UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine

source: ANSM - Mis à jour le : 10/04/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Un ml de solution contient 20 microgrammes de méthoxsalène.

Une ampoule de 10 ml contient 200 microgrammes de méthoxsalène.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Ce produit contient 5 % déthanol et chaque dose contient jusquà 0,41 g dalcool. Il contient également moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose administrée (volume maximum : 4,5 ml).

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour la modification de fractions sanguines.

Une solution claire, allant de l'incolore au jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

L'Uvadex est employé conjointement ou au Système de Photophérèse THERAKOS CELLEX ou UVAR XTS dans le traitement palliatif des manifestations cutanées (placards, plaques étendues, érythrodermie) des lymphomes cutanés à cellules T (CTCL) au stade avancé (T2-T4), uniquement chez des patients n'ayant pas répondu à d'autres formes de traitement (puvathérapie, corticoïdes systémiques, caryolysine, interféron alpha).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Ne pas injecter directement aux patients.

Dans la technique de la photophérèse, le patient est relié ou à l'appareil THERAKOS CELLEX ou à UVAR XTS par une interface de cathéters. Les globules rouges sont séparés des globules blancs et du plasma dans la cuve de la centrifugeuse. Les globules rouges et le plasma en excès sont restitués au patient tandis que la couche leucocytaire (sang enrichi en leucocytes) et un certain volume de plasma sont recueillis dans la poche de photoactivation située sur le côté de l'appareil. Le cycle de collecte de la couche leucocytaire est répété de trois à six fois, en fonction de la dimension de la cuve de la centrifugeuse utilisée dans l'appareil.

Pendant chaque traitement de photophérèse associé à l'Uvadex, la posologie de l'Uvadex est calculée en fonction du volume de traitement (lequel est affiché sur l'écran de lappareil) à l'aide de la formule suivante :

volume traité x 0,017 ml d'Uvadex pour chaque traitement

Par exemple : volume traité = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml d'Uvadex

La quantité prescrite d'Uvadex est injectée dans la poche servant à remettre le sang dans la circulation avant la phase de photoactivation. Au cours de la photoactivation, on fait circuler en continu le sang enrichi en leucocytes dans la chambre de photoactivation (photorécepteur) pendant 90 minutes au maximum où il est exposé à des rayons UVA (1-2 J/cm2) émis par une seule rampe (THERAKOS CELLEX) ou par deux rampes (UVAR-XTS) de lampes à UVA.

A la fin du cycle de photoactivation, les cellules photoactivées sont ensuite réinjectées par gravité au patient. La durée recommandée pour la réinjection est comprise entre 15 et 20 minutes. La procédure complète de photophérèse dure jusquà 3 heures.

Le traitement doit être administré au patient pendant deux jours consécutifs tous les mois pendant six mois. Les patients ne répondant pas de manière satisfaisante au traitement au bout de huit sessions de celui-ci peuvent voir leur programme thérapeutique augmenté jusqu'à deux jours consécutifs tous les quinze jours pendant les trois mois suivants.

La réaction du patient est jugée « satisfaisante » quand on observe une amélioration de 25 % du score cutané[1](voir ci-dessous) maintenu pendant au moins 4 semaines.

Détermination du score cutané :

La gravité des lésions cutanées doit être déterminée pour chacune des 29 régions de la surface corporelle (identiques à celles que l'on utilise pour évaluer des lésions par brûlure) selon une échelle allant de 0 à 4, comme suit :

0 = peau normale

0,5 = apparence normale avec des papules érythémateuses diffuses

1 = érythème et dème faibles ; pas de desquamation ou de crevasse

2 = érythème et dème modérés ; pas de desquamation ou de crevasse

3 = érythème et dème prononcés ; pas de crevasse ou d'ectropion

4 = le plus sévère ; implique un érythème et un dème très sévères ainsi quune desquamation ; possibilité de crevasses et dectropions.

Chaque score de gravité doit être ensuite multiplié par le pourcentage de surface corporelle correspondant à la région atteinte en vue dobtenir un score régional. Puis, on additionne tous les scores régionaux pour obtenir le score cutané global.

Une amélioration de 25 % est une modification cliniquement significative qui est typiquement associée au degré de l'atteinte globale pathologique (degré de l'envahissement sanguin et des ganglions lymphatiques par les cellules malignes - lymphocytes T), une amélioration observée des manifestations cutanées de la maladie s'accompagnant d'une amélioration parallèle de la maladie systémique. Pour éviter de confondre une extension et une réduction modestes et de courte durée des lésions cutanées avec une réelle amélioration, il faut que toutes les modifications positives observées au niveau des lésions cutanées se maintiennent au moins pendant quatre semaines pour que l'on puisse les considérer comme cliniquement significatives.

Le nombre de sessions de photophérèse administrées ne doit pas être supérieur à 20 en six mois.

