ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 31/05/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

1 flacon contient 5 mg de rémifentanil base (sous forme de chlorhydrate de rémifentanil).

Après reconstitution selon les recommandations (voir rubrique 6.6), la solution contient 1 mg/ml de rémifentanil.

Excipient(s) à effet notoire :

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre lyophilisée, blanc à blanc cassé, stérile, sans endotoxine, sans conservateur.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Le rémifentanil est indiqué comme agent analgésique pendant linduction et/ou lentretien de lanesthésie générale.

Le rémifentanil est indiqué pour lanalgésie des patients âgés de 18 ans et plus ventilés en Unité de Soins Intensifs.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et lassistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à lemploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées grâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par lintermédiaire dune tubulure à débit rapide (tubulure de calibre fin) ou dune tubulure réservée au rémifentanil. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser lespace mort potentiel (voir rubrique 6.6).

Le rémifentanil peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI » : « Target Controlled Infusion ») à laide dun équipement agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des variables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM) (Anesthesiology 1997 ; 86 : 10-23).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure (voir rubrique 4.4).

Le rémifentanil est exclusivement réservé à lusage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir rubrique 4.3).

Dilution

La solution dULTIVA peut être diluée après reconstitution. Pour les instructions de dilution avant administration, voir rubriques 6.6.

Pour des perfusions effectuées manuellement, le rémifentanil peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (50 microgrammes/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à 25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée de rémifentanil est de 20 à 50 microgrammes/ml.

4.2.1 Anesthésie générale

La posologie de rémifentanil doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

4.2.1.1. Adultes

Administration en mode manuel

Le tableau 1 résume les débits dinjection et de perfusion initiaux et les intervalles posologiques recommandés.

Tableau 1. Posologies de rémifentanil recommandées chez ladulte

INDICATION

INJECTION IV (bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle

posologique

Induction de lanesthésie

1 (injecté en plus de 30 secondes)

0,5 à 1

--

Entretien de lanesthésie chez les patients ventilés

·Protoxyde dazote (66 %)

0,5 à 1

0,40

0,10 à 2

·Isoflurane (dose initiale : 0,5 CAM)

0,5 à 1

0,25

0,05 à 2

·Propofol (dose initiale : 100 microgrammes/kg/min)

0,5 à 1

0,25

0,05 à 2

Ladministration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose dhypnotique requise pour entretenir lanesthésie. Par conséquent, lisoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie (voir Médicaments associés).

Il ny a pas de données permettant des recommandations posologiques pour lutilisation simultanée de rémifentanil avec dautres hypnotiques que ceux listés dans le tableau 1.

·Induction de lanesthésie

Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou lisoflurane aux doses habituelles pour linduction de lanesthésie. Le rémifentanil peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 microgramme/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable dun bolus lent de 1 microgramme/kg administré en plus de 30 secondes. Si lintubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, linjection dun bolus nest pas nécessaire.

·Entretien de lanesthésie chez les patients ventilés

Après intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau précédent. Comme le rémifentanil a un délai daction court et une durée daction brève, le débit administré pendant lanesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusquà lobtention du niveau désiré dactivité morphinique. En cas danesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.

·Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masque laryngé)

Chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise.

Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 microgramme/kg/min avec titration jusquà obtention de leffet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 microgramme/kg/min ont été étudiés.

Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.

ULTIVA ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pas dassistance respiratoire pendant lintervention.

Médicaments associés

Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses danesthésiques inhalés, dhypnotiques et de benzodiazépines requises pour lanesthésie (voir rubrique 4.5).

En cours danesthésie, ladministration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses disoflurane, de thiopental, de propofol ou de témazépam dans des proportions allant jusquà 75 %.

Recommandations pour larrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate :

La durée daction du rémifentanil étant très courte, lactivité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Lors dinterventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant larrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée daction atteignent leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type dintervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée daction na pas été instauré avant la fin de lintervention chirurgicale, ladministration de rémifentanil doit être poursuivie pour maintenir lanalgésie durant la période post-opératoire immédiate, jusquà ce que les analgésiques de longue durée daction atteignent leur effet maximum.

Des recommandations pour lutilisation chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont données dans la rubrique 4.2.3.

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion de rémifentanil doit être initialement réduit à un débit de 0,1 microgramme/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmenté ou diminué par paliers maximum de 0,025 microgramme/kg/min toutes les cinq minutes en fonction du niveau danalgésie et de la fréquence respiratoire du patient. Le rémifentanil doit toujours être administré dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et lassistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.

Lutilisation de bolus intraveineux de rémifentanil pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire nest pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) :

Induction et entretien de lanesthésie chez les patients ventilés :

En cas dadministration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhalée ou intraveineuse, au cours de linduction et de lentretien de lanesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 1). En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour linduction de lanesthésie et la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations plasmatiques cibles en rémifentanil allant de 3 à 8 nanogrammes/ml. La dose d'ULTIVA doit être adaptée (titration) en fonction de la réponse individuelle du patient. Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiter des concentrations sanguines cibles allant jusquà 15 nanogrammes/ml.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité dagent hypnotique requise pour maintenir lanesthésie. En conséquence, lisoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin déviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie (voir rubrique 4.2.1.1 : Tableau et paragraphe concernant les médicaments associés).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir rubrique 6.6, tableau 11.

Les données étant insuffisantes, lutilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée pour lanesthésie des patients en ventilation spontanée.

Recommandations pour larrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate :

En mode « AIVOC » à la fin de lacte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations de rémifentanil calculées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas de la perfusion manuelle, lanalgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de lintervention chirurgicale à laide danalgésiques de longue durée daction (voir Recommandations pour larrêt de la perfusion manuelle à la rubrique 4.2.1.1).

Les données étant insuffisantes, lutilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée pour le contrôle de lanalgésie post-opératoire.

4.2.1.2 Enfants (de 1 à 12 ans)

Ladministration concomitante dULTIVA et dun agent anesthésique intraveineux pour linduction de lanesthésie na pas été étudiée en détail et nest par conséquent pas recommandée.

Ladministration dULTIVA en mode « AIVOC » na pas été étudiée chez les enfants. Aussi, ladministration dULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée chez ces patients. Les posologies ci-dessous sont recommandées pour lentretien de lanesthésie.

Tableau 2. Posologies de rémifentanil recommandées chez l'enfant (âgé de 1 a 12 ans)

AGENTS ANESTHESIQUES ASSOCIES (*)

INJECTION IV (bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Halothane (dose initiale 0,3 CAM)

1

0,25

0,05 à 1,3

Sévoflurane (dose initiale 0,3 CAM)

1

0,25

0,05 à 0,9

Isoflurane (dose initiale 0,5 CAM)

1

0,25

0,06 à 0,9

(*) avec administration concomitante dun mélange de protoxyde dazote /oxygène dans un rapport de 2/1.

Ladministration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en plus de 30 secondes. La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion. En cas dadministration de rémifentanil avec du protoxyde dazote (70%), les débits dentretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à 3 microgrammes/kg/min. Bien quil ny ait pas eu détudes spécifiques en pédiatrie, les données obtenues chez ladulte, suggèrent quun débit initial de 0,4 microgramme/kg/min serait recommandé. Les enfants doivent être monitorés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.

Médicaments associés

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose dhypnotique requise pour entretenir lanesthésie. Par conséquent, lisoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie. Il nexiste aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique 4.2.1.1 "Adultes - Médicaments associés").

Recommandations pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate : mise en place dun relais analgésique avant larrêt du rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de leffet analgésique du rémifentanil, lactivité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Lors dinterventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant larrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée daction soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type dintervention et du niveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à lavance et de façon adaptée à chaque patient (voir rubrique 4.4).

4.2.1.3 Nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an

Les données issues des essais cliniques sur lutilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubrique 5.1). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2). Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, ladministration dULTIVA nest pas recommandée dans cette classe dâge.

Utilisation pour une anesthésie intraveineuse totale (TIVA) : Les données issues des essais cliniques sur lutilisation du rémifentanil dans le cadre dune anesthésie intraveineuse totale sont limitées chez les nourrissons (voir rubrique 5.1). Toutefois, les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques.

4.2.2 Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Administration par perfusion en mode manuel :

Tableau 3. Posologies de rémifentanil recommandées pendant lanesthésie générale pour chirurgie cardiaque

INDICATION

INJECTION IV

(bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Intubation

Non recommandée

1

Entretien de lanesthésie

Isoflurane (dose initiale : 0,4 CAM)

0,5 à 1

1

0,003 à 4

Propofol (dose initiale : 50 microgrammes/kg/min)

0,5 à 1

1

0,01 à 4,3

Poursuite de lutilisation en analgésie post-opératoire avant extubation

Non recommandée

1

0 à 1

Induction de lanesthésie

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, le rémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 microgramme/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion.

