VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable

Médicament sous surveillance renforcée : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.

source: ANSM - Mis à jour le : 29/06/2017

Ce médicament fait lobjet dune surveillance supplémentaire qui permettra lidentification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Valproate de sodium... 400 mg

Pour 4 ml de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement temporaire des épilepsies de ladulte et de lenfant, en relais de la forme orale lorsque celle-ci est temporairement inutilisable.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Le traitement par VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT doit être débuté et surveillé par un médecin spécialiste de l'épilepsie.

Le traitement doit être instauré uniquement en cas dinefficacité ou dintolérance aux autres traitements (voir rubriques 4.4 et 4.6) et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement. VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT doit être prescrit de préférence en monothérapie et à la dose minimale efficace.

Dans une situation de relais simple (par exemple en prévision dune intervention chirurgicale) : entre 4 et 6 heures après la dernière prise orale, administration intra-veineuse de valproate de sodium dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 pour mille,

·soit en perfusion continue sur 24 heures

·soit de manière fractionnée en 4 perfusions dune heure par jour, à la posologie antérieure (posologie habituelle moyenne de 20 à 30 mg/kg/jour).

Dans une situation qui nécessite datteindre rapidement et de maintenir une concentration plasmatique efficace : injection intra-veineuse en 5 minutes dun bolus de 15 mg/kg, pratiquer ensuite un relais par une perfusion continue, avec un débit de 1 mg/kg/heure à adapter progressivement pour atteindre un taux sanguin dacide valproïque autour de 75 mg/l. Ajuster ensuite le débit en fonction de lévolution de la situation clinique.

Dès larrêt de la perfusion, la reprise du traitement par la forme orale permettra dassurer une compensation immédiate des quantités éliminées. Elle sera faite soit à la posologie antérieure, soit après ajustement posologique.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Antécédent dhypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à lun des constituants du médicament.

·Hépatite aiguë.

·Hépatite chronique.

·Antécédent personnel ou familial dhépatite sévère, notamment médicamenteuse.

·Porphyrie hépatique.

·Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant lenzyme mitochondriale polymérase γ(POLG), par ex. le syndrome d'Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés d'avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).

·Association à la méfloquine, au millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde :

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux alternatives médicamenteuses en raison de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate.

Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manière urgente lorsquune femme en âge de procréer, traitée par VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT envisage une grossesse ou en cas de grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et être complètement informées des risques associés à l'utilisation de VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Le médecin doit sassurer que la patiente a reçu une information complète sur les risques, à laide de documents tels que la brochure dinformation patiente pour laider à comprendre les risques et a dument complété et signé le formulaire daccord de soins.

Le médecin doit notamment s'assurer que la patiente a bien compris :

·la nature et limportance des risques d'une exposition pendant la grossesse, en particulier des risques tératogènes et des risques de troubles neuro-développementaux ;

·la nécessité d'utiliser une contraception efficace ;

·la nécessité de réévaluer régulièrement le traitement ;

·la nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage une grossesse ou pense être enceinte.

Chez les femmes envisageant une grossesse, toutes les mesures doivent être mises en uvre pour recourir à un autre traitement approprié avant la conception, si possible (voir rubrique 4.6).

Le traitement par une spécialité à base de valproate ne peut être maintenu qu'après une réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement, par un médecin spécialiste de l'épilepsie.

Lintroduction dun médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il sagit essentiellement dune modification du traitement antiépileptique concomitant ou dune interaction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5), dune toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie voir rubriques 4.4 et 4.8) ou dun surdosage.

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valpromide).

Risque de nécrose tissulaire locale

L'administration doit être effectuée par voie strictement intraveineuse. Ne pas injecter par voie intramusculaire.

Hépatopathies

Conditions de survenue :

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement.

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.

Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs :

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque (voir conditions de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :

·d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels quasthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

·d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Détection

Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique 4.4.), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été très rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas délévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui simposent.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse dessais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque didées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles nexcluent pas la possibilité dune augmentation de ce risque pour le valproate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe didées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes didées et de comportements suicidaires.

Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladie mitochondriale sous-jacente causée par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant l'enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG).

Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causés par des mutations du gène de la POLG, par ex. le syndrome d'Alpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patients présentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un trouble lié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique à la présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura occipitale.

Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test des mutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratique clinique actuelle (voir la rubrique 4.3).

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée en association à la lamotrigine et aux pénems (voir rubrique 4.5.).

Sodium

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 2,41 mmol (ou 55,32 mg) de sodium par ampoule. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Précautions d'emploi

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique 4.3.) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Il est à souligner que, comme avec la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.

Chez l'enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge (voir rubrique 4.4).

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, puis à 15 jours et en fin de traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8.).

Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir rubrique 4.4) et du risque hémorragique.

Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.

Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.

Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate.

Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

A l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

Lexcrétion du valproate est essentiellement urinaire, en partie sous forme de corps cétoniques, la recherche de cétonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabétiques.

Les patients ayant un déficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate.

La prise dalcool est déconseillée pendant la durée du traitement par VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées

+ Méfloquine

Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

Associations déconseillées

+ Lamotrigine

Risque majoré daugmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier réactions cutanées graves (syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

+ Pénems

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, pouvant devenir indétectables.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Aztreonam

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque par diminution de 22 % à 50 % de sa clairance, avec risque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt. De plus, lacide valproïque peut diminuer jusquà 16% la clairance moyenne du felbamate.

+ Phénobarbital, et par extrapolation primidone

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital dès l'apparition des signes de sédation ; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants.

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants.

+ Rifampicine

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.

+ Topiramate

Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées au à lacide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate.

Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.

+ Zidovudine

Risque daugmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par lacide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche dune anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de lassociation.

Associations à prendre en compte

+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par l'acide valproïque).

Autres formes dinteractions

+ Contraceptifs oraux

En raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.

+ Lithium

VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT na pas deffet sur la lithémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures seront mises en uvre pour envisager le recours à dautres thérapeutiques en vue de cette grossesse.

Risques liés à l'exposition au valproate pendant la grossesse

L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent quune polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est associée à un risque de malformations congénitales plus élevé quune monothérapie par valproate.

Malformations congénitales

Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) montrent que lincidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16-13,29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque na pu être déterminée.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lordre de 2 à 3%), des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales (notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps.

Troubles neuro-développementaux

Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accru des troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pourrait concerner toute la grossesse.

Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans lacquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel.

Les données sur lévolution de ces troubles à long terme sont limitées.

Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de lautisme) (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des populations témoins.

Des données limitées suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus susceptibles de développer des symptômes de trouble du déficit de lattention/hyperactivité (TDAH).

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer (voir ci-dessus et rubrique 4.4)

Le VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Si une grossesse est envisagée ou en cas de grossesse :

·le traitement par valproate doit être réévalué,

·toutes les mesures doivent être mises en uvre pour envisager le recours à dautres thérapeutiques en vue de cette grossesse,

·une consultation pré-conceptionnelle est recommandée.

Le traitement par le valproate ne doit pas être interrompu sans une réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement pour la patiente, par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'épilepsie. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et létat de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves, voir mortelles pour la mère et le ftus.

Si après évaluation attentive des risques et des bénéfices le traitement par le valproate devait absolument être maintenu pendant la grossesse (absence dalternative), il conviendrait :

·d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir les prises au cours de la journée. Lutilisation dune formulation à libération prolongée pourrait être préférable afin déviter les pics plasmatiques.

·une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence daction préventive de lacide folique sur les malformations liées au valproate.

·dinstaurer une surveillance prénatale spécialisée en vue de détecter déventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations.

Avant l'accouchement

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Risque chez le nouveau-né

·De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan dhémostase normal chez la mère ne permet pas déliminer des anomalies de lhémostase chez le nouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.

·Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.

·Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse.

·Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de lalimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Allaitement

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement (voir rubrique 4.8).

La décision de suspendre l'allaitement ou de suspendre le traitement par VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Des cas d'aménorrhée, dovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate (voir rubrique 4.8). Chez lhomme, l'administration du valproate peut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.8). Les cas rapportés indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Classification des fréquences attendues : très fréquent (≥ 10 %) ; fréquent (≥ 1 % - < 10 %) ; peu fréquent (≥ 0,1 % - < 1 %) ; rare (≥ 0,01 % - < 0,1 %) ; très rare (< 0,01 %) ; indéterminée (ne peut être estimée d'après les données disponibles).