Mise en garde spéciale

L'Uvadex n'a pas été évalué sur le plan clinique chez l'enfant ni chez les patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques (voir 4.4).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Contre-indications à l'Uvadex :

·Antécédents de réactions idiosyncrasiques ou d'hypersensibilité aux composés à base de méthoxsalène, psoralène ou à l'un des excipients indiqués.

·Coexistence de mélanomes, de cancers de la peau à cellules basales ou squameuses.

·Utilisation par des hommes sexuellement actifs et par des femmes en âge de procréer, à moins de recourir à une contraception appropriée pendant le traitement (voir rubrique 4.6).

·Grossesse et allaitement

·Aphakie

Contre-indications à la procédure de photophérèse :

·Maladie photosensible (par exemple porphyrie, lupus érythémateux systémique ou albinisme).

·Incapacité à tolérer une baisse du volume extracorporel (par exemple en raison d'une pathologie cardiaque sévère, d'une anémie sévère, etc.).

·Numération de leucocytes supérieure à 25 000 mm3.

·Splénectomie antérieure.

·Troubles de la coagulation.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Seuls les médecins ayant des compétences particulières dans le diagnostic et le traitement des lymphomes cutanés à cellules T, formés spécialement et ayant une expérience spécifique avec les Systèmes de Photophérèse THERAKOS CELLEX ou UVAR XTS sont habilités à employer l'Uvadex. Le traitement à base de psoralène et de rayons ultraviolets doit être constamment surveillé par ce médecin. En raison des risques d'altérations oculaires, le médecin doit informer le patient de manière exhaustive des risques inhérents à ce traitement. L'Uvadex doit uniquement être utilisé ex vivo en étant directement administré dans la poche de photoactivation. Si la moindre altération imprévue affectait le sang pendant la procédure (par exemple sonnerie d'alerte signalant une température > 43°C), il ne faudrait réinjecter le sang au patient que si aucune hémolyse n'a été décelée.

Précautions contraceptives : Les hommes comme les femmes qui suivent un traitement à base d'Uvadex doivent prendre des précautions contraceptives adéquates à la fois pendant et après la fin de la thérapie par photophérèse.

Pouvoir d'induction de cataractes : l'exposition à de fortes doses d'UVA provoque des cataractes chez l'animal, cet effet est accentué par l'administration de méthoxsalène par voie orale. Comme la concentration de méthoxsalène dans le cristallin humain est proportionnelle à la concentration sérique, la concentration sera nettement plus faible après un traitement à base de méthoxsalène (avec l'Uvadex) réalisé ex vivo comparativement à la concentration observée après une administration par voie orale. Néanmoins, si le cristallin est exposé aux UVA pendant la période où le méthoxsalène est présent dans le cristallin, l'effet photochimique peut conduire à une liaison irréversible du méthoxsalène aux protéines et à l'ADN du cristallin. Pour cette raison, il faut protéger les yeux des patients contre les rayons UVA grâce au port de lunettes de soleil panoramiques opaques aux UVA pendant le cycle de traitement et au cours des 24 heures suivantes.

Effets cutanés indésirables : Après l'administration par voie orale de psoralène, lorsque les concentrations sériques peuvent dépasser 200 ng/ml, l'exposition à la lumière du soleil ou aux rayons ultraviolets (même à travers des vitres en verre) peut provoquer des brûlures graves et, à long terme, un « vieillissement prématuré » de la peau. L'emploi extracorporel d'Uvadex est associé à une exposition beaucoup plus faible au méthoxsalène (plus de 80% des échantillons sanguins qui ont été recueillis 30 minutes après la réinjection de la couche leucocytaire photoactivée contenaient des concentrations de méthoxsalène < 10 ng/ml et la concentration moyenne plasmatique de méthoxsalène était approximativement égale à 25 ng/ml). Toutefois, le degré de phototoxicité résultant de ces concentrations n'a pas été étudié de façon systématique. Par mesure de précaution les patients doivent par conséquent éviter de s'exposer à la lumière solaire pendant les 24 heures qui suivent le traitement par photophérèse.

Lévaluation du score cutané peut être altérée si le patient a récemment pris un bain de soleil.

Insuffisance rénale Bien que plusieurs patients ayant subi une transplantation rénale et présentant une fonction rénale médiocre aient été traités avec la photophérèse associée à l'Uvadex, on dispose de peu d'informations complémentaires sur l'emploi de l'Uvadex chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Aucunes précautions particulières, comme la diminution de la dose ou le prolongement de la protection contre la lumière UV, n'avaient été prises chez les quelques receveurs de transplantations rénales traités par photophérèse et les procédures y avaient été bien tolérées et efficaces.