Entretien de lanesthésie

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être adapté aux besoins du patient. Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patients ayant un risque cardiaque important (exemple : insuffisance ventriculaire sévère ou chirurgie valvulaire), une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit être administrée en bolus. Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2. « Propriétés pharmacocinétiques - Anesthésie en chirurgie cardiaque").

Médicaments associés

Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien de l'anesthésie.

En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique 4.2.1.1 "Adultes - Médicaments associés").

·Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate

ο Maintien du rémifentanil en analgésie post-opératoire avant extubation :

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de rémifentanil au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil. A l'arrivée en salle de réveil, le niveau danalgésie et de sédation du patient devra être étroitement monitoré et le débit de perfusion sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2.3 pour plus dinformations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs).

ο Mise en place dun relais analgésique avant larrêt du rémifentanil :

Compte tenu de la disparition très rapide de leffet du rémifentanil, lactivité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré avant larrêt de la perfusion du rémifentanil. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de ladministration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.

ο Recommandations pour larrêt :

Compte tenu de la disparition très rapide de leffet du rémifentanil, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportées chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après larrêt de la perfusion (voir rubrique 4.8). Pour réduire ce risque dapparition dévènements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant darrêter la perfusion de rémifentanil.

Jusquà cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier dau moins 25 % en respectant des intervalles dau moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion de rémifentanil ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations de paramètres hémodynamiques du type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.

Lors de ladministration dagents morphiniques en relais analgésique les patients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice dune prise en charge optimale de lanalgésie post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) :

Induction et entretien de lanesthésie :

En cas dadministration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voie intraveineuse au cours de linduction et de lentretien de lanesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 3). En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale. Des concentrations sanguines allant jusquà 20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titrage en fonction de la réponse individuelle du patient. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité dagent hypnotique requise pour maintenir lanesthésie. En conséquence, lisoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin déviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie (voir rubrique 4.2.2 : Tableau et paragraphe concernant les Médicaments associés).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir rubrique 6.6, tableau 11.

Recommandations pour larrêt ou la poursuite pendant la période postopératoire immédiate :

En mode « AIVOC » à la fin de lacte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas dune perfusion manuelle, lanalgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de lintervention chirurgicale à laide danalgésiques de longue durée daction (voir Recommandations pour larrêt sous perfusion manuelle à la rubrique 4.2.2).

Les données étant insuffisantes, lutilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée pour le contrôle de lanalgésie post-opératoire.

Patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)

Les données ne sont pas suffisantes pour établir de recommandations posologiques dans l'utilisation en chirurgie cardiaque.

4.2.3 Utilisation en Unité de Soins Intensifs

ULTIVA peut être utilisé pour lanalgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.

Lors dessais cliniques contrôlés, la tolérance et lefficacité d'ULTIVA ont été établies pour des durées allant jusquà 3 jours chez les patients en Unité de Soins Intensifs (voir rubriques 4.2.3.2 et 5.2). Par conséquent, lutilisation du rémifentanil nest pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.

Lutilisation dULTIVA en mode « AIVOC » nayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode dadministration nest pas recommandé chez ces patients.

Chez ladulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de rémifentanil à un débit allant de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à 0,15 microgramme/kg/min (9 microgrammes /kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h) jusquau niveau désiré danalgésie. Un intervalle dau moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. Létat des patients doit être régulièrement évalué pour ajuster en conséquence le débit de perfusion du rémifentanil.

Si un débit de perfusion de 0,2 microgramme/kg/min (12 microgrammes/kg/h) est atteint et quune sédation est nécessaire, il est recommandé dassocier un agent sédatif approprié (voir ci-dessus). La dose dagent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédation désiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion du rémifentanil peut-être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h).

Le tableau 4 suivants résume les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour lanalgésie.

Tableau 4. Posologies de rémifentanil recommandées pour lutilisation en unité de soins intensifs

Perfusion continue microgramme/kg/min (microgramme/kg/h)

Débit initial

Intervalle posologique

0,1 (6) à 0,15 (9)

0,006 (0,38) à 0,74 (44,6)

Ladministration de rémifentanil en bolus nest pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs.

Lutilisation de rémifentanil réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles dagents sédatifs sont données dans le tableau 5.

Tableau 5. Dose initiale recommandée dagents sédatifs (si besoin) :

Agents sédatifs

Bolus (mg/kg)

Perfusion (mg/kg/h)

Propofol

Jusquà 0,5

0,5

Midazolam

Jusquà 0,03

0,03

Afin de permettre leur titration, les agents sédatifs ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion.

Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses :

Le débit de perfusion du rémifentanil peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses telles quaspirations endotrachéales, pansements et kinésithérapie. Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimum de perfusion dau moins 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h). Dautres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25-50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 microgramme/kg/min (15 microgrammes/kg/h) avec un maximum de 0,74 microgramme/kg/min (45 microgrammes/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.

Mise en place dun relais analgésique avant larrêt du rémifentanil :

Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparition très rapide de leffet analgésique du rémifentanil, lactivité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt. Après ladministration de rémifentanil, la possibilité dun phénomène de tolérance et dune hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant larrêt de la perfusion de rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir lhyperalgie et les modifications hémodynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents dêtre efficaces. Parmi les différentes possibilités danalgésie, il peut être envisagé ladministration dagents analgésiques de longue durée daction par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôlée par linfirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débit de perfusion du rémifentanil. Le choix de ces agents, des doses et du moment de ladministration est recommandé avant larrêt du rémifentanil.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors dune administration prolongée dagents morphiniques.

Recommandation pour lextubation et larrêt du rémifentanil :

Afin de permettre un réveil de qualité après administration de rémifentanil, il est recommandé dadapter le débit de rémifentanil par paliers de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) sur une période dune heure avant lextubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles dau moins 10 minutes entre chaque palier jusquà arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté, mais diminué et, si besoin, dautres agents analgésiques peuvent être associés au rémifentanil.

A larrêt du rémifentanil, la tubulure de perfusion doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lors de ladministration dagents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire lobjet dun monitoring attentif. Le bénéfice dune prise en charge optimale de lanalgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

4.2.3.1 Enfants en Unité de Soins Intensifs

Il ny a pas de données disponibles chez les enfants.

4.2.3.2 Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus nest nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2)

4.2.4 Terrains particuliers

4.2.4.1 Patients âgés (de plus de 65 ans)

Anesthésie générale :

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initiales recommandées pour ladulte doivent être diminuées de moitié, puis adaptées aux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accrue des sujets âgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustement des doses sapplique pour toutes les phases de lanesthésie : induction, entretien de lanesthésie générale et sédation de la douleur post-opératoire immédiate.

En mode « AIVOC », du fait dune sensibilité accrue des patients âgés à ULTIVA, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2).

Soins intensifs :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.3).

4.2.4.2 Patients obèses

Administration par perfusion en mode manuel :

En cas dobésité, la posologie de rémifentanil doit être réduite et basée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique quau poids réel.

Administration dULTIVA en mode « AIVOC » :

Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans le modèle de Minto, le LBM peut être sous évalué chez les femmes présentant un index de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m2 et chez les hommes présentant un BMI supérieur à 40 kg/m2. Afin déviter un sous-dosage chez ces patients, le rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) à la réponse individuelle.

4.2.4.3 Insuffisance rénale

Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

4.2.4.4 Insuffisance hépatique

Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limité de patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifient pas dadaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patients atteints dune insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4.). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.

4.2.4.5 Neurochirurgie

Lexpérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières nétaient pas nécessaires.

4.2.4.6 Patients de classes ASA III / IV

Anesthésie générale :

Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent dêtre plus importants chez les patients de classes ASA III / IV, ladministration de rémifentanil doit être réalisée avec précaution dans cette population. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et dadapter ultérieurement le débit jusquà obtention de leffet souhaité. Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.

En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) devra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

ULTIVA contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3.)

ULTIVA est contre-indiqué en cas dhypersensibilité à la substance active ou à dautres dérivés du fentanyl ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Lutilisation de rémifentanil en monothérapie durant linduction de lanesthésie est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et lassistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à lutilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée. L'utilisation du rémifentanil chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour des durées supérieures à 3 jours.

Les patients ayant une hypersensibilité connue aux opioïdes dune autre classe peuvent développer une réaction dhypersensibilité suite à ladministration dUltiva. Des précautions doivent être prises avant dutiliser Ultiva chez ces patients (voir rubrique 4.3).