Affections congénitales, familiales et génétiques

·Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Affections hématologiques et du système lymphatique

·Fréquent : anémie, thrombopénie

·Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.

·En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

·Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.

·Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Investigations

·Fréquent : prise de poids*

·Rare : diminution d'au moins un facteur de coagulation, tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine, allongement du temps de céphaline activé, allongement du temps de thrombine, augmentation de I'INR) (voir rubriques 4.4 et 4.6), déficit en vitamine B8 (biotine)/déficit en biotinidase.

*les prises de poids étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

·Très fréquent : tremblements.

·Fréquent : troubles extrapyramidaux stupeur*, sédation, convulsion*, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus.

·Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromes parkinsoniens réversibles, ataxie, paresthésie.

·Rare : troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel), réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement.

*Des cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

·Fréquent : pertes daudition

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

·Peu fréquent : épanchement pleural

Affections gastro-intestinales

·Très fréquent : nausées

·Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite, douleurs épigastriques, diarrhées qui peuvent survenir chez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

·Peu fréquent : pancréatite dont l'évolution peut être fatale et qui nécessite un arrêt précoce du traitement (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

·Peu fréquent : insuffisance rénale

·Rare : énurésie, incontinence urinaire, néphrite tubulo-interstitielle.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante, troubles de longle et du lit de longle.

·Peu fréquent : angiooedème, réactions cutanées, troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux, pousse anormale des cheveux).

·Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse.

Affections endocriniennes

·Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux d'hormones androgènes).

·Rare : hypothyroïdie (voir rubrique 4.6).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·Fréquent : hyponatrémie.

·Rare : hyperammoniémie* (voir rubrique 4/4), obésité

*Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques peut être observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes, malignes, et non précisés (incl. kystes et polypes)

·Rare : syndrome myélodysplasique

Affections vasculaires

·Fréquent : hémorragie (voir rubriques 4.4 et 4.8)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

·Fréquent : dans les minutes qui suivent linjection, peuvent apparaitre des sensations nauséeuses ou vertigineuses, cédant spontanément en quelques minutes

·Peu fréquent : hypothermie, dème périphérique non sévère

·Indéterminée : risque de nécrose tissulaire locale en cas dinjections répétées

Affections hépatobiliaires

·Fréquent : hépatopathies (voir rubrique 4.4.).

Affections des organes de reproduction et du sein

·Fréquent : irrégularité menstruelles

·Peu fréquent : aménorrhées

·Rare : impact sur la spermatogénèse (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.6), ovaires polykystiques.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

·Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez des patients traités au long cours par VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT. Le mode daction de VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT sur le métabolisme osseux nest pas connu.

·Rare : lupus érythémateux aigu disséminé voir rubrique 4.4), rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques

·Fréquent : état confusionnel, hallucination, agressivité*, agitation*, troubles de l'attention*

·Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, difficultés d'apprentissage*

*Ces effets sont observés essentiellement dans la population pédiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc cardio-vasculaire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un oedème cérébral ont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiqué, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra-rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable ; cependant, quelques décès ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatrémie en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptique, code ATC : N03AG01

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anticonvulsivante.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau, ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate ont montré que :

·La biodisponibilité sanguine du valproate, après administration orale ou IV, est proche de 100 %.

·Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau.

·La demi-vie est de 15 à 17 heures.

·L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration sérique minimale de 40-50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires, les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenue d'effets indésirables, en particulier dose-dépendants. Toutefois, des taux se maintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.

·Par voie orale, la concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours ; avec la forme injectable, elle peut être atteinte en quelques minutes et maintenue par perfusion veineuse.

·La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.

·L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuroconjugaison et bêta-oxydation.

·La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).

Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P450 : contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les estroprogestatifs et les antivitamines K.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

Après dilution dans du chlorure de sodium 0.9 %, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures. Toutefois, dun point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

4 ml en ampoule (verre blanc de type I) de 5 ml avec système de rupture OPC (one point cut) ; boîte de 5 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 378 574 0 6 : 4 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

·34009 378 575 7 4 : 4 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation:JJ mois AAAA

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

JJ mois AAAA

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste II

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes :

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie.