Pathologies hépatiques : On ne dispose d'aucune information spécifique sur l'emploi de la photophérèse associé à l'Uvadex chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Dans la mesure où la biotransformation hépatique est indispensable à l'excrétion urinaire, il n'est pas impossible que l'insuffisance hépatique entraîne un allongement de la demi-vie du méthoxsalène. Ceci peut conduire à un allongement de la photosensibilité et exige donc de prendre des précautions prolongées contre l'exposition à la lumière solaire au-delà de 24 heures après le traitement par photophérèse. Avant d'entreprendre la procédure, il est nécessaire dévaluer les avantages probables du traitement par photophérèse au regard de tous les risques éventuels.

Usage pédiatrique :L'Uvadex n'a pas été évalué sur le plan clinique chez l'enfant.

Teneur en alcool : Ce produit contient 5 % déthanol et chaque dose contient jusquà 0,41 g dalcool. En raison de ladministration extracorporelle, le risque dexposition systémique est faible et aucun effet clinique na encore été observé. Toutefois, la personne chargée de prescrire ce produit doit avoir pris connaissance des éventuelles interactions avec dautres médicaments et attacher une attention toute particulière en cas de maladie du foie, dalcoolisme, dépilepsie, de lésion ou de maladie cérébrale du patient.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Bien qu'il ait été montré que le méthoxsalène était capable à la fois d'induire et d'inhiber des enzymes hépatiques, chez l'homme, il semble agir essentiellement en tant qu'inhibiteur puissant des processus métaboliques oxydatifs microsomaux hépatiques, dont, mais pas seulement, les CYP1A2, 2A6 et 2B1.

Par conséquent, il faut s'attendre à ce que des interactions se produisent entre le méthoxsalène et d'autres produits médicamenteux dont le métabolisme fait intervenir le système hépatique du cytochrome P450. Il a été démontré que la clairance de la caféine et de l'antipyrine était nettement réduite après un traitement à base de méthoxsalène. La consommation dautres substrats P450 peut conduire à un allongement de la demi-vie du méthoxsalène et de ce fait, entraîne une photosensibilité prolongée et exige donc de prendre des précautions prolongées contre l'exposition à la lumière solaire au-delà de 24 heures après le traitement par photophérèse.

Des études ont permis de montrer que le méthoxsalène diminue aussi l'activation métabolique du paracétamol chez l'animal et chez l'homme, ceci résultant probablement de l'inhibition par le méthoxsalène de la transformation oxydative du paracétamol par le cytochrome P450 hépatique.

Il a été rapporté le cas d'un patient psoriasique et épileptique chez lequel l'administration de phénytoine avait induit une élévation du métabolisme du méthoxsalène qui avait conduit à de faibles concentrations de méthoxsalène et à un échec de la thérapie par Photophérèse aux UVA. Le fait de remplacer la phénytoïne par du valproate a eu pour effet une augmentation de trois à quatre fois des concentrations de méthoxsalène atteignant la gamme thérapeutique supposée.

Dans le sang, le méthoxsalène est normalement fortement lié à l'albumine mais il peut être déplacé par de nombreux produits médicamenteux tels que le dicoumarol, la prométhazine et le tolbutamide. En tant que dérivé de la coumarine, on peut concevoir que le méthoxsalène se lie au site warfarine de l'albumine, ce qui pourrait avoir des conséquences cliniques lorsque les deux produits médicamenteux sont administrés conjointement. Toutefois, parmi les produits médicamenteux étudiés, seul le tolbutamide à des concentrations thérapeutiques déplace le méthoxsalène de son site de fixation à un degré cliniquement significatif. L'emploi concomitant de méthoxsalène et de tolbutamide peut, par conséquent, conduire à une photosensibilité accrue.

Il faut être particulièrement vigilant lors du traitement des patients auxquels est administré un traitement concomitant (soit localement soit de façon systémique) avec des agents photosensibilisants connus. Les agents en question sont les fluoroquinolones, le furosémide, lacide nalidixique, les phénothiazines, les rétinoïdes, les sulfonamides, les sulfonylureas, les tétracyclines et les thiazides.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Bien que l'on ne dispose pas d'expérience relative à l'emploi d'Uvadex chez la femme pendant la grossesse, des résultats recueillis chez l'animal suggèrent que le méthoxsalène est susceptible de nuire au ftus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, l'Uvadex est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou qui seraient susceptibles d'être enceintes (voir 4.3).

On ignore si le méthoxsalène est excrété dans le lait maternel. En raison des propriétés pharmacodynamiques de l'Uvadex, l'allaitement constitue donc une contre-indication.

Précautions en matière de contraception : Les hommes comme les femmes qui suivent un traitement comprenant de l'Uvadex doivent prendre des précautions adéquates en matière de contraception à la fois pendant et après la fin du traitement par photophérèse.