·Action de courte durée/relais analgésique

Compte tenu de la disparition très rapide de leffet analgésique du rémifentanil, lactivité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Lors dinterventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant larrêt de la perfusion de rémifentanil. La possibilité dun phénomène de tolérance, dune hyperalgie et de modifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors de lutilisation du rémifentanil en Unité de Soins Intensifs. Avant larrêt du rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée daction soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type dintervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à lavance et de façon adaptée à chaque patient. Lors de ladministration dagents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice dune prise en charge optimale de la douleur doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

·Arrêt du traitement

Suite à larrêt brutal dULTIVA des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. Lutilisation dULTIVA chez les patients ventilés mécaniquement en Unité de Soins Intensifs nest pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

·Rigidité musculaire : prévention et prise en charge

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres morphiniques, lincidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse dadministration. Cest pourquoi les injections intraveineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à létat clinique du patient et repose sur lassistance des fonctions vitales. Lapparition dune rigidité musculaire excessive pendant linduction de lanesthésie doit être traitée par ladministration dun curare et/ou ladjonction dagents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant ladministration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par larrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil. La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après larrêt de la perfusion de rémifentanil. Il est également possible dadministrer un antagoniste morphinique mais leffet analgésique du rémifentanil risque alors dêtre atténué ou supprimé.

·Dépression respiratoire : prévention et prise en charge

Comme avec tous les morphiniques puissants, lanalgésie intense saccompagne dune dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire. La survenue dune dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivés du fentanyl, le rémifentanil na jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.

·Effets cardiovasculaires

Le risque deffets cardiovasculaires tels que hypotension artérielle et bradycardie, qui peuvent rarement conduire à une asystolie ou un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5. et 4.8.) peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose des anesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire ou encore par ladministration de vasopresseurs ou danticholinergiques.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques ou hypotendus et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

·Administration accidentelle

Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans lespace mort de la tubulure ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec dautres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant le rémifentanil dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui sera débranchée à larrêt de ladministration.

·Nouveau-nés Nourrissons

Les données disponibles concernant lutilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubrique 4.2 et 5.1).

·Pharmacodépendance

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire une dépendance.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le rémifentanil nétant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel ou « AIVOC », réduit les doses danesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour lanesthésie (voir rubrique 4.2.). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de lincidence des effets indésirables liés à ces produits.

Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension et bradycardie - voir rubriques 4.4. et 4.8) peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque de type bêta-bloquant et inhibiteur calcique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune étude spécifique et contrôlée na été conduite chez des femmes enceintes. Le rémifentanil ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.

Allaitement

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel nest pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant ladministration du rémifentanil.

Travail et accouchement

Les données existantes sont insuffisantes pour recommander lutilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez lenfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Après une anesthésie comportant du rémifentanil, le patient ne doit ni conduire, ni utiliser des machines. Seul le médecin peut décider du moment de reprise de ces activités. Il est prudent que le patient soit accompagné lors de son retour à domicile et quil ne consomme pas de boisson alcoolisée.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le rémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistes morphiniques µ. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivant larrêt ou la diminution du débit dadministration du rémifentanil.

Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont définies comme : très fréquents (³ 1/10), fréquents (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (³ 1/1 000 à < 1/100), rares (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Rare :

Des réactions allergiques incluant des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients recevant le rémifentanil en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée :

Dépendance.

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Rigidité des muscles du squelette.

Rare :

Sédation (durant la phase de réveil de l'anesthésie générale).

Fréquence indéterminée :

Convulsions.

Affections cardiaques

Fréquent :

Bradycardie.

Rare :

Des cas d'asystolie/arrêt cardiaque, généralement précédés de bradycardie ont été rapportés chez des patients recevant le rémifentanil en association avec dautres agents anesthésiques.

Fréquence indéterminée :

Bloc auriculo-ventriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquent :

Hypotension.

Fréquent :

Hypertension post-opératoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dépression respiratoire aiguë, apnée.

Peu fréquent :

Hypoxie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Nausées, vomissements.

Peu fréquent :

Constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

Prurit.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent :

Frissons post-opératoires.

Peu fréquent :

Douleurs post-opératoires.

Fréquence indéterminée :

Accoutumance.

Arrêt du traitement

Suite à larrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment, en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée daction du rémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant ladministration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à létat initial se fait en moins de 10 minutes.

Dans léventualité dun surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante : arrêter ladministration du rémifentanil, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, ladministration dun curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, ladministration de vasopresseurs pour corriger lhypotension artérielle et dautres mesures dassistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre dantidote spécifique. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu de chances dexcéder la durée daction de lantagoniste morphinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Anesthésique opioïde, code ATC : N01A H06

Mécanisme daction

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ, avec un court délai daction et une durée daction très brève. Lactivité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes des morphiniques, comme la naloxone.

Effets pharmacodynamiques

Les dosages dhistamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusquà 30 microgrammes/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus nont pas révélé délévation des taux dhistamine.

Nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins de 1 an) :

Dans une étude multicentrique randomisée (ratio de 2 :1, rémifentanil : halothane), en ouvert, en groupe parallèle, réalisée chez 60 nourrissons et nouveau-nés âgés de 8 semaines ou moins (âge moyen de 5,5 semaines) avec un score ASA I ou II devant subir une pyloromyotomie, lefficacité et la sécurité du rémifentanil (administré en perfusion continue à un débit initial de 0,4µg/kg/min avec ajout de doses supplémentaires ou modification du débit de perfusion si nécessaire) ont été comparées à celles de lhalothane (administré à une concentration de 0,4% avec augmentation supplémentaire de la concentration si nécessaire). Lentretien de lanesthésie a été réalisé par ladministration complémentaire dun mélange oxygène (30%) / protoxyde dazote (N20) (70%). Le délai de récupération a été plus long dans le groupe rémifentanil par rapport au groupe halothane (non significatif).

Utilisation pour lanesthésie intraveineuse totale (TIVA) enfants âgés de 6 mois à 16 ans

Lanesthésie intraveineuse totale avec le rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparée à lanesthésie par inhalation au cours de 3 études randomisées en ouvert. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Intervention chirurgicale

Age (années), (N)

Condition de létude (entretien)

Délai dextubation (min)

(Moyenne (Ecart-type))

Chirurgie digestive sous-mésocolique/urologique

0,5-16 (120)

TIVA: propofol (5 - 10 mg/kg/h) + rémifentanil (0,125 1,0 μg/kg/min)

11,8 (4,2)

Anesthésie par inhalation: sévoflurane (CAM 1 1,5) et rémifentanil (0,125 1,0 μg/kg/min)

15,0 (5,6)

(p<0,05)

Chirurgie ORL

4-11

(50)

TIVA: propofol (3 mg/kg/h) + rémifentanil (0,5 μg/kg/min)

11 (3,7)

Anesthésie par inhalation: mélange de desflurane (CAM 1,3) et protoxyde dazote

9,4 (2,9)

Non significatif

Chirurgie générale ou ORL

2-12 (153)

TIVA: rémifentanil (0,2 0,5 μg/kg/min) + propofol (100 - 200 μg/kg/min)

Délais dextubation comparables (basés sur des données limitées)

Anesthésie par inhalation: mélange de sévoflurane (CAM 1 1,5) - protoxyde dazote

Dans létude portant sur la chirurgie abdominale basse/urologique visant à comparer rémifentanil/propofol avec rémifentanil/sévoflurane, une hypotension est survenue significativement plus fréquemment sous rémifentanil/sévoflurane, et une bradycardie a été observée significativement plus fréquemment sous rémifentanil/propofol. Dans létude portant sur la chirurgie ORL visant à comparer rémifentanil/propofol avec desflurane/protoxyde dazote, un rythme cardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujets recevant desflurane/protoxyde dazote par rapport à ceux recevant rémifentanil/propofol et par rapport aux valeurs initiales.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Elimination

Après ladministration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie délimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultes jeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à létat d'équilibre de 350 ml/kg. Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée.

Absorption

Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 microgramme/kg/min, la concentration sanguine de rémifentanil saccroît de 2,5 ng/ml. Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.

Biotransformation

Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation dun métabolite, lacide carboxylique, qui chez le chien est 4600 fois moins actif que le rémifentanil. Les études chez lhomme montrent que lensemble de lactivité pharmacologique est lié à la molécule mère. Lactivité de ce métabolite na donc pas de conséquence clinique. Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 95 % du métabolite principal du rémifentanil sont éliminés dans les urines, en 7 à 10 heures environ. Le rémifentanil nest pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques (dont les pseudocholinestérases).

Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel

Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapin ont montré que les ftus étaient exposés au rémifentanil et/ou à ses métabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait. Dans un essai clinique chez lhomme, la concentration de rémifentanil dans le sang ftal était approximativement de 50% de la concentration sanguine maternelle. Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanil est approximativement de 30 % chez le ftus, ce qui suggère lexistence dun métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.

Anesthésie pour chirurgie cardiaque

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C).

La baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade.

Insuffisance rénale

Létat de la fonction rénale naffecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Quel que soit le degré dinsuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil nest pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusquà 3 jours en Unité de Soins Intensifs.

