VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Médicament sous surveillance renforcée : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.

source: ANSM - Mis à jour le : 19/09/2017

Ce médicament fait lobjet dune surveillance supplémentaire qui permettra lidentification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Valproate de sodium... 500 mg

Sous forme dacide valproïque, sel de sodium et dacide valproïque.

Pour un comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Chez l'adulte :soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

·Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

·Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

·Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

·Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Le traitement par VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. doit être débuté et surveillé par un médecin spécialiste de lépilepsie.

Le traitement doit être instauré uniquement en cas dinefficacité ou dintolérance aux autres traitements (voir rubriques 4.4 et 4.6) et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement. VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. doit être prescrit de préférence en monothérapie et à la dose minimale efficace.

La dose journalière peut être répartie en 2 prises minimum.

VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. est une formulation à libération prolongée de valproate de sodium qui réduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus régulières dans le nycthémère.

Compte tenu du dosage, ce médicament est réservé à l'adulte et l'enfant de plus de 17 kg.

Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).

Parmi les formes pharmaceutiques orales, les formes sirop, solution buvable et granulés LP sont particulièrement adaptées à ladministration chez les enfants de moins de 11 ans.

Posologie

La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mg/kg, puis les doses sont augmentées jusqu'à la posologie optimale (voir Mise en route du traitement).

La posologie moyenne est de 20 à 30 mg/kg par jour. Cependant, quand le contrôle des crises n'est pas obtenu à cette posologie, la dose peut être augmentée et les patients doivent être étroitement suivis.

Chez l'enfant, la posologie usuelle est de 30 mg/kg par jour.

Chez l'adulte, la posologie usuelle est de 20 à 30 mg/kg par jour.

Chez la personne âgée, la posologie doit être déterminée en fonction du contrôle des crises.

La posologie quotidienne doit être établie en fonction de l'âge et du poids corporel; cependant, la large sensibilité individuelle au valproate doit être prise en compte.

Il n'a pas été établi une bonne corrélation entre la dose journalière, les concentrations sériques et l'effet thérapeutique: la posologie doit être déterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique.

La détermination des taux plasmatiques d'acide valproïque peut être considérée en plus du suivi clinique quand le contrôle des crises n'est pas obtenu ou quand des effets indésirables sont suspectés. La fourchette d'efficacité thérapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mg/l (300 à 700 micromole/l).

Mode dadministration

Voie orale.

La dose quotidienne est à administrer en 1 ou 2 prises, de préférence au cours des repas. L'administration en une prise unique est possible dans le cas d'épilepsie bien équilibrée.

Avaler le comprimé sans l'écraser ni le croquer.

Mise en route du traitement

·Chez les patients pour lesquels un contrôle adapté a été obtenu avec les formes à libération immédiate de valproate de sodium, en cas de substitution par VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P., la dose journalière doit être maintenue.

·S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.

·S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiques, l'augmentation de la posologie s'effectue de préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la dose optimale en une semaine environ.

·En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit être réalisée de manière progressive (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Antécédent dhypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Hépatite aiguë.

·Hépatite chronique.

·Antécédent personnel ou familial dhépatite sévère, notamment médicamenteuse.

·Porphyrie hépatique.

·Patient ayant des troubles connus du cycle de lurée (voir rubrique 4.4).

·Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant lenzyme mitochondriale polymérase(POLG), par ex. le syndrome dAlpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés davoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).

·Association à la méfloquine, au millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux alternatives médicamenteuses en raison de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate.

Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manière urgente lorsquune femme en âge de procréer, traitée par VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P., envisage une grossesse ou en cas de grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et être complètement informées des risques associés à lutilisation de VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Le médecin doit sassurer que la patiente a reçu une information complète sur les risques, à laide de documents tels que la brochure dinformation patiente pour laider à comprendre les risques et a dûment complété et signé le formulaire daccord de soins.

Le médecin doit notamment sassurer que la patiente a bien compris :

·la nature et limportance des risques dune exposition pendant la grossesse, en particulier des risques tératogènes et des risques de troubles neuro-développementaux ;

·la nécessité dutiliser une contraception efficace ;

·la nécessité de réévaluer régulièrement le traitement ;

·la nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage une grossesse ou pense être enceinte.

Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent être mises en uvre pour recourir à un autre traitement approprié avant la conception, si possible (voir rubrique 4.6).

Le traitement par une spécialité à base de valproate ne peut être maintenu quaprès une réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement par un médecin spécialiste de lépilepsie.

Convulsions aggravées

Comme avec les autres antiépileptiques, la prise de valproate peut être suivie, au lieu dune amélioration, dune aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité des convulsions (incluant létat de mal épileptique) ou de lapparition de nouveaux types de convulsions chez le patient. En cas de convulsions aggravées, il doit être recommandé au patient de consulter immédiatement son médecin (voir rubrique 4.8).

Ces convulsions sont à distinguer de celles qui peuvent survenir lors d'une interaction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie - voir rubriques 4.4 et 4.8) ou d'un surdosage.

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valpromide).

Hépatopathies

Conditions de survenue

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement.

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.

Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque (voir conditions de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :

·d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparitions soudaines tels qu'asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

·d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Détection

Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique 4.4), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été très rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladie mitochondriale sous-jacente causée par des mutations de lADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant lenzyme mitochondriale polymérase ᵞ (POLG).

Notamment, des cas dinsuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causés par des mutations du gène POLG, par ex. le syndrome dAlpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patients présentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un trouble lié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique à la présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura occipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test des mutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratique clinique actuelle (voir la rubrique 4.3).

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée en association à la lamotrigine et aux pénems (voir rubrique 4.5).

Sodium

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 46,2 mg de sodium par comprimé. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Précautions demploi

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique 4.3) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Il est à souligner que comme avec la plupart des antiépileptiques on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en labsence de tout signe clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de lévolution des paramètres.

Chez lenfant de moins de 3 ans, il est conseillé de nutiliser le valproate quen monothérapie, après avoir évalué lintérêt thérapeutique par rapport au risque dhépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe dâge (voir rubrique 4.4).

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, puis à 15 jours et en fin de traitement, ainsi quavant une intervention chirurgicale et en cas dhématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8).

Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir rubrique 4.4) et du risque hémorragique.

Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate.

Bien que ce médicament soit reconnu comme nentraînant quexceptionnellement des manifestations dordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

A linstauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

Lexcrétion du valproate est essentiellement urinaire, en partie sous forme de corps cétoniques, la recherche de cétonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabétiques.

Les patients ayant un déficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate.

La prise dalcool est déconseillée pendant la durée du traitement par VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées

+ Méfloquine

Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

Associations déconseillées

+ Lamotrigine

Risque majoré daugmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

+ Pénems

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lacide valproïque, pouvant devenir indétectables.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Aztreonam

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque par diminution de 22 % à 50 % de sa clairance, avec risque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt. De plus, lacide valproïque peut diminuer jusquà 16 % la clairance moyenne du felbamate.

+ Phénobarbital, et par extrapolation primidone

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital dès l'apparition des signes de sédation; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants.

+ Phénytoïne, et par extrapolation fosphénytoïne

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants.

+ Rifampicine

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.

+ Rufinamide

Possible augmentation des concentrations de rufinamide, notamment chez lenfant de moins de 30 kg.

Chez lenfant de moins de 30 kg : ne pas dépasser la dose totale de 600 mg/j après la période de titration.

+ Topiramate

Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées à l'acide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate.

Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.

+ Zidovudine

Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l'association.

+ Propofol

Possible augmentation des concentrations sanguines de propofol. Une réduction de la dose de propofol est à envisager en cas dassociation avec le valproate.

Associations à prendre en compte

+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par l'acide valproïque).

Autres formes dinteractions

+ Contraceptifs oraux

En raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.

+ Lithium

VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. na pas deffet sur la lithémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures doivent être mises en uvre pour envisager le recours à dautres thérapeutiques en vue de cette grossesse.

Risques liés à l'exposition au valproate pendant la grossesse

L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent quune polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est associée à un risque de malformations congénitales plus élevé quune monothérapie par valproate.

Malformations congénitales

Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) montrent que lincidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16-13,29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque na pu être déterminée.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lordre de 2 à 3 %), des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales (notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps.