Il na pas été réalisé détudes de fertilité afin dévaluer la toxicité pour la reproduction dUvadex.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

En raison du risque d'une instabilité cardio-vasculaire transitoire et des recommandations concernant le port des lunettes de soleil après une photophérèse, le traitement par photophérèse couplé à l'emploi d'Uvadex est susceptible de provoquer des effets indésirables mineurs ou modérés et les patients ne doivent pas conduire ou se servir de machines immédiatement après une photophérèse.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Dans l'étude clinique portant sur la photophérèse/Uvadex (CTCL 3), les événements indésirables décrits étaient habituellement modérés et transitoires et dans la majorité des cas liés à une pathologie sous-jacente. Des nausées et des vomissements (communément associés au méthoxsalène lorsque celui était administré par voie orale) nont été rapportés quune fois chez chacun des deux patients, représentant de ce fait une incidence de 3,9 % dans cette étude.

Les événements indésirables associés à la procédure de photophérèse employée dans le traitement des CTCL étaient les suivants.

Événement

CTCL3 UVADEX

CTCL1 & 2 Méthoxsalène oral

Nbre de patients

Nbre. total par

Nbre. de patients

Nbre. total par

(%)

traitement

(%)

traitement

N = 51

Nbre de traitements

N = 96

Nbre de

= 1032

traitements = 4319

Hypotension

0

0

7 (7,3)

7 (<0,2)

Fièvre transitoire 6 à 8 heures après réinjection des cellules photoactivées

0

0

8 (8,3)

17 (<0,4)

Complication de laccès vasculaire

9 (17,6)

10 (<0,1)

0

0

Infection

1 (2,0)

1 (<0,1)

5 (5,2)

5 (<0,2)

Les événements indésirables associés à la procédure de photophérèse employée dans d'autres expériences cliniques (essais cliniques) avec l'Uvadex quelle que soit l'indication, sont présentés ci-dessous.

Événement

Autre expérience d'essai clinique avec l'Uvadex

Par patient

Nbre. total par traitement

Hypotension

< 2/100

<8/10,000

Fièvre transitoire 6 à 8 heures après réinjection des cellules photoactivées

< 1/100

<2 /10,000

Complication de laccès vasculaire

< 5/100*

<4/1000**

Infection / Infections liées au cathéter / sepsie

< 4/100

<2/1000

* les deux tiers des patients présentaient une sclérose systémique évolutive

** les deux tiers des événements étaient survenus chez les patients qui présentaient une sclérose systémique évolutive

Les événements précédents constatés lors dune utilisation hors essai ou ultérieure à la mise sur le marché sont rares (< 1/1000 patients).

Pendant le traitement des CTCL avec l'Uvadex, plusieurs paramètres biochimiques et hématologiques présentaient de légères modifications, mais statistiquement significatives. Celles-ci ne sont pas considérées comme ayant de signification clinique et sont résumées ci-dessous.

Modifications des valeurs biologiques statistiquement significatives

Moyenne ± ET

Paramètre

N

Valeur de départ

Valeur finale

Delta

Albumine (g/l)

51

13,8 ± 16,8

12,8 ± 15,6

- 1,0

Calcium (mg/dl)

51

7,8 ± 3,2

7,5 ± 3,1

- 0,3

Hématocrite (%)

51

41,1 ± 4,3

38,0 ± 4,7

- 3,1

Hémoglobine (g/dl)

51

13,8 ± 1,4

12,7 ± 1,6

- 1,1

Potassium (mEq/l)

48

4,4 ± 0,5

4,1 ± 0,4

- 0,3

Numération des globules rouges (x1012 /l)

51

4,6 ± 0,5

4,4 ± 0,6

- 0,2

Les fréquences des ces évènements indésirables indiqués ci-dessous (très courants >10 %, courants >1-10 %, peu courants 0,1-1 %, rares 0,01-0,1 % et très rares <0,01 %) sont basées sur des données de tests cliniques.

Troubles cardiaques

Courant : hypotension

Troubles gastro-intestinaux

Courant : nausées et vomissements

Infections

Courant : infections

Complications liées à la procédure

Courant : fièvre transitoire

Courant : complication de laccès vasculaire

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

L'administration de doses aiguës chez l'animal suggère qu'il existe une marge importante de sécurité et qu'il est très improbable qu'un surdosage dangereux n'advienne.

Bien qu'il n'existe pas chez l'homme de cas de surdosage avec l'Uvadex, dans la littérature médicale un cas de surdosage avec le Méthoxsalène oral a été décrit. Une femme âgée de 25 ans avait ingéré une dose équivalente à environ 85 mg/kg de poids corporel (c'est-à-dire approximativement 140 fois la dose thérapeutique de méthoxsalène oral). Les principaux symptômes d'intoxication étaient des nausées, des vomissements et des vertiges. La patiente avait été placée dans une pièce sombre et sous surveillance cardio-vasculaire. Elle s'était rétablie sans séquelle et avait pu sortir de l'hôpital 36 heures après son admission.