La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints dune insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut dépasser 250 fois celle du rémifentanil à létat déquilibre chez certains patients. Chez ces patients, les données cliniques disponibles montrent que laccumulation du métabolite na pas deffet morphinique cliniquement significatif même après une administration dune perfusion de rémifentanil allant jusquà 3 jours. Il y a peu de données disponibles sur la tolérance et le profil pharmacocinétique du métabolite pour des perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours chez les patients insuffisants rénaux.

Il nest pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.

Lhémodialyse permet déliminer au moins 30 % du métabolite acide carboxylique.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente dune transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints dune insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.

Enfants

La clairance moyenne et le volume de distribution à létat déquilibre du rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de ladulte jeune vers 17 ans. La demi-vie délimination du rémifentanil nest pas significativement différente chez les nouveau-nés, comparativement à celle de ladulte jeune. Les variations de leffet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez ladulte jeune. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez les enfants de 2-17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.

Patients âgés

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. Lactivité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec lâge. Par comparaison aux sujets plus jeunes, la concentration efficace 50 (CE50) nécessaire chez les patients âgés pour la formation dondes delta sur lélectro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 % ; par conséquent, les posologies initiales recommandées de rémifentanil doivent être réduites de moitié chez les personnes âgées, puis adaptées avec soin aux besoins de chaque individu.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Comme certains autres analogues du fentanyl, le rémifentanil induit des augmentations de la durée du potentiel d'action (DPA) au niveau des fibres de Purkinje isolées de chien. Aucun effet n'a été observé à la concentration de 0,1 µM (38 ng/ml). Des effets ont été observés à la concentration de 1 µM (377 ng/ml), avec un effet statistiquement significatif à la concentration de 10 µM (3770 ng/ml). Ces concentrations représentent respectivement 12 fois et 119 fois les concentrations les plus élevées obtenues pour la forme libre du produit (ou respectivement, 3 et 36 fois les concentrations sanguines totales les plus élevées obtenues) après administration de la dose thérapeutique maximale recommandée.

Toxicité aiguë

Les manifestations attendues dintoxication par agonisme morphinique µ ont été observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, après ladministration dune forte dose de rémifentanil injectée en bolus intraveineux. Dans ces études, lespèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à ladministration dune dose de 5 mg/kg. Des micro-hémorragies cérébrales provoquées par lhypoxie, observées chez les chiens, ont été réversibles dans les 14 jours suivant larrêt de ladministration de rémifentanil.

Toxicité à doses répétées

Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien non ventilés, ont entraîné une dépression respiratoire pour l'ensemble des doses étudiées et des micro-hémorragies cérébrales réversibles chez le chien. Des investigations complémentaires ont montré que les micro-hémorragies résultaient de lhypoxie et nétaient pas spécifiques au rémifentanil. Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les études de perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont été réalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoire sévère.

Les résultats des études précliniques font apparaître la dépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probable des effets indésirables potentiellement sévères chez l'homme.

L'administration intrathécale de lexcipient seul (glycine), chez le chien, provoque une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à la glycine. En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plus rapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycine dans la formulation d'ULTIVA, l'administration intraveineuse du produit est sans conséquence clinique.

Etude sur la fonction de reproduction

Le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle, après une injection intraveineuse quotidienne, pendant au moins 70 jours. Une dose sans effet sur la fertilité n'a pas été mise en évidence. La fertilité chez le rat femelle nest pas modifiée. Aucun effet tératogène na été observé chez le rat ou le lapin. Ladministration du rémifentanil chez la rate en fin de gestation ou durant lallaitement na pas provoqué deffet significatif sur la survie, le développement ou la reproduction de la génération F1 (1ère génération).

Génotoxicité

Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, à lexception du test in vitro sur le lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activation métabolique. Les résultats du test sur le lymphome TK de la souris n'ayant pas été confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour le patient.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité à long terme na été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Glycine.

Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH).

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH si nécessaire).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

ULTIVA doit être reconstitué et dilué uniquement avec les solutions injectables recommandées (voir rubrique 6.6).

Il ne doit pas être reconstitué, dilué ou mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

ULTIVA ne doit pas être mélangé avec du propofol dans la même poche de perfusion avant administration.

Il nest pas recommandé de perfuser ULTIVA par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent dhydrolyser le rémifentanil en son métaboliteinactif.

ULTIVA ne doit pas être mélangé avec dautres spécialités pharmaceutiques avant son administration.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Flacons :

3 ans.

Solution reconstituée :

La stabilité chimique et physique dans les conditions dutilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Dun point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Sil nest pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de lutilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Solution diluée :

Toutes les solutions diluées dULTIVA pour injection ou perfusion doivent être utilisées immédiatement. Toute solution restante devra être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

ULTIVA 5 mg est présenté en flacon (verre de type I) de 10 ml avec bouchon en caoutchouc contenant du bromobutyle et capsule daluminium.

Boîte de 5 flacons contenant 5 mg de rémifentanil sous forme de poudre lyophilisée.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

ULTIVA doit être reconstitué par addition de 5 ml de solution injectable pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil de 1 mg/ml. La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement sans particule. Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement le permet) la solution pour les particules, la décoloration ou la détérioration du conditionnement. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En mode manuel : après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (la dilution recommandée est de 50 microgrammes/ml chez l'adulte et de 20-25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus.

En mode « AIVOC » : après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pas être administrée en l'état mais doit encore être diluée (la dilution recommandée est de 20 à 50 microgrammes/ml).

La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient.

Lune des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour la dilution :

·eau pour préparations injectables,

·solution de glucose à 5 % pour injection,

·solution glucosée (5 %) sodique (chlorure de sodium 0,9 %) pour injection,

·solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection,

·solution de chlorure de sodium à 0,45 % pour injection.

Après dilution, examiner visuellement la solution pour sassurer que celle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que le conditionnement nest pas détérioré. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres.

ULTIVA sest révélé compatible avec les solutions pour injection intraveineuse suivantes lorsquil est injecté dans une tubulure en cours de perfusion :

·soluté injectable de Ringer lactate,

·soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

ULTIVA sest révélé compatible avec le propofol lorsquil est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.

Les tableaux 6 à 11 sont des guides pour déterminer les débits de perfusion dULTIVA en mode manuel.

Tableau 6. Débits de perfusion dULTIVA injectable (ml/kg/h)

Vitesse

dadministration du médicament (microgrammes/kg/min)

Débit de perfusion (ml/kg/h)

Solution à 20 microgrammes/ml (1 mg/50 ml)

Solution à 25 microgrammes/ml (1 mg/40 ml)

Solution à 50 microgrammes/ml (1 mg/20 ml)

Solution à 250 microgrammes/ml (10 mg/40 ml)

0,0125

0,038

0,03

0,015

Non recommandé

0,025

0,075

0,06

0,03

Non recommandé

0,05

0,075

0,1

0,15

0,2

0,25

0,5

0,75

1,0

1,25

1,5

1,75

2,0

0,15

0,23

0,3

0,45

0,6

0,75

1,5

2,25

3,0

3,75

4,5

5,25

6,0

0,12

0,18

0,24

0,36

0,48

0,6

1,2

1,8

2,4

3,0

3,6

4,2

4,8

0,06

0,09

0,12

0,18

0,24

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

2,1

2,4

0,012

0,018

0,024

0,036

0,048

0,06

0,12

0,18

0,24

0,3

0,36

0,42

0,48

Tableau 7. Débits de perfusion dULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 20 microgrammes/ml

Débit de perfusion

(microgrammes/kg/min)

Poids du (de la) patient(e) (kg)

5

10

20

30

40

50

60

0,0125

0,188

0,375

0,75

1,125

1,5

1,875

2,25

0,025

0,375

0,75

1,5

2,25

3,0

3,75

4,5

0,05

0,75

1,5

3,0

4,5

6,0

7,5

9,0

0,075

1,125

2,25

4,5

6,75

9,0

11,25

13,5

0,1

1,5

3,0

6,0

9,0

12,0

15,0

18,0

0,15

2,25

4,5

9,0

13,5

18,0

22,5

27,0

0,2

3,0

6,0

12,0

18,0

24,0

30,0

36,0

0,25

3,75

7,5

15,0

22,5

30,0

37,5

45,0

0,3

4,5

9,0

18,0

27,0

36,0

45,0

54,0

0,35

5,25

10,5

21,0

31,5

42,0

52,5

63,0

0,4

6,0

12,0

24,0

36,0

48,0

60,0

72,0

Tableau 8. Débits de perfusion dULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 25 microgrammes/ml

Débit de perfusion

(microgramme/kg/min)

Poids du (de la) patient(e) (kg)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0,0125

