VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 03/04/2009

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Valproate de sodium . 500 mg

Sous forme d'acide valproïque, sel de sodium et d'acide valproïque

Pour un comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Chez l'adulte

Soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique:

·Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

·Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant

Soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique:

·Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

·Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg est une formulation à libération prolongée qui réduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus régulières dans le nycthémère.

Compte tenu du dosage, ce médicament est réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 17 kg.

Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).

Posologie

La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10 - 15 mg/kg, puis les doses sont augmentées jusqu'à la posologie optimale (voir « Mise en route du traitement »).

La posologie moyenne est de 20 à 30 mg/kg par jour. Cependant, quand le contrôle des crises n'est pas obtenu à cette posologie, la dose peut être augmentée et les patients doivent être étroitement suivis.

Chez l'enfant, la posologie usuelle est de 30 mg/kg par jour.

Chez l'adulte, la posologie usuelle est de 20 à 30 mg/kg par jour.

Chez la personne âgée, la posologie doit être déterminée en fonction du contrôle des crises.

La posologie quotidienne doit être établie en fonction de l'âge et du poids corporel; cependant, la large sensibilité individuelle au valproate doit être prise en compte.

Il n'a pas été établi une bonne corrélation entre la dose journalière, les concentrations sériques et l'effet thérapeutique: la posologie doit être déterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique. La détermination des taux plasmatiques d'acide valproïque peut être considérée en plus du suivi clinique quand le contrôle des crises n'est pas obtenu ou quand des effets indésirables sont suspectés. La fourchette d'efficacité thérapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mg/l (300 à 700 μmol/l).

Mode d'administration

Voie orale.

La dose quotidienne est à administrer en 1 ou 2 prises, de préférence au cours des repas.

L'administration en une prise unique est possible dans le cas d'épilepsie bien équilibrée.

Le comprimé est à avaler sans l'écraser ni le croquer.

Mise en route du traitement

Chez les patients pour lesquels un contrôle adapté a été obtenu avec les formes à libération immédiate, en cas de substitution par VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, la dose journalière doit être maintenue.

S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.

S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiques, l'augmentation de la posologie s'effectue de préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la dose optimale en une semaine environ.

En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit être réalisée de manière progressive (voir rubrique 4.5).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Antécédent d'hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des constituants du médicament.

·Hépatite aiguë.

·Hépatite chronique.

·Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.

·Porphyrie hépatique.

·Association au millepertuis.

·Association à la méfloquine.

Ce médicament est généralement déconseillé en association à la lamotrigine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple: divalproate, valpromide).

Hépatopathies:

Conditions de survenue:

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle, ont été rapportées exceptionnellement.

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.

Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement, au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs:

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque (voir Conditions de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:

·d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

·d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Détection:

Pendant les 6 premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique 4.4), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite:

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été exceptionnellement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs (antiépileptiques) dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque des idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate de sodium.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Mise en garde concernant l'indication épilepsie:

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s'agit essentiellement d'une modification du traitement antiépileptique concomitant ou d'une interaction pharmacocinétiques (voir rubrique 4.5), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie - voir rubriques 4.4 et 4.8) ou d'un surdosage.

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillé en association à la lamotrigine (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique 4.3) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Il est à souligner que, comme avec la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.

Chez l'enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge (voir rubrique 4.4).

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8).

Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir rubrique 4.4) et du risque hémorragique.

Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.

Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate.

Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

A l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

A l'instauration du traitement on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 46,2 mg de sodium par comprimé: à prendre en compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène est à prendre en compte voire est déconseillée ou contre-indiquée selon la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine (voir ci-dessous), le bupropion, le tramadol.

Associations contre-indiquées

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

+ Méfloquine

Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide valproïque et effet convulsivant de la méfloquine.

Associations déconseillées

+ Lamotrigine

Risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux antiépileptiques.

+ Carbipénèmes, monobactames: méropénème, panipénème, par extrapolation aztréonam, imipénème.

Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque, avec risque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt.

+ Phénobarbital, primidone

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone avec signes de surdosage, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital ou la primidone.

Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital ou de primidone dès l'apparition des signes de sédation; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux antiépileptiques.

+ Phénytoïne

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux antiépileptiques.

+ Topiramate

Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées au valproate, lorsque celui-ci est associé au topiramate.

Surveillance clinique et biologique renforcée en début de traitement et en cas de symptomatologie évocatrice.

Associations à prendre en compte

+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Augmentation de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par le valproate).

Autres formes d'interactions

+ Contraceptifs oraux

En raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

1 - Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques:

Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 pour cent environ) de la population générale. Bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie.

Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires.