Au cas où une dose excessive de méthoxsalène serait administrée, il faudrait maintenir le patient dans une pièce sombre pendant au moins 24 heures.

Les Systèmes de Photophérèse THERAKOS CELLEX et UVAR XTS ont étés conçus pour délivrer la dose optimum d'énergie d'UVA pour la fraction sanguine enrichie en leucocytes lorsque la durée d'exposition aux UVA est réglée pour une heure trente à partir de la fin du prélèvement. Au cas où se produirait une surexposition aux UVA de la fraction sanguine enrichie en leucocytes au-delà de 30 minutes supplémentaires, il ne faudrait pas réinjecter les cellules photoactivées au patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

ATC Code : LO3AX

Classe pharmaco-thérapeutique : agents anticancéreux et immunorégulateurs

Le méthoxsalène est un agent photosensibilisant qui s'accumule, de préférence, dans les cellules épidermiques.

Bien que la photochimiothérapie ait été employée à des fins cliniques depuis de nombreuses années, le mécanisme de l'efficacité de la thérapie reste à élucider. Bien que le mode d'action précis n'ait pas été établi, on admet généralement que les processus moléculaires qui conduisent à la mort cellulaire par apoptose dépendent de la propriété qu'a le méthoxsalène de s'intercaler dans la molécule d'ADN à double brin du noyau. Les complexes acide nucléique-furocoumarin formés dans ce processus d'intercalation mettent en jeu des forces de liaison faibles comme les forces de Van der Waals et les liaisons hydrogènes et hydrophiles. Ces complexes sont facilement réversibles et en absence de photoactivation il n'y a pas de conséquences pharmacologiques. Toutefois, lors de l'activation par exposition à des rayons UVA, le méthoxsalène se lie aux bases de pyrimidine de l'acide nucléique (thymine, cytosine et uracile) et forme des ponts croisés covalents entre les deux brins d'ADN. La réaction se produit en quelques microsecondes et lorsque le rayonnement est coupé, la substance active reprend immédiatement sa forme inerte. La formation de ces adduits photoinduits a pour effet d'interrompre la multiplication des lymphocytes qui meurent après une période d'environ 72 heures. Cet effet aigu sur les cellules T participe probablement de façon mineure à l'efficacité thérapeutique. Il existe un faisceau de preuves toujours plus nombreuses suggérant que la photophérèse puisse agir en tant qu'immunomodulateur provoquant l'augmentation des réponses systémiques antitumorales.

L'efficacité de l'Uvadex n'a été mise en évidence que dans une seule étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, sans groupe témoin, comprenant 51 patients. Les patients qui présentaient des tumeurs de 5 mm de diamètre ou plus et les patients qui présentaient une atteinte par le CTCL cliniquement avérée du foie, de la rate, de la moelle osseuse ou d'autres viscères ont été exclus de cette étude. Au cours des six premiers mois de traitement, il a été rapporté que 17/51 (33 %) patients présentaient une réponse clinique satisfaisante. Des détails relatifs à la définition d'une réponse clinique satisfaisante sont donnés dans la partie 4.2.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La pharmacocinétique du méthoxsalène administré par voie intraveineuse a été étudiée sur trois groupes de volontaires sains qui avaient reçu 5, 10 ou 15 mg de méthoxsalène injecté en 60 minutes. La meilleure description pharmacocinétique du méthoxsalène est donnée par un modèle mamillaire à trois compartiments dans lequel les volumes et les clairances étaient proportionnels au poids. Les paramètres pharmacocinétiques moyens sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Résumé des paramètres pharmacocinétiques pour le méthoxsalène administré par voie intraveineuse

Cmax

AUC

Clairance

MRT

Vss

(ng ml -1)

(ng ml -1min)

(l kg -1min -1)

(min)

(l kg -1)

Dose de 5 mg

(n=6)

60,2

4756

0,012

50,4

0,52

Moyenne

10,4

978

0,0035

35,1

0,022

ET

Dose de 10 mg

(n=6)

138,7

11626

0,011

56,8

0,61

Moyenne

33,3

3366

0,0018

16,5

0,09

ET

Dose de 15 mg

(n=6)

195,8

16340

0,014

58,5

0,81

Moyenne

89,2

8474

0,0034

23,9

0,34

ET

Dans les études cliniques menées avec l'Uvadex, les concentrations de méthoxsalène dans le plasma 30 minutes après la réinjection des cellules photoactivées étaient inférieures à 10 ng/ml dans 82 % des 754 échantillons évalués. La concentration moyenne plasmatique de méthoxsalène était approximativement égale à 25 ng/ml.

Répartition : Des résultats d'études par autoradiographie montrent que, chez le rat, les psoralènes se répartissent dans la plupart des organes mais la liaison semble être de courte durée et réversible. D'autres études chez le rat ont permis de montrer que les concentrations les plus élevées de substance active se retrouvaient dans le foie et les reins et que le rapport tissu adipeux/muscle était égal à 3:1. La liaison à l'albumine humaine est élevée (80-90 %).