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

2,1

2,4

2,7

3,0

0,025

0,6

1,2

1,8

2,4

3,0

3,6

4,2

4,8

5,4

6,0

0,05

1,2

2,4

3,6

4,8

6,0

7,2

8,4

9,6

10,8

12,0

0,075

1,8

3,6

5,4

7,2

9,0

10,8

12,6

14,4

16,2

18,0

0,1

2,4

4,8

7,2

9,6

12,0

14,4

16,8

19,2

21,6

24,0

0,15

3,6

7,2

10,8

14,4

18,0

21,6

25,2

28,8

32,4

36,0

0,2

4,8

9,6

14,4

19,2

24,0

28,8

33,6

38,4

43,2

48,0

Tableau 9. Débits de perfusion dULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 50 microgrammes/ml

Débit de perfusion

(microgrammes/kg/min)

Poids du (de la) patient(e) (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

0,025

0,05

0,075

0,1

0,15

0,2

0,25

0,5

0,75

1,0

1,25

1,5

1,75

2,0

0,9

1,8

2,7

3,6

5,4

7,2

9,0

18,0

27,0

36,0

45,0

54,0

63,0

72,0

1,2

2,4

3,6

4,8

7,2

9,6

12,0

24,0

36,0

48,0

60,0

72,0

84,0

96,0

1,5

3,0

4,5

6,0

9,0

12,0

15,0

30,0

45,0

60,0

75,0

90,0

105,0

120,0

1,8

3,6

5,4

7,2

10,8

14,4

18,0

36,0

54,0

72,0

90,0

108,0

126,0

144,0

2,1

4,2

6,3

8,4

12,6

16,8

21,0

42,0

63,0

84,0

105,0

126,0

147,0

168,0

2,4

4,8

7,2

9,6

14,4

19,2

24,0

48,0

72,0

96,0

120,0

144,0

168,0

192,0

2,7

5,4

8,1

10,8

16,2

21,6

27,0

54,0

81,0

108,0

135,0

162,0

189,0

216,0

3,0

6,0

9,0

12,0

18,0

24,0

30,0

60,0

90,0

120,0

150,0

180,0

210,0

240,0

Tableau 10. Débits de perfusion dULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 250 microgrammes/ml

Débit de perfusion

(microgrammes/kg/min)

Poids du (de la) patient(e) (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

0,1

0,15

0,2

0,25

0,5

0,75

1,0

1,25

1,5

1,75

2,0

0,72

1,08

1,44

1,80

3,60

5,40

7,20

9,00

10,80

12,60

14,40

0,96

1,44

1,92

2,40

4,80

7,20

9,60

12,00

14,40

16,80

19,20

1,20

1,80

2,40

3,00

6,00

9,00

12,00

15,00

18,00

21,00

24,00

1,44

2,16

2,88

3,60

7,20

10,80

14,40

18,00

21,60

25,20

28,80

1,68

2,52

3,36

4,20

8,40

12,60

16,80

21,00

25,20

29,40

33,60

1,92

2,88

3,84

4,80

9,60

14,40

19,20

24,00

28,80

33,60

38,40

2,16

3,24

4,32

5,40

10,80

16,20

21,60

27,00

32,40

37,80

43,20

2,40

3,60

4,80

6,00

12,00

18,00

24,00

30,00

36,00

42,00

48,00

Le tableau 11 donne la correspondance entre les concentrations sanguines de rémifentanil en mode « AIVOC » et différents débits de perfusion en mode manuel à létat déquilibre.

Tableau 11. Correspondance entre les concentrations sanguines cibles (nanogrammes/ml) de rémifentanil selon le modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient pesant 70 kg, mesurant 1,70 m, âgé de 40 ans, de sexe masculin, et différents débits de perfusion (microgramme/kg/min) en mode manuel, à létat déquilibre

Débit de perfusion ULTIVA

(microgrammes/kg/min)

Concentration sanguine de rémifentanil

(nanogrammes/ml)

0,05

0,10

0,25

0,40

0,50

1,0

2,0

1,3

2,6

6,3

10,4

12,6

25,2

50,5

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 560 164 9 5: poudre en flacon (verre), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Stupéfiant : prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à lusage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine durgence dans les cas où il intervient en situation durgence ou dans le cadre dune structure dassistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

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source: ANSM - Mis à jour le : 31/05/2017

Dénomination du médicament

ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

Chlorhydrate de rémifentanil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin à votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce quULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion?

3. Comment utiliser ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Anesthésique opioïde - code ATC : N01A H06.

ULTIVA contient une substance active appelée rémifentanil. Ce médicament appartient à la classe des opioïdes utilisés pour soulager la douleur. ULTIVA diffère des autres médicaments appartenant à cette classe en raison de son début daction très rapide et de sa durée d'action très courte.

ULTIVA peut être utilisé :

- pour stopper les sensations de douleur avant et au cours dune intervention chirurgicale,

- pour stopper les sensations de douleur si vous êtes sous assistance respiratoire contrôlée en Unité de Soins Intensifs (pour les patients âgés de 18 ans et plus).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion :

·si vous êtes allergique (hypersensible) au rémifentanil ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous êtes allergique aux dérivés du fentanyl (médicaments destinés à soulager la douleur qui ressemblent au fentanyl et qui sont rattachés à une classe de médicaments appelée opioïdes)

·en injection dans le canal rachidien,

·comme seul médicament pour linduction de lanesthésie.

Si vous n'êtes pas sûr d'être concerné par lun de ces cas, parlez-en à votre médecin, votre infirmier(ère) ou votre pharmacien avant dutiliser ULTIVA.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou à votre infirmier(ère) avant dutiliser ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

·si vous êtes allergique à dautres médicaments opioïdes, tels que la morphine ou la codéine.

·si vous souffrez dinsuffisance pulmonaire (il se peut que vous soyez plus exposé aux difficultés respiratoires).

·si vous avez plus de 65 ans, êtes affaibli ou présentez une diminution du volume sanguin et/ou une pression artérielle basse (vous êtes plus exposé aux troubles cardiaques).

Si vous n'êtes pas sûr d'être concerné par lun de ces cas, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier(ère) avant dutiliser ULTIVA.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes ou dautres médicaments pouvant être obtenus sans ordonnance.

En particulier, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez :

- des médicaments pour le cur ou la tension artérielle, tels que des bêta-bloquants ou des inhibiteurs calciques.

ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Avertissez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous envisagez une grossesse, ou si vous allaitez.

Votre médecin évaluera le bénéfice de ce médicament pour vous pendant votre grossesse par rapport au risque encouru par votre bébé.

Il est recommandé darrêter lallaitement dans les 24 heures suivant l'administration de ce médicament. Si vous sécrétez du lait pendant cette période, ne le conservez pas et ne le donnez pas à votre bébé.

Sportifs

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que ce médicament contient un principe actif pouvant induire une réaction positive aux tests pratiqués lors des contrôles antidopages.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous nêtes hospitalisé que pour la journée, votre médecin vous indiquera combien de temps vous devrez attendre avant de quitter l'hôpital ou de conduire un véhicule. Conduire trop tôt après une intervention chirurgicale peut être dangereux.

Après avoir utilisé ULTIVA, vous ne devez pas boire dalcool tant que vous n'avez pas complètement récupéré.

ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion contient {nommer le/les excipient (s)}

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Vous naurez jamais à vous administrer ce médicament vous-même. Il vous sera toujours administré par un professionnel de santé qualifié.

ULTIVA peut être administré :

·par injection unique dans une veine,

·en perfusion continue dans une veine. Le médicament vous sera alors administré lentement, sur une plus longue période.

Le mode d'administration de ce médicament et la dose administrée dépendra de :

·la nature de lintervention chirurgicale ou du traitement que vous recevrez en Unité de Soins Intensifs,

·lintensité de la douleur que vous ressentez.

La dose est variable dun patient à lautre. Les patients ayant des problèmes rénaux ou hépatiques ne nécessitent aucun ajustement de posologie.

Après votre intervention chirurgicale

è Avertissez votre médecin ou votre infirmier(ère) si vous souffrez. En cas de douleur post-opératoire, ils pourront vous administrer des médicaments contre la douleur.

Si vous avez utilisé plus de Ultiva 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion que vous nauriez dû :

Sans objet.

Si vous oubliez dutiliser ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Réactions allergiques incluant une réaction anaphylactique : rares (peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 1 000 recevant ULTIVA). Les signes incluent :

·éruption cutanée importante accompagnée de démangeaisons (urticaire),

·gonflement du visage ou de la bouche (angidème) entraînant des difficultés pour respirer,

·état de choc.

èContactez un médecin en urgence si l'un de ces symptômes se manifeste.

Effets indésirables très fréquents

Ils peuvent concerner plus d1 personne sur 10 :

·rigidité musculaire,

·pression artérielle basse (hypotension),

·envie de vomir (nausées) ou vomissements.

Effets indésirables fréquents

Ils peuvent concerner jusquà 1 personne sur 10 :

·ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie),

·respiration superficielle (dépression respiratoire),

·arrêt temporaire de la respiration (apnée),

·démangeaisons.

Effets indésirables peu fréquents

Ils peuvent concerner jusquà 1 personne sur 100 :

·manque doxygène (hypoxie),

·constipation.