Troubles neuro-développementaux

Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accru des troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pourrait concerner toute la grossesse.

Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans lacquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel.

Les données sur lévolution de ces troubles à long terme sont limitées.

Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de lautisme) (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des populations témoins.

Des données limitées à ce jour suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus susceptibles de développer des symptômes de trouble du déficit de lattention/hyperactivité (TDAH).

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer (voir ci-dessus et rubrique 4.4)

VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Si une grossesse est envisagée ou en cas de grossesse :

·le traitement par valproate doit être réévalué,

·toutes les mesures doivent être mises en uvre pour envisager le recours à dautres thérapeutiques en vue de cette grossesse,

·une consultation pré-conceptionnelle est recommandée.

Le traitement par le valproate ne doit pas être interrompu sans une réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement pour la patiente, par un médecin spécialiste dans la prise en charge de lépilepsie. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voire mortelles pour la mère et le ftus.

Si après évaluation attentive des risques et des bénéfices le traitement par le valproate devait absolument être maintenu pendant la grossesse (absence dalternative), il conviendrait :

·d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir les prises au cours de la journée. Lutilisation dune formulation à libération prolongée pourrait être préférable afin déviter les pics plasmatiques,

·une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence daction préventive de lacide folique sur les malformations liées au valproate,

·dinstaurer une surveillance prénatale spécialisée en vue de détecter déventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations.

Avant laccouchement

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Risque chez le nouveau-né

·De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan dhémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.

·Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.

·Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse.

·Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de lalimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Allaitement

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement (voir rubrique 4.8).

La décision dinterrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement par VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Des cas d'aménorrhée, dovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate (voir rubrique 4.8). Chez l'homme, ladministration du valproate peut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.8). Les cas rapportés indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 10 %) ; Fréquent (≥ 1 % - < 10 %) ; Peu fréquent (≥ 0,1 % - < 1 %) ; Rare (≥ 0,01 % - < 0,1 %) ; Très rare (< 0,01 %) ; Indéterminée (ne peut être estimée daprès les données disponibles).

Affections congénitales, familiales et génétiques

·Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Affections hématologiques et du système lymphatique

·Fréquent : anémie, thrombopénie.

Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.

En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

·Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.

·Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Investigations

·Fréquent : prises de poids*.

·Rare : diminution dau moins un facteur de coagulation, tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine, allongement du temps de céphaline activée, allongement du temps de thrombine, augmentation de lINR) (voir rubriques 4.4 et 4.6), déficit en vitamine B8 (biotine)/déficit en biotinidase.

*les prises de poids étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire lobjet dune surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

·Très fréquent : tremblements.

·Fréquent : troubles extrapyramidaux stupeur*, sédation, convulsions*, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, sensations nauséeuses ou vertigineuses.

·Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromes parkinsoniens réversibles, ataxie, paresthésie, convulsions aggravées (voir rubrique 4.4).

·Rare : troubles cognitifs dinstallation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel), réversibles quelques semaines à quelques mois après larrêt du traitement.

*Des cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.

Affections de loreille et du labyrinthe

·Fréquent : pertes daudition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

·Peu fréquent : épanchement pleural.

Affections gastro-intestinales

·Très fréquent : nausées.

·Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite, douleurs épigastriques, diarrhées qui peuvent survenir chez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

·Peu fréquent : pancréatite dont lévolution peut être fatale et qui nécessite un arrêt précoce du traitement (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

·Peu fréquent : insuffisance rénale.

·Rare : énurésie, incontinence urinaire, néphrite tubulo-interstitielle.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante, troubles de longle et du lit de longle.

·Peu fréquent : angiooedème, réactions cutanées, troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux, pousse anormale des cheveux).

·Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome dhypersensibilité médicamenteuse.

Affections endocriniennes

·Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux dhormones androgènes).

·Rare : hypothyroïdie (voir rubrique 4.6).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·Fréquent : hyponatrémie.

·Rare : hyperammoniémie* (voir rubrique 4.4), obésité.

*Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques peut être observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes, malignes, et non précisées (incluant kystes et polypes)

·Rare : syndrome myélodysplasique.