Métabolisme : Chez l'homme, le méthoxsalène subit une biotransformation presque complète et on ne retrouve que peu ou pas de substance active non modifiée dans l'urine ou les matières fécales. Les deux types de métabolites, les conjugués comme les non conjugués, ont été identifiés. Les quelques rares résultats de ce type dont on dispose au sujet de l'activité des métabolites suggèrent qu'ils ne possèdent pas l'activité pharmacologique du composé dont ils sont issus.

Excrétion : Chez l'homme, on ne retrouve pratiquement pas de méthoxsalène intact dans l'urine ou dans les matières fécales après une administration par voie orale. Dans les études de radio-marquage, 48 heures après administration de la dose, l'excrétion urinaire de la radioactivité atteint en moyenne 74 %. L'excrétion biliaire du méthoxsalène et de ses métabolites, reflétée par ce qui est récupéré dans les matières fécales, représente une fraction relativement mineure de 14 %.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Des effets précliniques n'ont été observés que pour des expositions significativement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme ce qui indique leur faible niveau de pertinence dans le cadre d'une utilisation clinique du médicament à l'exception de ce qui est décrit dans d'autres parties (voir paragraphe 4.4).

Il n'a pas été identifié de manifestations potentielles de toxicité à la suite d'une étude de simulation d'une durée de quatre semaines chez des chiens soumis à une photophérèse extra-corporelle, à raison de 1-2 J/cm2, à 8 reprises, de l'Uvadex ayant été ajouté à la couche leucocytaire aux concentrations de 100 et 500 ng/ml.

Des études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat ont indiqué que le méthoxsalène affecte de manière délétère la croissance ftale, la viabilité et le développement morphologique à des doses qui induisaient une toxicité maternelle significative.

Les études de fertilité en vue dévaluer la toxicité sur la reproduction de lUvadex nont pas été menées.

Le potentiel phototoxique a été abondamment étudié sur des modèles animaux. Des manifestations de réponses phototoxiques ont été identifiées dans la peau et les yeux après une administration par voie orale et dans le foie après une administration intrapéritonéale. Des études réalisées chez l'homme ont permis de montrer que des réponses phototoxiques sont peu probables sauf pour des expositions systémiques correspondant à 30 ng/ml au moins. Dans la mesure où les concentrations de methoxsalène dans les plasmas enrichis après la fin de la photophérèse extra-corporelle se situent systématiquement en dessous de la concentration de détection (10 ng/ml), les observations relevées dans les études réalisées chez l'animal n'ont qu'une pertinence limitée dans le contexte où l'Uvadex est employé.

Certaines études expérimentales ont indiqué que le méthoxsalène peut accroître la susceptibilité à la cancérogenèse cutanée résultant d'une exposition à la lumière ultraviolette. Il a été montré que le méthoxsalène n'ayant pas été photoactivé induisait des mutations géniques chez les bactéries, et des aberrations chromosomiques et des échanges de chromatides surs sur des cellules de mammifères en culture, et il a été rapporté qu'il provoque un excès de tumeurs rénales, sous-cutanées et pulmonaires chez des rats mâles après une administration par voie orale aux doses de 37,5 et 75 mg/kg/jour (5 fois par semaine) pendant une durée allant jusquà deux ans.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Ethanol 95 %

Propylène glycol

Acide acétique glacial

Acétate de Sodium trihydraté

Chlorure de Sodium

Hydroxyde de sodium

Eau pour Injections

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

L'Uvadex peut s'adsorber sur le PVC et les autres plastiques, seules les trousses pour les procédures de photophérèse THERAKOS CELLEX ou UVAR XTS fournies pour être utilisées avec l'appareil approprié doivent être utilisées pour administrer ce produit médicamenteux. L'adsorption typique de l'Uvadex sur les plastiques dans le circuit de photoactivation de la photophérèse de lun ou lautre des appareils pendant un traitement par photophérèse est approximativement de 30 %. Dès que l'Uvadex est aspiré dans une seringue en plastique, il doit être immédiatement injecté dans la poche de photoactivation. L'Uvadex exposé à une seringue en plastique pendant plus d'une heure doit être jeté.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Trois ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

10 ml de solution contenue dans des ampoules en verre couleur d'ambre (Type 1) munis de bouchons laminés (laminés de caoutchouc butylique avec film de polymère de fluorocarbone), obturés au moyen dopercules (flip-off). Boîtes de 12 x 10 ml.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

L'Uvadex ne doit pas être dilué. Le contenu de l'ampoule doit être injecté dans le système de photophérèse THERAKOS CELLEX ou UVAR XTS dès qu'il est aspiré dans une seringue. Ne pas l'injecter directement aux patients.