Cependant, l'interruption brutale du traitement antiépileptique doit être évitée car elle expose la patiente à la survenue de crises qui pourraient avoir des conséquences préjudiciables tant pour la mère que pour le ftus.

2- Risque malformatif lié au valproate:

Chez l'animal: l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.

Dans l'espèce humaine, le valproate semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural: myéloméningocèle, spinabifida, etc, malformations dont le diagnostic anténatal est possible.

La fréquence de cet effet est de l'ordre de 1 à 2 pour cent.

Quelques cas de dysmorphies faciales et d'anomalies des membres (en particulier réductionnelles) ont été rapportés. La fréquence de ces effets n'est pas clairement établie à l'heure actuelle.

En conséquence:

Chez une femme épileptique traitée par le valproate, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception.

Si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement antiépileptique.

Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le valproate ne doit pas être interrompu; la monothérapie est souhaitable; il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises.

La prévention par l'acide folique des anomalies du tube neural, chez les femmes épileptiques enceintes traitées par le valproate, n'est pas étayée à ce jour. Pour cette raison, la surveillance anténatale du tube neural en cas d'exposition au cours du premier mois de grossesse doit être effectuée de même façon, que la patiente ait reçu, ou non, de l'acide folique.

3 - Chez le nouveau-né:

Ce médicament peut provoquer un syndrome hémorragique chez le nouveau-né. Ce syndrome hémorragique, dans le cas du valproate, n'est probablement pas lié à un déficit en vitamine K.

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée: TCA) avant l'accouchement chez la mère. Des résultats normaux chez la mère ne permettent pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né, aussi à la naissance un bilan comprenant au minimum une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, un temps de coagulation (TCA) doivent être pratiqués.

Un accouchement traumatique peut majorer le risque hémorragique.

Allaitement

Le valproate passe faiblement dans le lait maternel. A ce jour, un seul cas de thrombopénie régressive à l'arrêt de l'allaitement est décrit chez un nourrisson de 3 mois. Par ailleurs, la littérature sur de faibles effectifs et l'expérience clinique ne relèvent pas d'autres effets indésirables chez les enfants allaités. En conséquence, l'allaitement peut être envisagé sous ce médicament en monothérapie en tenant compte de son profil d'effets indésirables (troubles hématologiques et hépatiques en particulier).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

·Des cas exceptionnels de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale (voir rubrique 4.4).

·Hépatopathies (voir rubrique 4.4).

·Risque tératogène (voir rubrique 4.6).

·Des syndromes parkinsoniens réversibles ont été rarement décrits.

·De très rares cas de troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel) réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement ont été décrits.

·Etats confusionnels ou convulsifs: quelques cas d'états stuporeux ou de léthargie l aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.

·Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées) qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

·Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques est fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement. Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (voir rubrique 4.4).

·Des effets indésirables passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés: chute des cheveux, tremblements fins d'attitude et somnolence.

·Des céphalées ont également été rapportées.

·Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique ont été décrits. En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie épileptique le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

·Des cas de diminution du fibrinogène, ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate a un effet inhibiteur pour la 2ème phase de l'agrégation plaquettaire. Plus rarement ont été rapportés des cas d'anémie, de macrocytose et de leucopénie et exceptionnellement des cas de pancytopénie.

·Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.

·Exceptionnellement des cas d'atteinte rénale ont pu être rapportés.

·Exceptionnellement, des pertes d'audition réversibles ou non ont été rapportées.

·De très rares cas d'dème périphérique non sévère ont été rapportés.

·Des prises de poids ont été observées. Celles-ci étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

·Des aménorrhées et des irrégularités menstruelles ont été observées.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un dème cérébral ont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont: évacuation gastrique si indiquée, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra-rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: ANTIEPILEPTIQUES, Code ATC: N03AG01.

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anti-convulsivante.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que:

·La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 %.

·Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le L.C.R. et dans le cerveau.

·La demi-vie est de 15 à 17 heures.

·L'efficacité thérapeutique nécessite une concentration sérique minimale de 40 - 50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Des taux se maintenant au-delà de 200 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.

·La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.

·La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.

·L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuro-conjugaison et bêta-oxydation.

·La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).

Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P 450: contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les stroprogestatifs et les antivitamines K.

Comparativement à la forme gastrorésistante de valproate, la forme à libération prolongée se caractérise, à dose équivalente par:

·une disparition du temps de latence à l'absorption;

·une absorption prolongée;

·une biodisponibilité identique;

·des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins élevées (Cmax abaissées de 25 % environ mais relativement stables en plateau, entre la 4ème et la 14ème heure); cet écrêtement des pics permet d'obtenir des concentrations d'acide valproïque plus régulières et réparties de façon plus homogène dans le nycthémère: après administration biquotidienne d'une même dose, l'amplitude des fluctuations plasmatiques est réduite de moitié;

·une corrélation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus linéaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau: hypromellose (E 464), acésulfame potassique, silice colloïdale hydratée.