Affections vasculaires

·Fréquent : hémorragie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

·Peu fréquent : hypothermie, dème périphérique non sévère.

Affections hépatobiliaires

·Fréquent : hépatopathies (voir rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

·Fréquent : irrégularités menstruelles.

·Peu fréquent : aménorrhées.

·Rare : impact sur la spermatogénèse (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.6), ovaires polykystiques.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

·Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez des patients traités au long cours par valproate de sodium. Le mode daction du valproate de sodium sur le métabolisme osseux nest pas connu.

·Rare : lupus érythémateux aigu disséminé (voir rubrique 4.4), rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques

·Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de lattention*.

·Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, difficultés dapprentissage*.

*Ces effets sont observés essentiellement dans la population pédiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc cardio-vasculaire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un dème cérébral ont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiquée, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire.

Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra-rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatrémie en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUE, code ATC : N03AG01

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anticonvulsivantes.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que :

·La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 %.

·Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le L.C.R. et dans le cerveau.

·La demi-vie est de 15 à 17 heures.

·L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration sérique minimale de 40 - 50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires, les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenue d'effets indésirables en particulier dose-dépendants. Toutefois, des taux se maintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.

·La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.

·La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.

·L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuro-conjugaison et bêta-oxydation.

·La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).

·Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P450 contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les stroprogestatifs et les antivitamines K.

Comparativement à la forme gastrorésistante de valproate, la forme à libération prolongée se caractérise, à dose équivalente par :

·une disparition du temps de latence à labsorption;

·une absorption prolongée;

·une biodisponibilité identique;

·des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins élevées (Cmax abaissées de 25 % environ mais relativement stables en plateau, entre la 4ème et la 14ème heure); cet écrêtement des pics permet d'obtenir des concentrations d'acide valproïque plus régulières et réparties de façon plus homogène dans le nycthémère: après administration biquotidienne d'une même dose, l'amplitude des fluctuations plasmatiques est réduite de moitié ;

·une corrélation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus linéaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau :

Hypromellose (E464), acésulfame potassique, silice colloïdale hydratée.

Pelliculage :

Laurilsulfate de sodium, sébacate de dibutyle, copolymère basique de méthacrylate de butyle, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

30 comprimés en pilulier (Polypropylène) fermé par un bouchon (Polyéthylène) contenant un dessicant (gel de silice).

40 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 369 669 2 5 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène).

·34009 567 111 8 5 : 40 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste II.

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes : Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie. Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : la prescription initiale nécessite préalablement le recueil de l'accord de soins de la patiente ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.

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Médicament sous surveillance renforcée : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.

source: ANSM - Mis à jour le : 19/09/2017

Dénomination du médicament

VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Valproate de sodium

Encadré

Ce médicament fait lobjet dune surveillance supplémentaire qui permettra lidentification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

MISE EN GARDE

Lesenfantsexposésinuteroauvalproateprésentent unrisqulevédetroublesgravesdu développementintellectueletmoteur)etducomportementjusquà30à40 %descas)et/oude malformations(environ10 %descas).

Si vous êtes une fille, une adolescente, une femme en âge de procréer ou une femme enceinte, votre médecin spécialiste ne pourra vous prescrire le valproate quen cas dinefficacité ou dintolérance aux autres traitements.

Sivousêtesunefemmeenâgedeprocréer,vousdevezutiliserunecontraceptionefficacependantvotre traitement.Sivousenvisagez unegrossesse,vousnedevezpasinterrompre votretraitement sansenavoir parléavecvotremédecinetconvenud'unautretraitementsicelaestpossible.

Votremédecindiscuterade celaavecvousmais vousdevezsuivrelesconseilsdonnésà larubrique2 decette notice.

Contactezimmédiatementvotremédecinspécialistesi vousêtesenceinteoupensezquevouspouvezlêtre.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?

3. Comment prendre VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : N03AG01.

Le valproate de sodium appartient à une famille de médicaments appelés antiépileptiques.