Il faut consulter le Manuel de l'Opérateur du Système THERAKOS CELLEX ou UVAR XTS avant d'employer ce produit médicinal.

Il est impératif de jeter lUvadex exposé à une seringue en plastique pendant plus dune heure.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

therakos (uk) limited

WEST FOREST GATE

WELLINGTON ROAD

WOKINGHAM

BERKSHIRE

RG40 2AT

royaume-uni

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·570 392-4 ou 34009 570 392 4 0 : 10 ml en flacon (verre); boîte de 12.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Réserve hospitalière.

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source: ANSM - Mis à jour le : 10/04/2014

Dénomination du médicament

UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine

Méthoxsalène

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, renseignez-vous auprès de votre médecin.

·En cas d'aggravation d'un quelconque effet indésirable, ou si vous constatez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, veuillez demander l'avis de votre médecin.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ?

3. Comment utiliser UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Méthoxsalène est un produit qui modifie la réponse corporelle face à la lumière et qui sactive lors de son exposition au rayonnement UV.

Indications thérapeutiques

Le lymphome cutané à lymphocytes T (CTCL) est un trouble sanguin provoquant des croissances anormales cutanées. UVADEX est utilisé en association avec le système de photophérèse THERAKOS CELLEX ou UVARXTS pour soulager les symptômes cutanés du CTCL (lymphome cutané à lymphocytes T), lorsque dautres traitements se sont montrés inefficaces.

Les systèmes de photophérèse THERAKOS CELLEX UVAR XTS fournissent le rayonnement UV nécessaire à lactivation du méthoxsalène, lequel détruit ensuite les globules blancs malades.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Assurez-vous que ce médicament vous convient.

Contre-indications

UVADEX ne doit pas être administré à certaines personnes. Vous ne devez pas le prendre si :

·si vous avez eu une réaction allergique au méthoxsalène, à un autre composé du psoralène ou à lun des autres ingrédients du produit,

·si vous souffrez dun cancer de la peau (mélanome, cancer basocellulaire ou spinocellulaire),

·si vous souffrez dune maladie qui implique une sensibilité à la lumière, telle que la porphyrie, le lupus systémique érythémateux ou lalbinisme (une maladie qui réduit la pigmentation de la peau),

·si vous avez subi lablation de la rate,

·si vous avez un problème de coagulation du sang ou un nombre de globules blancs trop élevé (supérieur à 25 000 mm3),

·si vous êtes enceinte ou si vous allaitez,

·si vous êtes sexuellement actif et si vous nutilisez pas de contraception. Si vous êtes un homme ou une femme sexuellement actif, vous devez utiliser des moyens contraceptifs pendant et après le traitement, car le méthoxsalène pourrait nuire au bébé conçu pendant ou après le traitement,

·si votre état ne vous permet pas de perdre des quantités importantes de sang, telles quune affection cardiaque ou une anémie sévère,

·si vous avez subi lextraction du cristallin dun des yeux.

Chez certaines personnes, UVADEX® doit être administré avec beaucoup de précaution

Votre médecin vous donnera son avis concernant la prise de l'UVADEXsi :

·si vous souffrez dÉPILEPSIE et êtes traité à la phénytoïne (ceci risque de rendre inefficace le traitement avec UVADEX),

·si vous avez des problèmes de FOIE ou de REINS,

·si vous prenez du tolbutamide contre le DIABÉTE (ceci pourrait causer un accroissement de la photosensibilité),

·si vous avez récemment pris un bain de soleil avant le traitement,

·si vous prenez un autre médicament entraînant une sensibilité à la lumière., comme certains antibiotiques (par ex., ciprofloxacine, docycycline, acide nalidixique), certains diurétiques (tablettes deau), certains médicaments utilisés pour lutter contre le diabète (chlorpropamide), certains médicaments utilisés pour traiter des troubles mentaux (trifluopérazine, halopéridol) et certains médicaments utilisés pour traiter les irruptions cutanées (isotrétinoïne),

·Il nexiste absolument aucun risque de grossesse (voir rubrique précédente).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissement :

Ce médicament contient 5 % déthanol. Chaque dose contient jusquà 0,41g dalcool. Ceci peut savérer préjudiciable pour les patients souffrant de maladies du foie, dalcoolisme, dépilepsie, de lésions ou de maladies cérébrales, ainsi que pour les femmes enceintes et les enfants. Ceci peut aussi modifier ou accroître leffet dautres médicaments.

Interactions avec d'autres médicaments

Interaction médicamenteuse

Assurez-vous que le médecin qui vous suit sait quels autres médicaments vous prenez, y compris ceux, comme le paracétamol, que vous obtenez sans ordonnance.

