Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 13/07/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

UFT, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Tégafur .............. 100,00 mg

Uracile . 224,00 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule.

Les gélules sont blanches, opaques et portent le code TC434 imprimé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

UFT est indiqué en traitement de première intention dans le cancer colorectal métastatique, en association avec l'acide folinique (voir 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

· Adultes: La posologie d'UFT est de 300 mg/m2/jour de tegafur et 672 mg/m2/jour d'uracile en association avec 90 mg/jour d'acide folinique par voie orale, administré en trois prises, de préférence toutes les 8 heures. L'acide folinique doit être pris en même temps que l'UFT. Les doses doivent être prises au moins une heure avant ou une heure après les repas, pendant 28 jours consécutifs. Les cycles suivants doivent débuter après une fenêtre thérapeutique de 7 jours. La durée d'un cycle de traitement est de 35 jours. La posologie quotidienne calculée en fonction de la surface corporelle, est présentée ci-dessous:

SC (m2)

UFT

Dose journalière (nombre de gélules)

(gélules/jour)

Matin

Midi

Soir

< 1,17

3

1

1

1

1,17-1,49

4

2

1

1

1,50-1,83

5

2

2

1

> 1,83

6

2

2

2

Adaptation posologique: les effets toxiques d'UFT peuvent nécessiter une réduction de dose voire une suspension de traitement. Le schéma d'adaptation posologique recommandé est le suivant:

Grade de toxicités

Adaptation de la posologie UFT*

Toxicité Non-Hématologique (incluant les diarrhées)

0-1

Pas de modification

2

Traitement suspendu tant que la toxicité n'est pas ramenée à un grade inférieur ou égal à 1. Pas de modification de la dose pour les prises suivantes.

3-4

Traitement suspendu tant que la toxicité n'est pas ramenée à un grade inférieur ou égal à 1. Pour les prises suivantes, diminuer la dose quotidienne d'1 gélule. La diminution de posologie est maintenue pour le cycle en cours et le reste du traitement.

Toxicité Hématologique (basée sur la numération de formule sanguine et le taux plaquettes)

0-1

Pas de modification

2-4

Traitement suspendu tant que le nombre de polynucléaires neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1500/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000/mm3.

Toxicité Hématologique: réadministration du traitement

0-2

Pas de changement

3-4

Pour les prises suivantes, diminuer la dose quotidienne d'1 gélule. La diminution de posologie est maintenue pour le cycle en cours et le reste du traitement.

*La dose de l'acide folinique demeure inchangée, même si la posologie d'UFT doit être ramenée à moins de 3 gélules par jour. Si le traitement par UFT est interrompu, l'acide folinique doit aussi être arrêté. En cas d'interruption du traitement par UFT, les doses non administrées au cours des 28 jours de traitement ne doivent pas être prises ultérieurement.

· Adolescents, enfants et nourrissons: l'UFT et l'acide folinique ne doivent pas être administrés à cette population car la tolérance et l'efficacité de cette association n'ont pas été établies pour ce type de patients (voir 4.3).

· Personnes âgées: Cette population a été étudiée puisque 45% des patients étaient âgés d'au moins 65 ans et 26% d'entre eux avaient 75 ans et plus. Cependant, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulière en cas d'éventuelles altérations des fonctions rénale, hépatique ou cardiaque liées à l'âge et en cas de traitements ou de maladies associés (voir 4.4 et 4.8).

· Insuffisance rénale: l'influence d'une altération de la fonction rénale sur l'excrétion d'UFT n'a pas été évaluée. Bien qu'UFT ne soit pas principalement éliminé par voie rénale, il conviendra de rester vigilant vis à vis des patients présentant une altération de la fonction rénale et de surveiller toute apparition de toxicité (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance hépatique: l'influence d'une altération de la fonction hépatique sur l'élimination de l'UFT n'a pas été évaluée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· hypersensibilité connue au 5-FU, tégafur, uracile, ou à l'un des excipients,

· femme enceinte ou ayant un désir de grossesse,

· allaitement,

· adolescent, enfant et nourrisson,

· insuffisance hépatique sévère,

· myélosuppression consécutive à une radiothérapie ou à l'administration d'agents antinéoplasiques,

· déficit en CYP2A6 hépatique,

· si vous avez un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase connu ou suspecté,

· si vous êtes traité ou avez été récemment traité par les inhibiteurs de la dihydropyrimidine déshydrogénase (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Observance du patient vis-à-vis du traitement par voie orale: le médecin doit sensibiliser son patient à l'importance du strict respect de la posologie et du mode d'administration de ce médicament.

De même, le patient recevra des recommandations spécifiques concernant les réductions de doses et suspension de traitement liées à l'apparition de toxicité (voir rubriques 4.2 et 4.8). La décision thérapeutique, tiendra compte de tous les facteurs relatifs au patient et susceptibles de nuire à cette observance.

Les patients recevant de l'UFT/acide folinique doivent faire l'objet d'une surveillance particulière par un médecin expérimenté dans l'utilisation des agents cytotoxiques et ayant à sa portée un dispositif de surveillance régulière des effets cliniques, biochimiques et hématologiques pendant et après l'administration de la chimiothérapie. Toute apparition de toxicité doit entraîner la réévaluation du traitement selon les modalités décrites dans le paragraphe « adaptation posologique » (voir rubrique 4.2).

L'association UFT/acide folinique doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, des signes ou symptômes d'occlusion intestinale et chez les patients âgés.