Ce médicament est utilisé pour le traitement des différentes formes dépilepsie chez ladulte et lenfant âgé de plus de 6 ans et pesant plus de 17 kg.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active de ce médicament (valproate de sodium) ou à lun des autres composants contenus dans VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. Vous trouverez la liste des composants à la rubrique 6,

·si vous êtes allergique à un médicament de la même famille que le valproate (divalproate, valpromide),

·si vous avez une maladie du foie (hépatite aiguë ou chronique),

·si vous ou un membre de votre famille avez déjà eu une hépatite grave notamment liée à la prise dun médicament,

·si vous souffrez dune porphyrie hépatique (maladie héréditaire du foie),

·si vous avez un problème génétique causant un trouble mitochondrial (par ex. le syndrome dAlpers-Huttenlocher),

·si vous avez un trouble du métabolisme connu, comme un trouble du cycle de lurée (voir rubrique « Avertissements et précautions »),

·si vous prenez en même temps :

ode la méfloquine (médicament pour traiter le paludisme),

odu millepertuis (plante servant à traiter la dépression).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg

Ce médicament peut très rarement provoquer une atteinte du foie (hépatite) ou du pancréas (pancréatite) pouvant être grave et mettre votre vie en danger.

Votre médecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller régulièrement le fonctionnement de votre foie, notamment au cours des 6 premiers mois de traitement.

Prévenez immédiatement votre médecin en cas d'apparition des signes suivants :

·fatigue soudaine, perte d'appétit, abattement, somnolence, gonflement des jambes, malaise général,

·vomissements répétés, nausées, douleurs dans le ventre et à l'estomac, coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse),

·réapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement.

·Avant de prendre ce médicament, prévenez votre médecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance rénale), un lupus érythémateux disséminé (maladie rare), des déficits enzymatiques héréditaires en particulier un déficit enzymatique du cycle de l'urée pouvant entraîner une augmentation de la quantité d'ammonium dans le sang, ou un problème génétique responsable dun trouble mitochondrial (y compris dans votre famille).

·Si vous devez subir une intervention chirurgicale, vous devez prévenir le personnel médical que vous prenez ce médicament.

·En début de traitement, le médecin s'assurera que vous n'êtes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse).

·Comme avec les autres antiépileptiques, suite à la prise de ce médicament, les crises peuvent saggraver, survenir plus fréquemment ou des crises de type différent peuvent apparaitre.

·Ce médicament peut entraîner une prise de poids. Votre médecin vous conseillera de prendre certaines mesures diététiques et surveillera votre poids.

·Des pensées autodestructrices ou suicidaires ont également été observées chez un petit nombre de personnes traitées par des anti-épileptiques tels que VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. . Si vous avez ce type de pensées, contactez immédiatement votre médecin.

·Si vous avez un déficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie métabolique héréditaire), le risque de survenue de problèmes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce médicament sera plus important.

Enfants et adolescents

Prévenez votre médecin si votre enfant prend un autre traitement antiépileptique ou souffre dune autre maladie neurologique ou métabolique et de formes sévères dépilepsie.

Autres médicaments et VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Vous ne devez jamais prendre ce médicament si vous prenez l'un des médicaments suivants :

·de la méfloquine (médicament pour traiter le paludisme),

·du millepertuis (médicament à base de plante servant à traiter la dépression).

Vous devez prévenir votre médecin si vous prenez de la lamotrigine (autre médicament utilisé pour traiter des crises d'épilepsie) et des pénems (antibiotiques pour traiter les infections bactériennes).

Chez l'enfant spécifiquement de moins de 3 ans, vous devez éviter de donner des médicaments contenant de l'aspirine au cours du traitement.

VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée avec des aliments, boissons et de lalcool

La prise de boissons alcoolisées est déconseillée pendant la durée du traitement par VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Conseil important à l'attention des femmes

Si vous êtes une femme en âge de procréer, votre médecin ne pourra vous prescrire le valproate qu'en cas d'échec des autres traitements. Le valproate est dangereux pour l'enfant à naitre s'il est pris pendant la grossesse.

·Le valproate expose à un risque s'il est pris pendant la grossesse. Plus la dose est élevée, plus les risques sont importants ; toutefois, toutes les doses exposent à ce risque.