Pelliculage: laurilsulfate de sodium, sébacate de dibutyle, copolymère basique de méthacrylate de butyle, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

30 comprimés en pilulier (Polypropylène) fermé par un bouchon (Polyéthylène) contenant un dessicant (gel de silice).

40 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

QUALIMED

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·369 660-5: 30 comprimés en pilulier (Polypropylène).

·567 113-0: 40 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste II.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 03/04/2009

Dénomination du médicament

VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Valproate de sodium

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?

3. COMMENT PRENDRE VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Ce médicament est un antiépileptique.

Indications thérapeutiques

Il est indiqué dans le traitement de divers types de convulsions chez l'adulte et l'enfant de plus de 17 kg.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée dans les cas suivants:

·maladie du foie, par exemple, hépatite,

·antécédents personnels ou familiaux de maladie grave du foie, notamment liée à un médicament,

·allergie connue au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des composants du produit (voir Informations supplémentaires),

·porphyrie hépatique (maladie héréditaire liée à une anomalie de la production de pigments appelés porphyrines),

·association avec les préparations à base de millepertuis,

·association avec la méfloquine (médicament du paludisme).

Ce médicament ne doit pas être utilisé en association avec la lamotrigine, sauf avis contraire de votre médecin.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée:

Mises en garde spéciales

En début de traitement, le médecin s'assurera que vous n'êtes pas enceinte et vous prescrira si besoin une méthode de contraception (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Au début du traitement, il est possible que la fréquence des crises augmente ou qu'apparaissent des crises de type différent: consultez alors immédiatement votre médecin.

Ce médicament peut exceptionnellement provoquer une atteinte du foie ou du pancréas pouvant mettre en jeu la vie du patient.

Ce phénomène peut apparaître surtout au cours des 6 premiers mois de traitement.

Prévenez votre médecin immédiatement en cas d'apparition des signes suivants:

·fatigue soudaine, perte d'appétit, abattement, somnolence,

·vomissements répétés, douleurs dans le ventre,

·réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.

Votre médecin décidera de la nécessité de vous prescrire des examens de sang voire d'arrêter ou de modifier le traitement.

Des pensées autodestructrices ou suicidaires ont également été observées chez un petit nombre de personnes traitées par des anti-épileptiques tels que VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée. Si vous avez ce type de pensées, contactez immédiatement votre médecin.

Il est indispensable de:

·ne jamais arrêter le traitement sans l'avis de votre médecin,

·respecter les doses prescrites,

·vous faire suivre régulièrement par votre médecin. En effet, il pourra être amené à vous prescrire des examens sanguins afin de contrôler le fonctionnement de votre foie, notamment au cours des 6 premiers mois de traitement,

·signaler à votre médecin tous les médicaments que vous prenez, même épisodiquement, sans oublier ceux obtenus sans ordonnance.

Précautions d'emploi

Les enfants doivent éviter de prendre des médicaments contenant de l'aspirine au cours du traitement.

Signalez à votre médecin si vous avez une maladie des reins.

En cas d'intervention chirurgicale, prévenez le chirurgien et l'anesthésiste de la prise de ce médicament.

Ce produit pouvant entraîner une prise de poids, des mesures diététiques et une surveillance du poids sont conseillées.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 46,2 mg de sodium par comprimé: à prendre en compte chez les personnes contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

La prise de méfloquine (médicament du paludisme) et la prise de préparations à base de millepertuis sont contre-indiquées pendant la durée du traitement.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse - Allaitement

En cas de désir de grossesse, prévenez votre médecin, une surveillance particulière devra être mise en place.

En cas de grossesse, votre traitement devra éventuellement être adapté. Il est important de ne pas arrêter le traitement car il existe un risque de réapparition de crises pouvant avoir des conséquences pour vous ou votre enfant.

Au moment de la naissance, une surveillance attentive du nouveau-né sera nécessaire.

Prévenez votre médecin de la prise de ce médicament si vous désirez allaiter.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Si votre maladie n'est pas contrôlée, c'est-à-dire si vous continuez à avoir des crises, il est dangereux de conduire ou d'utiliser des machines potentiellement dangereuses.

De plus, un risque de somnolence est attaché à la prise de ce médicament, en particulier lors de l'association à d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central.

Liste des excipients à effet notoire

Liste des excipients à effet notoire: sodium.

3. COMMENT PRENDRE VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Réservé à l'adulte et à l'enfant pesant plus de 17 kg.

Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).

La dose à utiliser est déterminée par votre médecin. Elle est strictement individuelle.

