

Dose d'entretien

Des doses complémentaires peuvent être nécessaires pour maintenir le niveau de sédation.

Ces doses seront administrées selon le même schéma thérapeutique que celui de la dose initiale.

Il est impératif de respecter un délai d'environ 30 minutes entre la dose initiale et la dose d'entretien.

Mode et voie d'administration

Voie intraveineuse.

La voie intramusculaire n'est pas indiquée en situation d'urgence car elle ne permet pas d'obtenir une sédation rapide et d'adapter la posologie de façon optimale par la méthode de titration.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) que vous n'auriez dû:

Les symptômes d'un surdosage sont principalement une intensification des effets pharmacologiques: somnolence, confusion mentale, léthargie et relaxation musculaire ou excitation paradoxale. Les symptômes plus graves seraient perte des réflexes, diminution de la pression artérielle, diminution des fonctions cardiaque et respiratoire, arrêt respiratoire et coma.

Traitement:

Dans la plupart des cas, seule la surveillance des fonctions vitales est requise. Une attention particulière, en unité de soins intensifs, doit être accordée aux fonctions respiratoire et cardio-vasculaire. L'utilisation de l'antagoniste des benzodiazépines, le flumazénil, est indiquée dans les cas d'intoxications sévères avec coma ou détresse respiratoire.

Le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des antidépresseurs tricycliques, des médicaments épileptogènes ou des patients ayant des anomalies de l'ECG (allongement des segments QRS ou QT).

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Troubles de la peau et des phanères: rash cutané, urticaire, prurit.

Troubles du système nerveux central et périphérique et troubles psychiatriques: somnolence et sédation prolongée, diminution de la vigilance, confusion, euphorie, hallucinations, fatigue, céphalée, vertiges, troubles de la coordination des mouvements, sédation post-opératoire, troubles de la mémoire. La durée de ces effets est directement liée à la dose administrée. Le trouble de la mémoire peut encore être présent à la fin de la procédure, et dans des cas isolés, il peut être prolongé.

Des réactions paradoxales, telles que agitation, mouvements involontaires (incluant des convulsions et des tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence ont été rapportées, particulièrement chez les enfants et les sujets âgés.

Les convulsions ont été rapportées plus fréquemment chez les prématurés et les nouveau-nés.

L'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques, peut entraîner une dépendance physique, après une administration I.V. prolongée. L'arrêt brutal peut s'accompagner d'un syndrome de sevrage et notamment des convulsions.

Troubles du système gastro-intestinal: nausée, vomissement, hoquet, constipation, sécheresse de bouche.

Troubles cardio-respiratoires: effets indésirables cardio-respiratoires sévères: dépression respiratoire, arrêt respiratoire et/ou cardiaque, diminution de la tension artérielle, troubles du rythme cardiaque, vasodilatation, difficulté respiratoire, spasme laryngé.

Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Organisme dans son ensemble - troubles généraux: réactions d'allergie généralisée: réactions cutanées, réactions cardio-vasculaires, bronchospasme, choc anaphylactique.

Troubles au point d'injection: rougeur et douleur au point d'injection, thrombophlébite, thrombose.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) ?

La substance active est:

Midazolam .............. 2,00 mg

Pour une ampoule.

Les autres composants sont:

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que VERSED 2 mg/ 2 ml, solution injectable, (I.V.) et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en ampoules. Boîte de 2.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

ROCHE

30, Cours de l'Ile Seguin

92650 BOULOGNE BILLANCOURT Cedex

Exploitant

ROCHE

30, COURS DE LILE SEGUIN

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

Fabricant

ROCHE

ZAC DE LA GARENNE

AVENUE FAIDHERBE

93110 ROSNY SOUS BOIS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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