Renouvellement non restreint. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement: la prescription initiale nécessite préalablement le recueil de laccord de soins de la patiente ; la délivrance ne peut se faire quaprès avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.

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Médicament sous surveillance renforcée : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.

source: ANSM - Mis à jour le : 29/06/2017

Dénomination du médicament

Valproate de sodium AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable

Valproate de Sodium

Encadré

Ce médicament fait lobjet dune surveillance supplémentaire qui permettra lidentification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

MISE EN GARDE

Les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque élevé de troubles graves du développement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqu'à 30 à 40% des cas) et/ou de malformations (environ 10% des cas).

Si vous êtes une fille, une adolescente, une femme en âge de procréer ou une femme enceinte, votre médecin spécialiste ne pourra vous prescrire le valproate quen cas dinefficacités ou dintolérance aux autres traitements.

Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement. Si vous envisagez une grossesse, vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parlé avec votre médecin et convenu dun autre traitement si cela est possible.

Votre médecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils données à la rubrique 2 de cette notice.

Contactez immédiatement votre médecin spécialiste si vous êtes enceinte ou pensez que vous pouvez lêtre.

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable?

3. Comment utiliser VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptique - code ATC : N03AG01

Ce médicament est indiqué dans le traitement de divers types de convulsions, en relais de la forme orale lorsque celle-ci est temporairement inutilisable.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable :

·si vous êtes allergique à la substance active de ce médicament (valproate de sodium) ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament. Vous trouverez la liste des composants à la rubrique 6 ;

·si vous êtes allergique à un médicament de la même famille que le valproate (divalproate, valpromide) ;

·si vous avez une maladie du foie (hépatite aigue ou chronique) ;

·si vous ou un membre de votre famille avez déjà eu une hépatite grave notamment liée à la prise dun médicament ;

·si vous souffrez de porphyrie hépatique (maladie héréditaire du foie) ;

·si vous avez un problème génétique causant un trouble mitochondrial (par ex. le syndrome dAlpers-Huttenlocher) ;

·si vous prenez en même temps :

ode la méfloquine (médicament pour traiter le paludisme),

odu millepertuis (plante servant à traiter la dépression).

Avertissements et précautions

Ce médicament peut très rarement provoquer une atteinte du foie (hépatite) ou du pancréas (pancréatite) pouvant être grave et mettre votre vie en danger.

Votre médecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller régulièrement le fonctionnement de votre foie, notamment au cours des 6 premiers mois de traitement.

Prévenez immédiatement votre médecin en cas dapparition des signes suivants :

·fatigue soudaine, perte dappétit, abattement, somnolence, gonflement des jambes, malaise général,

·vomissements répétés, nausées, douleurs dans le ventre et à lestomac, coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse),

·réapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement.

·Avant de prendre ce médicament, prévenez votre médecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance rénale), un lupus érythémateux disséminé (maladie rare), des déficits enzymatiques héréditaires en particulier un déficit enzymatique du cycle de lurée pouvant entraîner une augmentation de la quantité dammonium dans le sang ou un problème génétique responsable dun trouble mitochondrial (y compris dans votre famille).

·Si vous devez subir une intervention chirurgicale, vous devez prévenir le personnel médical que vous prenez ce médicament.

·En début de traitement, le médecin sassurera que vous nêtes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir grossesse).

·Consultez immédiatement votre médecin si la fréquence de vos crises augmente ou si des crises de type différent apparaissent.

·Ce médicament peut entrainer une prise de poids. Votre médecin vous conseillera de prendre certaines mesures diététiques et surveillera votre poids

·Des pensées autodestructrices ou suicidaires ont également été observées chez un petit nombre de personnes traitées par des anti-épileptiques tels que VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT. Si vous avez ce type de pensées, contactez immédiatement votre médecin.

·Si vous avez un déficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type Il (maladie métabolique héréditaire), le risque de survenue de problèmes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce médicament sera plus important.

Prévenez votre médecin si votre enfant prend un autre traitement antiépileptique ou souffre dune autre maladie neurologique ou métabolique et de formes sévères dépilepsie.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 2,41 mmol (ou 55,32 mg) de sodium par ampoule. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable

Vous ne devez jamais prendre ce médicament si vous prenez lun des médicaments suivants :

·de la méfloquine (médicament pour traiter le paludisme)

·du millepertuis (médicament à base de plante servant à traiter la dépression).