Interactions avec les aliments et les boissons

Prise de lUVADEX, l'alimentation et les boissons

Aucune étude na été menée permettant de déterminer leffet de lalimentation et des boissons. Puisque UVADEX est administré dans le cadre dune procédure se déroulant dans un milieu hospitalier, votre médecin sera en mesure de décider si vous pouvez manger ou boire au cours de cette procédure.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, vous ne devez pas suivre ce traitement.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite et utilisation de machines

Vous ne devez pas conduire de véhicules ou utiliser des machines immédiatement après le traitement.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Ce médicament est toujours administré par un médecin spécialiste qui peut vous expliquer exactement ce qui se produit. Ce médecin établira le nombre de séances de traitement dont vous avez besoin. La plupart des patients reçoivent leur traitement en deux jours consécutifs, une fois par mois pendant six mois. Au bout de quatre mois, cette cadence peut être portée à deux jours consécutifs deux fois par mois, si le médecin lestime nécessaire.

Le médicament est administré de la façon suivante :

Un professionnel rompu à lutilisation de la photophérèse vous placera une aiguille dans le bras pour permettre lécoulement de votre sang dans un instrument spécialement conçu (le système de photophérèse THERAKOS CELLEX ou UVAR XTS) et sa séparation en globules rouges, globules blancs et plasma. Les globules rouges et la majeure partie du plasma sont simplement réinjectés dans votre circulation sanguine au cours de la procédure. Les globules blancs et le reste du plasma sont mélangés avec une dose calculée dUVADEX, exposés au rayonnement UV dans linstrument, avant dêtre réinjectés dans votre corps.

La procédure prend entre trois et quatre heures à partir du moment où laiguille est insérée jusquà ce que les composants de votre sang vous soient réinjectés.

Vous ne pouvez pas subir plus de 20 séances de photophérèse en 6 mois.

Pendant ladministration de votre traitement, et pour les 24 heures suivantes, vous devez continuellement porter des lunettes de soleil enveloppantes spécialement conçues pour bloquer les rayons UVA afin déviter dabîmer vos yeux et de développer des cataractes.

Après avoir subi le traitement

Après avoir subi le traitement, vous devez éviter la lumière du jour pendant 24 heures au moins parce quelle pourrait abîmer votre peau en provoquant des brûlures ou, à long terme, son vieillissement prématuré. Si vous devez sortir, couvrez-vous la peau, utilisez un écran solaire puissant et portez des lunettes de soleil (voir ci-dessus). Vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser des machines immédiatement après le traitement.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous recevez trop d'UVADEX :

Le surdosage nest guère probable. Toutefois, si vous recevez une dose excessive dUVADEX®, vous serez maintenu dans une pièce obscure pendant 24 heures au moins.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, UVADEX est susceptible davoir des effets indésirables, mais ceux-ci se sont habituellement révélés légers et passagers. Des nausées et des vomissements ont été signalés dans de rares cas. Les tests sanguins ont montré quUVADEX peut parfois occasionner de petites modifications du sang, sans que celles-ci ne produisent de symptômes cliniques. Les changements signalés comprennent notamment des réductions des taux dalbumine, de calcium, dhémoglobine, de potassium, du nombre des globules rouges et de la proportion de ces derniers dans le sang.

La procédure de photophérèse peut avoir pour conséquence une diminution légère ou modérée de la pression sanguine, de la fièvre, une infection locale voire des dégâts aux veines liés à lintroduction de laiguille.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

UVADEX ne doit pas être utilisé après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

UVADEX sera conservé à la pharmacie de lhôpital, en sécurité et hors de la portée des enfants. A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce quil faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient UVADEX ?

UVADEX contient 20 microgrammes/ml de substance active, le méthoxsalène. UVADEX contient aussi du propylène glycol, de léthanol à 95 %, de lacide acétique cristallisable, du trihydrate, dacétate de sodium, de lhydroxyde de sodium, du chlorure de sodium et de leau pour injections.

Forme pharmaceutique et contenu

Quest ce que UVADEX et contenu de lemballage extérieur ?

UVADEX se présente en flacon de verre ambré muni dun bouchon de caoutchouc. Chaque flacon contient 10 ml de solution.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

therakos (uk) limited

WEST FOREST GATE

WELLINGTON ROAD

WOKINGHAM

BERKSHIRE

RG40 2AT

royaume-uni

Exploitant

therakos (uk) limited

WEST FOREST GATE

WELLINGTON ROAD

WOKINGHAM

BERKSHIRE

RG40 2AT

royaume-uni

Fabricant

PENN PHARMACEUTICAL SERVICES LIMITED

UNITS 23 & 24

TAFARNAUBACH INDUSTRIAL ESTATE

TREDEGAR - GWENT - WALES

NP22 3AA

Royaume-Uni

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la règlementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

[1]Edelson RL, Berger C, Gasparro F, et al. « Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. N Eng J Med 1987;316(6):297-303.

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Source : ANSM

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