Effets indésirables rares

Ils peuvent concerner jusquà 1 personne sur 1 000 :

·ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie) suivi dun arrêt des battements du cur (asystolie/arrêt cardiaque) chez des patients recevant ULTIVA associé à un ou plusieurs agents anesthésiques.

Autres effets indésirables

Dautres effets indésirables ont été mis en évidence chez un très petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte n'est pas déterminée :

·sensation de besoin physique dULTIVA (pharmacodépendance) ou besoin daugmenter continuellement les doses afin de maintenir leffet du médicament (accoutumance au médicament),

·crises convulsives,

·trouble du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire).

Effets indésirables pouvant survenir après votre intervention chirurgicale

Effets indésirables fréquents

·frissons,

·pression artérielle élevée (hypertension).

Effets indésirables peu fréquents

·douleurs.

Effets indésirables rares

·sensation de calme intense ou somnolence.

Autres effets indésirables pouvant survenir en particulier en cas darrêt brutal dULTIVA après une administration prolongée de plus de 3 jours

·augmentation du rythme cardiaque (tachycardie),

·pression artérielle élevée (hypertension),

·agitation.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après reconstitution, ULTIVA doit être utilisé immédiatement.

Conserver dans son emballage dorigine, avec cette notice.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Votre médecin ou votre infirmière jettera tout médicament non utilisé. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion  Retour en haut de la page

Ce que contient ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

·La substance active est :

Rémifentanil sous forme de chlorhydrate de rémifentanil.

·Les autres composants sont :

Glycine, acide chlorhydrique (pour lajustement du pH), hydroxyde de sodium (pouvant être utilisé pour lajustement du pH si nécessaire).

Après reconstitution, chaque ml contient 1 mg de rémifentanil.

Quest-ce que ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Aspect dULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion et contenu de lemballage extérieur

ULTIVA 5 mg est une poudre lyophilisée pour solution injectable ou pour perfusion, stérile, sans endotoxine, sans conservateur, de couleur blanche à blanc-cassé, présentée en flacon (verre) de 10 ml.

La poudre doit être mélangée avec une solution appropriée avant linjection (voir rubrique "Informations destinées aux professionnels de santé" pour plus d'informations). Après dilution, ULTIVA se présente sous forme de solution reconstituée limpide et incolore.

ULTIVA est conditionné en boîte de 5 flacons.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

IRLANDE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

AspenFrance

100 route de Versailles

78 160 Marly-le-Roi

Fabricant  Retour en haut de la page

GLAXO WELLCOME OPERATIONS

HARMIRE ROAD

BARNARD CASTLE

COUNTY DURHAM DL12 8DT

ROYAUME-UNI

ou

GLAXOSMITHKLINE MANUFACTURING SpA

STRADA PROVINCIALE ASOLANA N.90

43056 SAN POLO DI TORRILE PARMA

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous le nom suivant :

ULTIVA : Autriche, Belgique, Danemark, Finlande, France, Allemagne, Grèce, Italie, Luxembourg, Pays-Bas, Portugal, Espagne.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit dULTIVA pour plus d'informations.

Posologie et mode dadministration

ULTIVA doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et lassistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à lemploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Les perfusions continues dULTIVA doivent être administrées grâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par lintermédiaire dune tubulure à débit rapide (tubulure de calibre fin) ou dune tubulure réservée à ULTIVA. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser lespace mort potentiel (voir le paragraphe "Précautions particulières délimination et manipulation" pour plus d'informations, ainsi que la rubrique 6.6 du RCP présentant des tableaux avec des exemples de débits de perfusion en fonction du poids pour aider à titrer ULTIVA en fonction des besoins anesthésiques des patients).

ULTIVA peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI » : « Target Controlled Infusion ») à laide dun équipement agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des variables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM) (Anesthesiology 1997 ; 86 : 10-23).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle dULTIVA présente dans la tubulure (voir le paragraphe "Mises en garde spéciales et précautions demploi").

ULTIVA est exclusivement réservé à lusage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir le paragraphe "Contre-indications").

Dilution

La solution dULTIVA peut être diluée après reconstitution. Pour les instructions de dilution avant administration, voir "Précautions particulières délimination et manipulation".

Pour des perfusions effectuées manuellement, ULTIVA peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (50 microgrammes/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à 25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée dULTIVA est de 20 à 50 microgrammes/ml.

Anesthésie générale

La posologie dULTIVA doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

Adultes

Administration en mode manuel

Le tableau 1 résume les débits dinjection et de perfusion initiaux et les intervalles posologiques recommandés.

Tableau 1. Posologies de rémifentanil recommandées chez ladulte

INDICATION

INJECTION IV (bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Induction de lanesthésie

1 (injecté en plus de 30 secondes)

0,5 à 1

--

Entretien de lanesthésie chez les patients ventilés

Protoxyde dazote (66 %)

0,5 à 1

0,40

0,10 à 2

Isoflurane (dose initiale : 0,5 CAM)

0,5 à 1

0,25

0,05 à 2

Propofol (dose initiale : 100 microgrammes/kg/min)

0,5 à 1

0,25

0,05 à 2

Ladministration dULTIVA par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose dhypnotique requise pour entretenir lanesthésie. Par conséquent, lisoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie (voir le paragraphe "Médicaments associés" de cette rubrique).

Il ny a pas de données permettant des recommandations posologiques pour lutilisation simultanée de rémifentanil avec dautres hypnotiques que ceux listés dans le tableau 1.

Induction de lanesthésie : ULTIVA doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou lisoflurane aux doses habituelles pour linduction de lanesthésie. ULTIVA peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 microgramme/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable dun bolus lent de 1 microgramme/kg administré en plus de 30 secondes. Si lintubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion dULTIVA, linjection dun bolus nest pas nécessaire.

Entretien de lanesthésie chez les patients ventilés : Après intubation trachéale, le débit de perfusion dULTIVA doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau 1. Comme ULTIVA a un délai daction court et une durée daction brève, le débit administré pendant lanesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusquà lobtention du niveau désiré dactivité morphinique. En cas danesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.

Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masque laryngé) : chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise. Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 microgramme/kg/min avec titration jusquà obtention de leffet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 microgramme/kg/min ont été étudiés.

Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.

ULTIVA ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pas dassistance respiratoire pendant lintervention.

Médicaments associés : Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses danesthésiques inhalés, dhypnotiques et de benzodiazépines requises pour lanesthésie (voir le paragraphe " Interactions avec dautres médicaments et autres formes dinteractions ").

En cours danesthésie, ladministration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses disoflurane, de thiopental, de propofol ou de témazépam dans des proportions allant jusquà 75 %.

Recommandations pour larrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate : La durée daction dULTIVA étant très courte, lactivité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Lors dinterventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant larrêt de la perfusion dULTIVA. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée daction atteignent leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type dintervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée daction na pas été instauré avant la fin de lintervention chirurgicale, ladministration dULTIVA doit être poursuivie pour maintenir lanalgésie durant la période post-opératoire immédiate, jusquà ce que les analgésiques de longue durée daction atteignent leur effet maximum.

Des recommandations pour lutilisation chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont fournies dans cette rubrique au paragraphe "Utilisation en Unité de Soins Intensifs".

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion dULTIVA doit être initialement réduit à un débit de 0,1 microgramme/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmenté ou diminué par paliers maximum de 0,025 microgramme/kg/min toutes les cinq minutes en fonction du niveau danalgésie et de la fréquence respiratoire du patient. ULTIVA doit toujours être administré dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et lassistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.

Lutilisation de bolus intraveineux dULTIVA pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire nest pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration)

Induction et entretien de lanesthésie chez les patients ventilés :En cas dadministration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhalée ou intraveineuse, au cours de linduction et de lentretien de lanesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 1). En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour linduction de lanesthésie et la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations plasmatiques cibles en rémifentanil allant de 3 à 8 nanogrammes/ml. La dose d'ULTIVA doit être adaptée (titration) en fonction de la réponse individuelle du patient. Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiter des concentrations sanguines cibles allant jusquà 15 nanogrammes/ml.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité dagent hypnotique requise pour maintenir lanesthésie. En conséquence, lisoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin déviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie (voir tableau 1 et paragraphe "Médicaments associés" de cette rubrique).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir tableau 11, rubrique 6.6 du RCP.

Les données étant insuffisantes, lutilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée pour lanesthésie des patients en ventilation spontanée.

Recommandations pour larrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate :En mode « AIVOC » à la fin de lacte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations de rémifentanil calculées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas de la perfusion manuelle, lanalgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de lintervention chirurgicale à laide danalgésiques de longue durée daction (voir le paragraphe "Administration par perfusion en mode manuel" "Recommandations pour larrêt dULTIVA" de cette rubrique).