Vous devez prévenir votre médecin si vous prenez de la lamotrigine (autre médicament utilisé pour traiter des crises dépilepsie) et des pénems (antibiotiques pour traiter les infections bactériennes).

Chez lenfant spécifiquement de moins de 3 ans, vous devez éviter de donner des médicaments contenant de laspirine au cours du traitement.

Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament

VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable avec des boissons et de lalcool

La prise de boissons alcoolisées est déconseillée pendant la durée du traitement par VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Conseil important à l'attention des femmes

Si vous êtes une femme en âge de procréer, votre médecin ne pourra vous prescrire le valproate qu'en cas d'échec des autres traitements. Le valproate est dangereux pour l'enfant à naitre s'il est pris pendant la grossesse.

·Le valproate expose à un risque s'il est pris pendant la grossesse. Plus la dose est élevée, plus les risques sont importants ; toutefois, toutes les doses exposent à ce risque.

·Les enfants exposés in utero au valproate présentent des risques élevés de malformations graves et de troubles du développement (intellectuel et moteur) et du comportement. Les malformations rapportées incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne vertébrale), des malformations de la face, de la lèvre supérieure et du palais, du crâne, du coeur, des reins, des voies urinaires et des organes génitaux ainsi que des membres.

·Si vous prenez du valproate pendant la grossesse, vous avez un risque plus élevé que les autres femmes d'avoir un enfant atteint de malformations nécessitant un traitement médical. Le valproate étant utilisé depuis de nombreuses années, il est établi que près de 10% des enfants nés de mères sous valproate présentent des malformations, contre 2 à 3 % des enfants dans la population générale.

·On estime que jusqu'à 30 à 40% des enfants d'âge préscolaire dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse présentent des problèmes de développement dans leur petite enfance. Les enfants concernés marchent plus tardivement et/ou parlent plus tardivement, et/ou ont des capacités intellectuelles plus faibles que les autres enfants et/ou ont des difficultés de langage et/ou de mémoire.

·Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqués chez les enfants exposés au valproate.

·Des données limitées à ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de développer les symptômes du trouble de déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH).

·Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin devra vous avoir expliqué les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate. Si par la suite vous envisagez une grossesse, vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parlé avec votre médecin et convenu d'un autre traitement si cela est possible.

·Si vous essayez d'avoir un enfant, interrogez votre médecin spécialiste sur la prise d'acide folique. Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche précoce inhérents à toute grossesse. Cependant, la prévention par l'acide folique des malformations liées au valproate n'est pas prouvée à ce jour.

PREMIERE-PRESCRIPTION

S'il s'agit de votre première prescription de valproate, votre médecin spécialiste devra vous avoir expliqué les risques pour lenfant à naitre en cas de grossesse. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement. Pour obtenir des conseils sur la contraception, adressez-vous à votre médecin généraliste ou gynécologue ou à un centre de planning familial.

Messages clés :

·Assurez-vous d'utiliser une méthode de contraception efficace.

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, signalez-le immédiatement à votre médecin.

POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DESIR DE GROSSESSE

Si vous continuez votre traitement par le valproate mais que vous nenvisagez pas une grossesse, assurez-vous d'utiliser une contraception efficace. Pour obtenir des conseils sur la contraception, adressez-vous à votre médecin généraliste ou gynécologue ou à un centre de planning familial.

Messages clés :

·Assurez-vous dutiliser une méthode de contraception efficace.

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, signalez-le immédiatement à votre médecin.

POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEE

Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse, vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant d'en avoir parlé avec votre médecin spécialiste. Avant une grossesse, vous devez discuter avec votre médecin de façon à pouvoir mettre en place les mesures nécessaires pour que votre grossesse se déroule au mieux et que les risques pour vous et l'enfant à naître soient réduits au minimum.

Votre médecin peut décider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre médicament avant que vous nessayiez de concevoir.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte, vous serez suivie étroitement, à la fois pour le traitement de votre maladie et la surveillance du développement de lenfant à naitre.

Si vous envisagez une grossesse, interrogez votre médecin spécialiste sur la prise d'acide folique. Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche précoce inhérents à toute grossesse. Cependant, la prévention par lacide folique des malformations liées au valproate nest pas prouvée à ce jour.