Suivre régulièrement le traitement; ne pas le modifier, ni l'arrêter brutalement sans prévenir votre médecin.

Vous devez impérativement respecter la posologie et la durée du traitement prescrites, en particulier vous ne devez pas interrompre le traitement sans demander l'avis de votre médecin.

Si vous avez l'impression que l'effet de VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode d'administration

Voie orale.

Avaler le comprimé sans l'écraser ni le croquer.

Fréquence d'administration

L'administration se fait en 1 ou 2 prises par jour, de préférence au cours des repas.

Si votre maladie est bien contrôlée par le traitement, votre médecin pourra vous le prescrire en 1 prise par jour.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée que vous n'auriez dû:

Avertir immédiatement un médecin ou un service médical d'urgence.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée:

Si vous vous en apercevez peu de temps après l'heure prévue, prenez la dose habituelle.

Si vous vous en apercevez peu de temps avant la prise suivante, ne doublez pas la dose.

Si vous avez oublié de prendre plusieurs doses, prenez contact immédiatement avec votre médecin.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée:

L'arrêt du traitement doit se faire de manière progressive; en effet l'arrêt brutal du traitement (ou la diminution importante des doses) peut entraîner la réapparition des crises.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

·Exceptionnellement, atteinte du foie ou du pancréas pouvant être grave (voir « Mises en garde »).

·Nausées, vomissements, douleurs d'estomac, diarrhées (en début de traitement), chute passagère de cheveux, légers tremblements des mains, somnolence: ces effets sont passagers mais peuvent néanmoins nécessiter une adaptation de la posologie par votre médecin.

·Troubles des règles, prise de poids.

·Troubles de la conscience isolés ou associés à une recrudescence des crises d'épilepsies, maux de tête.

·Survenue de saignements légers (nez, gencives...). Elle doit être signalée rapidement à votre médecin traitant qui pourra prescrire des analyses biologiques, des troubles sanguins ayant été rapportés.

·Anomalies du sang: diminution du nombre de plaquettes, de globules blancs et du fibrinogène. Diminution du nombre ou modification de la taille des globules rouges. Allongement du temps de saignement et augmentation de l'ammoniémie.

·Rarement: tremblements, rigidité musculaire, crampes, difficulté à réaliser les mouvements ou mouvements anormaux.

·Très rarement: troubles cognitifs d'installation progressive (troubles de la mémoire, de l'attention, confusion, désorientation), nécessitant une évaluation médicale.

·Exceptionnellement: des atteintes du rein et des pertes de l'audition ont été décrites.

·Apparition d'une éruption disséminée sur le corps; exceptionnellement, elle peut être accompagnée d'ampoules avec décollement de la peau, de fièvre, d'érosion dans la bouche ou sur les organes génitaux nécessitant un avis médical de façon urgente.

·Très rares cas d'dèmes (gonflement des pieds et des jambes).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?

La substance active est:

Valproate de sodium . 500 mg

Sous forme d'acide valproïque, sel de sodium et d'acide valproïque

Pour un comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

Les autres composants sont:

Noyau: hypromellose (E464), acésulfame potassique, silice colloïdale hydratée.

Pelliculage: laurilsulfate de sodium, sébacate de dibutyle, copolymère basique de méthacrylate de butyle, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que VALPROATE DE SODIUM QUALIMED L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

Boîte de 30 ou 40 comprimés.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

QUALIMED

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant

QUALIMED

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant

DRAGENOPHARM APOTHEKER PUSCHL GMBH & CO. KG

GOLLSTRASSE 1

84529 TITTMONING

ALLEMAGNE

ou

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

ou

MYLAN S.A.S.

ZAC DES GAULNES

360, RUE HENRI SCHNEIDER

69330 MEYZIEU

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

CONSEILS GENERAUX

L'épilepsie est une maladie neurologique. Elle est l'expression d'un fonctionnement anormal, aigu et transitoire de l'activité électrique du cerveau, se traduisant par des crises épileptiques. Les crises peuvent se répéter pendant un certain temps de la vie d'un individu.

Les formes d'expression des crises et leur évolution sont multiples: il n'y a pas une mais des épilepsies.

De même, il n'y a pas un traitement mais des traitements: votre médecin vous prescrira celui qui est le mieux adapté à votre cas.

Pour que le médicament qui vous a été prescrit soit efficace, vous devez impérativement suivre les recommandations de votre médecin et respecter:

·la dose journalière prescrite,

·l'horaire des prises,

·la durée du traitement, généralement prolongée,

·les conseils d'hygiène de vie: évitez le surmenage, le manque de sommeil ainsi que l'alcool.

La modification des doses et, surtout, l'arrêt brutal du traitement peuvent entraîner la réapparition des troubles.

N'OUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE.

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Source : ANSM

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