·Les enfants exposés in utero au valproate présentent des risques élevés de malformations graves et de troubles du développement (intellectuel et moteur) et du comportement. Les malformations rapportées incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne vertébrale), des malformations de la face, de la lèvre supérieure et du palais, du crâne, du cur, des reins, des voies urinaires et des organes génitaux ainsi que des membres.

·Si vous prenez du valproate pendant la grossesse, vous avez un risque plus élevé que les autres femmes d'avoir un enfant atteint de malformations nécessitant un traitement médical. Le valproate étant utilisé depuis de nombreuses années, il est établi que près de 10 % des enfants nés de mères sous valproate présentent des malformations, contre 2 à 3 % des enfants dans la population générale.

·On estime que jusqu'à 30 à 40 % des enfants d'âge préscolaire dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse présentent des problèmes de développement dans leur petite enfance. Les enfants concernés marchent plus tardivement et/ou parlent plus tardivement, et/ou ont des capacités intellectuelles plus faibles que les autres enfants et/ou ont des difficultés de langage et/ou de mémoire.

·Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqués chez les enfants exposés au valproate.

·Des données limitées à ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de développer les symptômes du trouble de déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH).

·Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin spécialiste devra vous avoir expliqué les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate. Si par la suite vous envisagez une grossesse, vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parlé avec votre médecin et convenu d'un autre traitement si cela est possible.

·Si vous essayez d'avoir un enfant, interrogez votre médecin spécialiste sur la prise d'acide folique. Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche précoce inhérent à toute grossesse. Cependant, la prévention par l'acide folique des malformations liées au valproate n'est pas prouvée à ce jour.

PREMIERE-PRESCRIPTION

S'il s'agit de votre première prescription de valproate, votre médecin spécialiste devra vous avoir expliqué les risques pour l'enfant à naitre en cas de grossesse. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement. Pour obtenir des conseils sur la contraception, adressez-vous à votre médecin généraliste ou gynécologue ou à un centre de planning familial.

Messages clés :

·Assurez-vous d'utiliser une méthode de contraception efficace.

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, signalez-le immédiatement à votre médecin.

POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DESIR DE GROSSESSE

Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous n'envisagez pas une grossesse, assurez-vous d'utiliser une contraception efficace. Pour obtenir des conseils sur la contraception, adressez-vous à votre médecin généraliste ou gynécologue ou à un centre de planning familial.

Messages clés :

·Assurez-vous d'utiliser une méthode de contraception efficace.

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, signalez-le immédiatement à votre médecin.

POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEE

Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse, vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant d'en avoir parlé avec votre médecin spécialiste. Avant une grossesse, vous devez discuter avec votre médecin de façon à pouvoir mettre en place les mesures nécessaires pour que votre grossesse se déroule au mieux et que les risques pour vous et l'enfant à naître soient réduits au minimum.

Votre médecin peut décider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre médicament avant que vous n'essayiez de concevoir.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte, vous serez suivie étroitement, à la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du développement de l'enfant à naitre.

Si vous envisagez une grossesse, interrogez votre médecin spécialiste sur la prise d'acide folique. Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche précoce inhérent à toute grossesse. Cependant, la prévention par l'acide folique des malformations liées au valproate n'est pas prouvée à ce jour.

Messages clés :

·N'arrêtez pas votre contraception avant d'en avoir discuté avec votre médecin et convenu d'un traitement pour contrôler votre épilepsie et réduire les risques pour votre bébé.

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, signalez-le immédiatement à votre médecin.

GROSSESSE NON PREVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT

Les enfants nés de mères traitées par le valproate ont un risque important de présenter des malformations et des troubles du développement intellectuel et moteur qui peuvent se révéler lourdement handicapants. Si vous prenez du valproate et pensez être enceinte, contactez immédiatement votre médecin. N'arrêtez pas votre traitement sans que votre médecin vous l'ait conseillé.

Interrogez votre médecin spécialiste sur la prise d'acide folique. L'acide folique peut diminuer le risque général de spina bifida et de fausse couche précoce inhérent à toute grossesse. Néanmoins, il est peu probable qu'il diminue le risque de malformations associées à l'utilisation du valproate.

Messages clés :

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, consultez en urgence votre médecin.

·N'arrêtez pas votre traitement sans que votre médecin ne vous l'ait demandé.