Messages clés :

·N'arrêtez pas votre contraception avant d'en avoir discuté avec votre médecin et convenu d'un traitement pour contrôler votre épilepsie et réduire les risques pour votre bébé.

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, signalez-le immédiatement à votre médecin.

GROSSESSE NON PRÉVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT

Les bébés nés de mères traitées par le valproate ont un risque important de présenter des malformations et des troubles du développement intellectuel et moteur qui peuvent se révéler lourdement handicapants. Si vous prenez du valproate et pensez être enceinte, contactez immédiatement votre médecin. N'arrêtez pas votre traitement sans que votre médecin vous lait conseillé.

Interrogez votre médecin spécialiste sur la prise d'acide folique. L'acide folique peut diminuer le risque général de spina bifida et de fausse couche précoce inhérent à toute grossesse. Néanmoins, il est peu probable qu'il diminue le risque de malformations associées à l'utilisation du valproate.

Messages clés :

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, consultez en urgence votre médecin.

·N'arrêtez pas votre traitement sans que votre médecin ne vous lait demandé.

Assurez-vous davoir lu et compris la brochure dinformation à l'attention de la patiente et davoir signé le formulaire daccord de soins qui vous sera remis par votre médecin spécialiste. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce médicament sauf avis contraire de votre médecin.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT peut provoquer une somnolence, en particulier si vous prenez en même temps un autre médicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence.

Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nest pas encore contrôlée et que vous continuez à avoir des crises, vous ne devez pas conduire un véhicule ou utiliser une machine.

VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable contient de leau pour préparations injectables.

3. COMMENT UTILISER VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable?  Retour en haut de la page

Le traitement par VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste dans le traitement de l'épilepsie.

Veillez à toujours prendre utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose à utiliser est déterminée par votre médecin. Elle est strictement individuelle.

Mode dadministration

Voie intra-veineuse stricte.

Dans une situation de relais simple (par exemple en prévision dune intervention chirurgicale) : administration intra-veineuse de valproate de sodium dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 pour mille, à la posologie antérieure (posologie habituelle moyenne de 20 à 30 mg/kg/jour), entre 4 et 6 heures après la dernière prise orale :

·soit en perfusion continue sur 24 heures,

·soit de manière fractionnée en 4 perfusions dune heure par jour.

Dans une situation qui nécessite datteindre rapidement et de maintenir une concentration plasmatique efficace : injection intra-veineuse en 5 minutes dun bolus de 15 mg/kg ; pratiquer ensuite un relais par une perfusion continue, avec un débit de 1 mg/kg/heure à adapter progressivement pour atteindre un taux sanguin de lacide valproïque autour de 75 mg/l. Ajuster ensuite le débit en fonction de lévolution de la situation clinique.

Dès larrêt de la perfusion, la reprise du traitement par la forme orale permettra dassurer une compensation immédiate des quantités éliminées. Elle sera faite soit à la posologie antérieure soit après ajustement posologique.

EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER LAVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Mode demploi pour louverture des ampoules :

Une ampoule bouteille de type OPC (One Point Cut) est caractérisée par une zone de fragilité au niveau du col de l'ampoule, repérée par un point coloré. Pour ouvrir correctement l'ampoule, il est indispensable d'exercer une pression au niveau de cette zone selon la procédure suivante :

1 - D'une main, tenir fermement le corps de l'ampoule en laissant dépasser la tête de l'ampoule, point coloré face à vous.

2 - De l'autre main, saisir la partie supérieure de l'ampoule, index posé derrière le col de l'ampoule et le pouce sur le point coloré comme indiqué par le schéma (les deux pouces sont ainsi perpendiculaires).

3 - En tenant fermement chaque partie de l'ampoule, casser d'un coup sec en exerçant une pression vers le bas.

Fréquence d'administration

La fréquence et les moments dadministration sont déterminés par le médecin.

Durée du traitement

La durée du traitement est déterminée par le médecin.

Si vous avez utilisé plus de VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable que vous nauriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou les urgences médicales.