Les données étant insuffisantes, lutilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée pour le contrôle de lanalgésie post-opératoire.

Enfants (de 1 à 12 ans)

Ladministration concomitante dULTIVA et dun agent anesthésique intraveineux pour linduction de lanesthésie na pas été étudiée en détail et nest par conséquent pas recommandée.

Ladministration dULTIVA en mode « AIVOC » na pas été étudiée chez les enfants. Aussi, ladministration dULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée chez ces patients. Les posologies ci-dessous sont recommandées pour lentretien de lanesthésie.

Tableau 2. Posologies de rémifentanil recommandées chez l'enfant (âgé de 1 a 12 ans)

AGENTS ANESTHESIQUES ASSOCIES (*)

INJECTION IV (bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Halothane (dose initiale 0,3 CAM)

1

0,25

0,05 à 1,3

Sévoflurane (dose initiale 0,3 CAM)

1

0,25

0,05 à 0,9

Isoflurane (dose initiale 0,5 CAM)

1

0,25

0,06 à 0,9

(*) avec administration concomitante dun mélange de protoxyde dazote /oxygène dans un rapport de 2/1.

Ladministration dULTIVA par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en plus de 30 secondes. La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion. En cas dadministration dULTIVA avec du protoxyde dazote (70%), les débits dentretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à 3 microgrammes/kg/min. Bien quil ny ait pas eu détudes spécifiques en pédiatrie, les données obtenues chez ladulte, suggèrent quun débit initial de 0,4 microgramme/kg/min serait recommandé. Les enfants doivent être monitorés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.

Médicaments associés :Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose dhypnotique requise pour entretenir lanesthésie. Par conséquent, lisoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie. Il nexiste aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir le paragraphe "Adultes - Médicaments associés" de cette rubrique).

Recommandations pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate

Mise en place dun relais analgésique avant larrêt du rémifentanil : Compte tenu de la disparition très rapide de leffet analgésique dULTIVA, lactivité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Lors dinterventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant larrêt de la perfusion dULTIVA. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée daction soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type dintervention et du niveau de surveillance post-opératoire.

La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à lavance et de façon adaptée à chaque patient (voir le paragraphe "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an)

Lexpérience acquise dans les essais cliniques sur lutilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est limitée (voir rubrique 5.1 du RCP). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2 du RCP). Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, ladministration dULTIVA nest pas recommandée dans cette classe dâge.

Utilisation pour une anesthésie intraveineuse totale (TIVA) : Lexpérience acquise dans les essais cliniques sur lutilisation du rémifentanil dans le cadre dune anesthésie intraveineuse totale chez les nourrissons est limitée (voir rubrique 5.1 du RCP). Toutefois, les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Administration par perfusion en mode manuel

Tableau 3. Posologies de rémifentanil recommandées pendant lanesthésie générale pour chirurgie cardiaque

INDICATION

INJECTION IV (bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Intubation

Non recommandée

1

Entretien de lanesthésie

Isoflurane (dose initiale : 0,4 CAM)

0,5 à 1

1

0,003 à 4

Propofol (dose initiale : 50 microgrammes/kg/min)

0,5 à 1

1

0,01 à 4,3

Poursuite de lutilisation en analgésie post-opératoire avant extubation

Non recommandée

1

0 à 1

Induction de lanesthésie : Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, ULTIVA doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 microgramme/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux dULTIVA durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion.

Entretien de lanesthésie :Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion dULTIVA doit être adapté aux besoins du patient. Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patients ayant un risque cardiaque important (exemple : insuffisance ventriculaire sévère ou chirurgie valvulaire), une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit être administrée en bolus. Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2. du RCP).

Médicaments associés : Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien de l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir le paragraphe "Adultes - Médicaments associés" de cette rubrique).

Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate

Maintien dULTIVA en analgésie post-opératoire avant extubation : Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion dULTIVA au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil. A l'arrivée en salle de réveil, le niveau danalgésie et de sédation du patient devra être étroitement monitoré et le débit de perfusion sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir le paragraphe "Utilisation en Unité de Soins Intensifs" pour plus dinformations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs).

Mise en place dun relais analgésique avant larrêt du rémifentanil : Compte tenu de la disparition très rapide de leffet dULTIVA, lactivité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré avant larrêt de la perfusion dULTIVA. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de ladministration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.

Recommandations pour larrêt dULTIVA : Compte tenu de la disparition très rapide de leffet dULTIVA, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportées chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après larrêt de la perfusion dULTIVA (voir rubrique 4. "Quels sont les effets indésirables éventuels" de la notice). Pour réduire ce risque dapparition dévènements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant darrêter la perfusion dULTIVA. Jusquà cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier dau moins 25 % en respectant des intervalles dau moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion dULTIVA ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations de paramètres hémodynamiques du type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.

Lors de ladministration dagents morphiniques en relais analgésique les patients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice dune prise en charge optimale de lanalgésie post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration)

Induction et entretien de lanesthésie :En cas dadministration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voie intraveineuse au cours de linduction et de lentretien de lanesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 3). En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale. Des concentrations sanguines allant jusquà 20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titrage en fonction de la réponse individuelle du patient. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité dagent hypnotique requise pour maintenir lanesthésie. En conséquence, lisoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin déviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie (voir tableau 3 et le paragraphe "Médicaments associés" de cette rubrique).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir tableau 11, rubrique 6.6 du RCP.

Recommandations pour larrêt ou la poursuite du traitement pendant la période post-opératoire immédiate :En mode « AIVOC » à la fin de lacte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas dune perfusion manuelle, lanalgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de lintervention chirurgicale à laide danalgésiques de longue durée daction (voir le paragraphe "Administration par perfusion en mode manuel" - "Recommandations pour larrêt dULTIVA" de cette rubrique).

Les données étant insuffisantes, lutilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée pour le contrôle de lanalgésie post-opératoire.

Patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)

Les données ne sont pas suffisantes pour établir de recommandations posologiques dans l'utilisation en chirurgie cardiaque.

Utilisation en Unité de Soins Intensifs

Adultes

ULTIVA peut être utilisé pour lanalgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.

Lors dessais cliniques contrôlés, la tolérance et lefficacité dULTIVA ont été établies pour des durées allant jusquà 3 jours chez les patients en Unité de Soins Intensifs (voir le paragraphe "Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs" de cette rubrique, ainsi que la rubrique 5.2 du RCP). Par conséquent, lutilisation dULTIVA nest pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.

Lutilisation dULTIVA en mode « AIVOC » nayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode dadministration nest pas recommandé chez ces patients.

Chez ladulte, il est recommandé de démarrer la perfusion dULTIVA à un débit allant de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à 0,15 microgramme/kg/min (9 microgrammes /kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h) jusquau niveau désiré danalgésie. Un intervalle dau moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. Létat des patients doit être régulièrement évalué pour ajuster en conséquence le débit de perfusion dULTIVA. Si un débit de perfusion de 0,2 microgramme/kg/min (12 microgrammes/kg/h) est atteint et quune sédation est nécessaire, il est recommandé dassocier un agent sédatif approprié (voir ci-dessus). La dose dagent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédation désiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion du rémifentanil peut être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h).

Le tableau 4 résume les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour lanalgésie.

Tableau 4. Posologies de rémifentanil recommandées pour lutilisation en Unité de Soins Intensifs

Perfusion continue microgramme/kg/min (microgramme/kg/h)

Débit initial

Intervalle posologique

0,1 (6) à 0,15 (9)

0,006 (0,38) à 0,74 (44,6)

Ladministration d'ULTIVA en bolus nest pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs.

Lutilisation dULTIVA réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles dagents sédatifs sont données dans le tableau 5.

Tableau 5. Dose initiale recommandée dagents sédatifs (si besoin) :

Agents sédatifs

Bolus (mg/kg)

Perfusion (mg/kg/h)

Propofol

Jusquà 0,5

0,5

Midazolam

Jusquà 0,03

0,03

Afin de permettre leur titration, les agents sédatifs ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion.

Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses : Le débit de perfusion dULTIVA peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses telles quaspirations endotrachéales, pansements et kinésithérapie. Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimum de perfusion dau moins 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h). Dautres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25-50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 microgramme/kg/min (15 microgrammes/kg/h) avec un maximum de 0,74 microgramme/kg/min (45 microgrammes/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.

Mise en place dun relais analgésique avant larrêt dULTIVA :Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparition très rapide de leffet analgésique dULTIVA, lactivité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt. Après ladministration d'ULTIVA, la possibilité dun phénomène de tolérance et dune hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant larrêt de la perfusion dULTIVA, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir lhyperalgie et les modifications hémodynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents dêtre efficaces. Parmi les différentes possibilités danalgésie, il peut être envisagé ladministration dagents analgésiques de longue durée daction par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôlée par linfirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débit de perfusion dULTIVA. Le choix de ces agents, des doses et du moment de ladministration est recommandé avant larrêt dULTIVA.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors dune administration prolongée dagents morphiniques.