Assurez-vous d'avoir lu et compris la brochure d'information à l'attention de la patiente et d'avoir signé le formulaire d'accord de soins qui vous sera remis par votre médecin spécialiste. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce médicament sauf avis contraire de votre médecin.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. peut provoquer une somnolence, en particulier si vous prenez en même temps un autre médicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence.

Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nest pas encore contrôlée et que vous continuez à avoir des crises, vous ne devez pas conduire un véhicule ou utiliser une machine.

VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée contient du sodium.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 46,2 mg de sodium par comprimé. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

3. COMMENT PRENDRE VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Instructions pour un bon usage

Le traitement par VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste dans le traitement de lépilepsie.

Respectez toujours la dose prescrite par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Posologie

La dose quotidienne à utiliser est déterminée et contrôlée individuellement par votre médecin.

Elle est habituellement répartie en 1 à 2 prises par jour, de préférence au cours de vos repas.

Si votre maladie est bien contrôlée par le traitement, votre médecin pourra vous le prescrire en 1 prise par jour.

Enfants à partir de 6 ans et pesant plus de 17 kg

VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. nest pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 6 ans car ils peuvent avaler de travers le comprimé et sétouffer. Il existe dautres médicaments plus adaptés.

Mode dadministration

Avalez toujours le(s) comprimé(s) avec un grand verre deau.

Vous ne devez pas écraser ni croquer le(s) comprimé(s).

Les comprimés sont sécables, c'est-à-dire que vous pouvez, si besoin, les couper en 2 parts égales.

Durée du traitement

Ninterrompez pas la prise de ce médicament sans avis médical.

Si vous avez pris plus de VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée que vous nauriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou les urgences médicales.

Si vous oubliez de prendre VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre

Si vous arrêtez de prendre VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Narrêtez pas la prise de VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. sans lavis de votre médecin. Linterruption de votre traitement devra être réalisée de manière progressive. Si vous arrêtez de prendre VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. brutalement ou avant que votre médecin ne vous lait demandé, vous vous exposez à un risque accru de crises.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si l'un des effets suivants survient :

·une atteinte du foie (hépatite) ou du pancréas (pancréatite), pouvant être grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue, une perte d'appétit, un abattement, une somnolence, des nausées, des vomissements, des douleurs dans le ventre.

·une réaction allergique :

obrusque gonflement du visage et/ou du cou pouvant entraîner une difficulté à respirer et vous mettre en danger (dème de Quincke),

oréaction allergique grave (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse) associant plusieurs symptômes tels que de la fièvre, une éruption sur la peau, une augmentation de la taille des ganglions, une atteinte du foie, du rein, et des anomalies des examens sanguins telles qu'une augmentation du nombre de certains globules blancs (éosinophiles).

·une éruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (érythème polymorphe), éruption de bulles avec décollement de la peau pouvant s'étendre rapidement à tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

Autres effets indésirables possibles :

·Malformations congénitales et troubles du développement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement).

Très fréquent (touchant plus de 1 personne sur 10) :

·nausées,

·tremblements.

Fréquent (touchant jusquà 1 personne sur 10) :

·en début de traitement : vomissements, douleurs à l'estomac, diarrhées,

·prise de poids,

·maux de tête,

·somnolence,

·convulsions,

·troubles de la mémoire,

·confusion, agressivité, agitation, troubles de lattention, hallucinations (voir, entendre ou sentir des choses qui nexistent pas),

·troubles extrapyramidaux (ensemble de symptômes tels que des tremblements, une rigidité des membres et des difficultés pour marcher) parfois irréversibles. Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut être réversible,

·mouvements des yeux rapides et incontrôlables,

·perte de l'audition,

·affections de la gencive (troubles gingivaux), en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale),

·bouche douloureuse, enflée, aphtes et sensation de brûlure de la bouche (stomatite),

·chute des cheveux,

·troubles des règles (irrégularité menstruelle),

·saignements,

·sensations nauséeuses ou vertigineuses,

·troubles de longle et du lit de longle,

·diminution du nombre des plaquettes (thrombopénie), diminution du nombre de globules rouges (anémie),

·diminution de la quantité de sodium dans le sang (hyponatrémie, syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique).