Si vous oubliez dutiliser VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable

Narrêter pas ladministration de VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT sans lavis de votre médecin. Linterruption de votre traitement devra être réalisée de manière progressive. Si vous arrêtez ladministration de VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT brutalement ou avant que votre médecin ne vous lait demandé, vous vous exposez à un risque accru de crises.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient :

·une atteinte du foie (hépatite) ou du pancréas (pancréatite), pouvant être grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue, une perte dappétit, un abattement, une somnolence, des nausées, des vomissements, des douleurs dans le ventre,

·réaction allergique :

·brusque gonflement du visage et /ou du cou pouvant entraîner une difficulté à respirer et vous mettre en danger (dème de Quincke),

·réaction allergique grave (syndrome dhypersensibilité médicamenteuse) associant plusieurs symptômes tels que de la fièvre, une éruption sur la peau, une augmentation de la taille des ganglions, une atteinte du foie, du rein, et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (éosinophiles).

·éruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (érythème polymorphe), éruption de bulles avec décollement de la peau pouvant sétendre rapidement à tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

Autres effets indésirables possibles :

·malformations congénitales et troubles du développement intellectuel et moteur (voir rubrique 2 Grossesse et allaitement)

Très fréquent (touchant plus de 1 personne sur 10) :

·nausées,

·tremblements.

Fréquent (touchant jusquà 1 personne sur 10) :

·dans les minutes qui suivent linjection, peuvent apparaitre des sensations nauséeuses ou vertigineuses, cédant spontanément en quelques minutes,

·en début de traitement : vomissements, douleurs à lestomac, diarrhées,

·prise de poids,

·maux de tête,

·somnolence,

·convulsions,

·troubles de la mémoire,

·confusion, agressivité, agitation, troubles de lattention, Hallucinations (voir, entendre ou sentir des choses qui nexistent pas),

·troubles extrapyramidaux (ensemble de symptômes tels que des tremblements, une rigidité des membres et des difficultés pour marcher) parfois irréversibles. Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut être réversible,

·mouvement des yeux rapides et incontrôlables,

·perte de laudition,

·affection de la gencive (troubles gingivaux), en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale),

·bouche douloureuse, enflée, aphtes et sensation de brulure de la bouche (stomatite),

·chute de cheveux,

·troubles des règles (irrégularité menstruelle),

·saignements,

·diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie), diminution du nombre de globules rouges (anémie),

·diminution de la quantité de sodium dans le sang (hyponatrémie, syndrome de sécrétion inappropriée de lhormone antidiurétique,

·troubles de longle et du lit de longle.

Peu Fréquent (touchant jusquà 1 personne sur 100) :

·troubles de la vigilance, pouvant aller jusqu'au coma passager, qui régresse après diminution de la dose ou arrêt du traitement,

·difficultés à coordonner ses mouvements,

·engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds,

·texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux, pousse anormale des cheveux,

·éruption de boutons ou de plaques sur la peau,

·pilosité excessive, particulièrement chez les femmes, virilisme, acné (hyperandrogénie),

·baisse de la température corporelle (hypothermie),

·gonflements des extrémités (oedèmes),

·aménorrhée (absence de règles),

·difficulté respiratoire et douleur due à l'inflammation de la membrane protectrice des poumons

·(épanchement pleural),

·diminution de l'ensemble des cellules du sang : globules blancs, globules rouges et plaquettes (pancytopénie), diminution du nombre de globules blancs (leucopénie),

·des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (ostéopénie), une diminution de la masse osseuse (ostéoporose) et des fractures ont été rapportés. Consultez votre médecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue durée par un médicament anti-épiléptique, dantécédent dostéoporose ou de prise de corticostéroïdes.

Rare (touchant jusquà 1 personne sur 1000) :

·troubles de la mémoire et des capacités mentales d'apparition progressive (troubles cognitifs, syndrome démentiel), diminuant quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement,

·difficulté ou incapacité à retenir ses urines (énurésie, incontinence urinaire),

·diminution de la mobilité des spermatozoïdes,

·fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques),

·troubles du comportement, augmentation de l'activité psychomotrice, difficultés d'apprentissage, réaction auto-immune avec douleur des articulations, éruptions sur la peau et fièvre (lupus érythémateux disséminé),

·diminution de l'activité de la glande thyroïde (hypothyroïdie),

·douleurs musculaires, faiblesse musculaire pouvant être graves (rhabdomyolyse),

·atteinte des reins (insuffisance rénale, néphrite tubule-interstitielle),

·augmentation du volume des globules rouges (macrocytose), diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose),

·appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie médullaire), anomalie de la production des cellules sanguines (myélodysplasie),

·diminution des facteurs de coagulation, anomalies des tests de coagulation (augmentation de I'INR, allongement du TCA. ..),

·diminution de la quantité de vitamine 88 (biotine)/de biotinidase,

·augmentation de la quantité d'ammonium dans le sang,

·obésité.