Recommandation pour lextubation et larrêt dULTIVA : Afin de permettre un réveil de qualité après administration dULTIVA, il est recommandé dadapter le débit dULTIVA par paliers de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) sur une période dune heure avant lextubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles dau moins 10 minutes entre chaque palier jusquà arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion dULTIVA ne doit pas être augmenté, mais diminué et, si besoin, dautres agents analgésiques peuvent être associés au rémifentanil.

A larrêt dULTIVA, la tubulure de perfusion doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lors de ladministration dagents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire lobjet dun monitoring attentif. Le bénéfice dune prise en charge optimale de lanalgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Enfants en Unité de Soins Intensifs

Il ny a pas de données disponibles chez les enfants.

Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus nest nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2 du RCP)

Terrains particuliers

Patients âgés (de plus de 65 ans)

Anesthésie générale : Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initiales recommandées pour ladulte doivent être diminuées de moitié, puis adaptées aux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accrue des sujets âgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustement des doses sapplique pour toutes les phases de lanesthésie : induction, entretien de lanesthésie générale et sédation de la douleur post-opératoire immédiate.

En mode « AIVOC », du fait dune sensibilité accrue des patients âgés à ULTIVA, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir le paragraphe "Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque" de cette rubrique).

Soins intensifs : Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir le paragraphe "Utilisation en Unité deSoins Intensifs" de cette rubrique).

Patients obèses

Administration par perfusion en mode manuel : En cas dobésité, la posologie d'ULTIVA doit être réduite et basée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique quau poids réel.

Administration dULTIVA en mode « AIVOC » : Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans le modèle de Minto, le LBM peut être sous évalué chez les femmes présentant un index de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m2 et chez les hommes présentant un BMI supérieur à 40 kg/m2. Afin déviter un sous-dosage chez ces patients, le rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) à la réponse individuelle.

Insuffisance rénale

Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

Insuffisance hépatique

Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limité de patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifient pas dadaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patients atteints dune insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir le paragraphe "Mises en garde spéciales et précautions demploi"). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.

Neurochirurgie

Lexpérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières nétaient pas nécessaires.

Patients de classes ASA III / IV

Anesthésie générale : Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent dêtre plus importants chez les patients de classes ASA III / IV, ladministration dULTIVA doit être réalisée avec précaution dans cette population. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et dadapter ultérieurement le débit jusquà obtention de leffet souhaité. Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.

En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) devra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque : Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir le paragraphe "Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque" de cette rubrique).

Contre-indications

ULTIVA contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3. du RCP)

ULTIVA est contre-indiqué en cas dhypersensibilité à la substance active ou à dautres dérivés du fentanyl ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 du RCP.

Lutilisation d'ULTIVA en monothérapie durant linduction de lanesthésie est contre-indiquée.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ULTIVA doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et lassistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à lutilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire.

La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée. L'utilisation dULTIVA chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour des durées supérieures à 3 jours.

Les patients ayant une hypersensibilité connue aux opioïdes dune autre classe peuvent présenter une réaction dhypersensibilité suite à ladministration dUltiva. Des précautions doivent être prises avant dutiliser Ultiva chez ces patients (voir Contre-indications).

Action de courte durée/relais analgésique

Compte tenu de la disparition très rapide de leffet analgésique dULTIVA, lactivité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Lors dinterventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant larrêt de la perfusion dULTIVA. La possibilité dun phénomène de tolérance, dune hyperalgie et de modifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors de lutilisation du rémifentanil en Unité de Soins Intensifs. Avant larrêt dULTIVA, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée daction soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type dintervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à lavance et de façon adaptée à chaque patient. Lors de ladministration dagents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice dune prise en charge optimale de la douleur doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Arrêt du traitement

Suite à larrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. Lutilisation dULTIVA chez les patients ventilés mécaniquement en Unité de Soins Intensifs nest pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

Rigidité musculaire : prévention et prise en charge

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres morphiniques, lincidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse dadministration. Cest pourquoi les injections intraveineuses dULTIVA sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à létat clinique du patient et repose sur lassistance des fonctions vitales. Lapparition dune rigidité musculaire excessive pendant linduction de lanesthésie doit être traitée par ladministration dun curare et/ou ladjonction dagents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant ladministration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par larrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil.

La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après larrêt de la perfusion de rémifentanil.

Il est également possible dadministrer un antagoniste morphinique mais leffet analgésique du rémifentanil risque alors dêtre atténué ou supprimé.

Dépression respiratoire : prévention et prise en charge

Comme avec tous les morphiniques puissants, lanalgésie intense saccompagne dune dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire. La survenue dune dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivés du fentanyl, le rémifentanil na jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.

Effets cardiovasculaires

Le risque deffets cardiovasculaires tels que hypotension artérielle et bradycardie, qui peuvent rarement conduire à une asystolie ou un arrêt cardiaque (voir rubrique 4 de la notice patient et le paragraphe "Interactions avec dautres médicaments et autres formes dinteractions") peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose des anesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire ou encore par ladministration de vasopresseurs ou danticholinergiques.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques ou hypotendus et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

Administration accidentelle

Une quantité suffisante dULTIVA peut être présente dans lespace mort de la tubulure ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec dautres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant ULTIVA dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée à ULTIVA, qui sera débranchée à larrêt de ladministration.

Nouveau-nés - Nourrissons

Les données disponibles concernant lutilisation d'ULTIVA chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir le paragraphe "Posologie et mode dadministration" « Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an) » ainsi que la rubrique 5.1 du RCP).

Pharmacodépendance

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire une dépendance.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le rémifentanil nétant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel ou « AIVOC », réduit les doses danesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour lanesthésie (voir le paragraphe « Posologie et mode dadministration »). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de lincidence des effets indésirables liés à ces produits.

Les effets cardiovasculaires d'ULTIVA (hypotension et bradycardie - voir rubrique 4 de la notice patient et le paragraphe « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ») peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque de type bétabloquants et inhibiteurs calciques.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude spécifique et contrôlée na été conduite chez des femmes enceintes. ULTIVA ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.

Allaitement

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel nest pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant ladministration du rémifentanil.

Travail et accouchement

Les données existantes sont insuffisantes pour recommander lutilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez lenfant.

Surdosage

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée daction dULTIVA, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant ladministration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à létat initial se fait en moins de 10 minutes.

Dans léventualité dun surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante : arrêter ladministration dULTIVA, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, ladministration dun curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, ladministration de vasopresseurs pour corriger lhypotension artérielle et dautres mesures dassistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre dantidote spécifique. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage avec ULTIVA a peu de chances dexcéder la durée daction de lantagoniste morphinique.

Incompatibilités

ULTIVA doit être reconstitué et dilué uniquement avec les solutions injectables recommandées (voir leparagraphe « Précautions particulières délimination et manipulation»).

Il ne doit pas être reconstitué, dilué ou mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

ULTIVA ne doit pas être mélangé avec du propofol dans la même poche de perfusion avant administration.

Il nest pas recommandé de perfuser ULTIVA par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent dhydrolyser le rémifentanil en son métaboliteinactif.

ULTIVA ne doit pas être mélangé avec dautres spécialités pharmaceutiques avant son administration.

Durée de conservation

Flacons de 5 mg : 3 ans

Solution reconstituée :

La stabilité chimique et physique dans les conditions dutilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Dun point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Sil nest pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de lutilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Solution diluée :

Toutes les solutions diluées dULTIVA pour injection ou perfusion doivent être utilisées immédiatement. Toute solution restante devra être jetée.

Précautions particulières délimination et manipulation

ULTIVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion doit être reconstitué par addition de 5 ml de solution injectable pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil de 1 mg/ml. La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement sans particule. Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement le permet) la solution pour les particules, la décoloration ou la détérioration du conditionnement. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En mode manuel : après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (la dilution recommandée est de 50 microgrammes/ml chez l'adulte et de 20-25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

En mode « AIVOC » : après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pas être administrée en l'état mais doit encore être diluée (la dilution recommandée est de 20 à 50 microgrammes/ml).

La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient.

Lune des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour la dilution :

-eau pour préparations injectables,

-solution de glucose à 5 % pour injection,

-solution glucosée (5 %) sodique (chlorure de sodium 0,9 %) pour injection,

-solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection,

-solution de chlorure de sodium à 0,45 % pour injection.

Après dilution, examiner visuellement la solution pour sassurer que celle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que le conditionnement nest pas détérioré. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres.

ULTIVA sest révélé compatible avec les solutions pour injection intraveineuse suivantes lorsquil est injecté dans une tubulure en cours de perfusion :

-soluté injectable de Ringer lactate,

-soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

ULTIVA sest révélé compatible avec le propofol lorsquil est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.

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Source : ANSM

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