Peu fréquent (touchant jusquà 1 personne sur 100) :

·troubles de la vigilance, pouvant aller jusqu'au coma passager, qui régresse après diminution de la dose ou arrêt du traitement,

·difficultés à coordonner ses mouvements,

·engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds,

·texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux, pousse anormale des cheveux,

·éruption de boutons ou de plaques sur la peau,

·pilosité excessive, particulièrement chez les femmes, virilisme, acné (hyperandrogénie),

·baisse de la température corporelle (hypothermie),

·gonflements des extrémités (dèmes),

·aménorrhée (absence de règles),

·augmentation du nombre et de la gravité des convulsions, apparition de crises convulsives de type différent,

·difficulté respiratoire et douleur due à linflammation de la membrane protectrice des poumons (épanchement pleural),

·diminution de l'ensemble des cellules du sang : globules blancs, globules rouges et plaquettes (pancytopénie), diminution du nombre de globules blancs (leucopénie),

·des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (ostéopénie), une diminution de la masse osseuse (ostéoporose) et des fractures ont été rapportés. Consultez votre médecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue durée par un médicament anti-épileptique, d'antécédent d'ostéoporose ou de prise de corticostéroïdes.

Rare (touchant jusquà 1 personne sur 1000) :

·troubles de la mémoire et des capacités mentales d'apparition progressive (troubles cognitifs, syndrome démentiel), diminuant quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement,

·difficulté ou incapacité à retenir ses urines (énurésie, incontinence urinaire),

·diminution de la mobilité des spermatozoïdes,

·fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques),

·troubles du comportement, augmentation de lactivité psychomotrice, difficultés dapprentissage,

·réaction auto-immune avec douleur des articulations, éruptions sur la peau et fièvre (lupus érythémateux disséminé),

·diminution de lactivité de la glande thyroïde (hypothyroïdie),

·douleurs musculaires, faiblesse musculaire pouvant être graves (rhabdomyolyse),

·obésité,

·atteinte des reins (insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle),

·augmentation du volume des globules rouges (macrocytose), diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose),

·appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie médullaire), anomalie de la production des cellules sanguines (myélodysplasie),

·diminution des facteurs de coagulation, anomalies des tests de coagulation (augmentation de lINR, allongement du TCA...),

·diminution de la quantité de vitamine B8 (biotine)/de biotinidase,

·augmentation de la quantité d'ammonium dans le sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le pilulier, les plaquettes.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Valproate de sodium . 500 mg

Sous forme dacide valproïque, sel de sodium et dacide valproïque.

Pour un comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

·Les autres composants sont :

Noyau

Hypromellose (E464), acésulfame potassique, silice colloïdale hydratée.

Pelliculage

Laurilsulfate de sodium, sébacate de dibutyle, copolymère basique de méthacrylate de butyle, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171).

Quest-ce que VALPROATE DE SODIUM BIOGARAN L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

Boîte de 30 ou 40 comprimés.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Fabricant  Retour en haut de la page

DRAGENOPHARM APOTHEKER PUSCHL GMBH

GÖLLSTRASSE 1

84529 TITTMONING

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

CONSEILS GENERAUX

Lépilepsie est une maladie neurologique. Elle est lexpression dun fonctionnement anormal, aigu et transitoire de lactivité électrique du cerveau, se traduisant par des crises épileptiques. Les crises peuvent se répéter pendant un certain temps de la vie dun individu.

Les formes dexpression des crises et leur évolution sont multiples : il ny a pas une mais des épilepsies.

De même, il ny a pas un traitement mais des traitements : votre médecin vous prescrira celui qui est le mieux adapté à votre cas.

Pour que le médicament qui vous a été prescrit soit efficace, vous devez impérativement suivre les recommandations de votre médecin et respecter :

·la dose journalière prescrite,

·lhoraire des prises,

·la durée du traitement, généralement prolongée,

·les conseils dhygiène de vie : évitez le surmenage, le manque de sommeil ainsi que lalcool.

La modification des doses et, surtout, larrêt brutal du traitement peuvent entraîner la réapparition des troubles.

N'OUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE.

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Source : ANSM

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