Indéterminée (ne peut être estimée avec les données disponibles) :

·risque de nécrose tissulaire locale en cas dinjections répétées.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lampoule. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Après dilution dans du chlorure de sodium 0.9 %, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures. Toutefois, dun point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable  Retour en haut de la page

·La substance active est:

Valproate de sodium............ 400 mg

·Lautre composant est :

Eau pour préparations injectables.

Quest-ce que VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400 mg/4 ml, solution injectable et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en ampoule de 5 ml remplie à 4 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

Fabricant  Retour en haut de la page

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

{MM/AAAA}

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Mode et voie dadministration

Risque de nécrose tissulaire locale. Ladministration doit être effectuée par voie strictement intraveineuse. Ne pas injecter par voie intramusculaire.

Voie intraveineuse stricte.

Dans une situation de relais simple (par exemple en prévision dune intervention chirurgicale) : administration intraveineuse de valproate de sodium dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 pour mille, à la posologie antérieure (posologie habituelle moyenne de 20 à 30 mg/kg/jour), entre 4 et 6 heures après la dernière prise orale :

·soit en perfusion continue sur 24 heures

·soit de manière fractionnée en 4 perfusions dune heure par jour.

Dans une situation qui nécessite datteindre rapidement et de maintenir une concentration plasmatique efficace : injection intraveineuse en 5minutes dun bolus de 15 mg/kg ; pratiquer ensuite un relais par une perfusion continue, avec un débit de 1 mg/kg/heure à adapter progressivement pour atteindre un taux sanguin de lacide valproïque autour de 75 mg/l. Ajuster ensuite le débit en fonction de lévolution de la situation clinique.

Dès larrêt de la perfusion, la reprise du traitement par la forme orale permettra dassurer une compensation immédiate des quantités éliminées. Elle sera faite soit à la posologie antérieure soit après ajustement posologique.

Mode demploi pour louverture des ampoules :

Une ampoule bouteille de type OPC (One Point Cut) est caractérisée par une zone de fragilité au niveau du col de l'ampoule, repérée par un point coloré. Pour ouvrir correctement l'ampoule, il est indispensable d'exercer une pression au niveau de cette zone selon la procédure suivante :

1 - D'une main, tenir fermement le corps de l'ampoule en laissant dépasser la tête de l'ampoule, point coloré face à vous.

2 - De l'autre main, saisir la partie supérieure de l'ampoule, index posé derrière le col de l'ampoule et le pouce sur le point coloré comme indiqué par le schéma (les deux pouces sont ainsi perpendiculaires).

3 - En tenant fermement chaque partie de l'ampoule, casser d'un coup sec en exerçant une pression vers le bas.

Conseils généraux

Lépilepsie est une maladie neurologique. Elle est lexpression dun fonctionnement anormal, aigu et transitoire de lactivité électrique du cerveau, se traduisant par des crises épileptiques. Les crises peuvent se répéter pendant un certain temps de la vie dun individu.

Les formes dexpression des crises et leur évolution sont multiples : il ny a pas une mais des épilepsies.

De même, il ny a pas un traitement mais des traitements : votre médecin vous prescrira celui qui est le mieux adapté à votre cas.

Pour que le médicament qui vous a été prescrit soit efficace, vous devez impérativement suivre les recommandations de votre médecin et respecter :

·la dose journalière prescrite,

·lhoraire des prises,

·la durée du traitement, généralement prolongée,

·les conseils dhygiène de vie : évitez le surmenage, le manque de sommeil ainsi que lalcool.

La modification des doses et, surtout, larrêt brutal du traitement peuvent entrainer la réapparition des troubles.

NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE.

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Source : ANSM

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