Les patients traités à la fois par des anticoagulants coumariniques (comme la warfarine) et de l'UFT doivent être surveillés régulièrement pour prévenir des éventuelles altérations du temps de prothrombine ou du Rapport Normalisé International (INR).

Les patients recevant de la phénytoïne en même temps que UFT doivent être surveillés régulièrement en raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Troubles hépatiques: Des atteintes hépatiques, dont des hépatites fulminantes fatales, ont été rapportées chez des patients traités par UFT seul. L'administration de l'association UFT/acide folinique doit donc être suivie d'examens adaptés chez les patients présentant des signes et symptômes d'hépatite, ou d'autre maladie ou insuffisance hépatiques.

La fonction hépatique doit être surveillée lors du traitement chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Insuffisance Rénale: les médecins devront rester vigilants en cas d'insuffisance rénale car l'association UFT/acide folinique n'a pas été évaluée chez cette catégorie de patients.

Diarrhée: L'association UFT/acide folinique est fréquemment à l'origine de diarrhées, cependant modérées dans la plupart des cas.

En cas de diarrhées sévères, les patients doivent être placés sous étroite surveillance en vue d'une réhydratation et du maintien de leur équilibre électrolytique, afin d'éviter les éventuelles complications d'une déshydratation pouvant être fatales (voir rubrique 4.2). Il est absolument nécessaire de suspendre le traitement UFT/acide folinique lors de diarrhées de grade égal ou supérieur à 2.

Maladies cardiaques avérées: Il conviendra de rester vigilant vis à vis des patients ayant des antécédents de maladies cardiaques.

En effet, des ischémies myocardiques et angines de poitrine ont été associées à des traitements à base de fluoropyrimidine; de plus, de rares incidents cardiaques d'étiologie incertaine, incluant des infarctus du myocarde, ont été rapportés chez des patients recevant de l'UFT.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les interactions pharmacocinétiques d'UFT avec d'autres traitements concomitants n'ont pas été étudiées de façon formelle.

L'administration concomitante du 5 fluorouracile, ou de ses pro-drogues, avec des médicaments qui inhibent la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme responsable du catabolisme des fluoropyrimidines endogènes, peut entraîner une augmentation de la toxicité de la fluoropyrimidine qui est potentiellement fatale.

Par conséquent, UFT ne doit pas être administré en association avec les inhibiteurs de la DPD.

Chez les patients traités par un inhibiteur de la DPD, un délai doit être respecté avant de prendre UFT, afin de permettre la restauration de l'activité enzymatique.

Chez les patients traités par des inhibiteurs irréversibles de la DPD, comme la brivudine, un délai de 4 semaines doit être respecté alors que chez les patients traités par des inhibiteurs réversibles de la DPD, comme le giméracil, le délai est de 7 jours.

A la fin du traitement avec UFT, un délai de 7 jours doit être respecté avant l'administration de tout inhibiteur de la DPD afin de permettre l'élimination du tégafur.

Lors l'initiation d'un traitement par UFT, des augmentations marquées du temps de prothrombine (TP) ou du Rapport Normalisé International (INR) ont été rapportées chez des patients traités et stabilisés par la warfarine.

Des augmentations des concentrations plasmatiques en phénytoïne provoquant des symptômes d'intoxication à la phénytoïne ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'UFT et de phénytoïne (voir rubrique 4.4).

In vitro, le tégafur est partiellement métabolisé par le CYP2A6 (voir rubrique 4.3).

UFT doit être administré avec précaution en association avec des substrats ou inhibiteurs de cette enzyme, comme: coumarine, méthoxypsoralène, clotrimazole, kétoconazole, miconazole. Ni le tégafur ni l'uracile n'ont d'effet inhibiteur significatif sur l'activité in vitro de CYP3A4 ou CYP2D6. De plus, le tégafur in vitro n'est pas métabolisé par CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, -2E1, ou -3A4, ce qui rend peu probables les interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes.

L'absorption de l'UFT est modifiée par les aliments (voir rubrique 5.2).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune donnée clinique portant sur des femmes enceintes exposées à UFT n'est disponible. L'uracile et le tegafur pourraient être la cause d'anomalies congénitales graves lorsqu'ils sont administrés au cours de la grossesse. UFT est donc contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique 4.3). Les patients des deux sexes doivent utiliser des moyens de contraception au cours du traitement et durant les trois mois suivant le traitement. En cas de grossesse pendant le traitement avec UFT, une surveillance génétique serait à envisager.

Allaitement

L'élimination dans le lait maternel de tegafur, uracile et 5-FU après administration d'UFT n'a pas été étudiée chez la femme. Le risque de survenue d'événements indésirables sérieux chez le nouveau-né est une contre-indication à son utilisation chez la femme allaitante (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L'association UFT/acide folinique n'a pas montré d'influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machine. Cependant, des cas de confusion mentale ont été occasionnellement rapportés, il conviendra donc de rester prudent (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Sauf indication contraire, les données relatives aux effets indésirables concernent 594 patients traités par l'association UFT/acide folinique, lors de deux essais de phase III avec une médiane de 3 à 3.5 cures (voir rubrique 5.1).

Comme tout agent cytotoxique, des effets secondaires peuvent être attendus pour une majorité de patients. La plupart des effets indésirables observés (diarrhées, nausées et vomissements), étaient réversibles et ont rarement nécessité l'arrêt définitif du traitement.

Ils ont cependant été à l'origine d'une suspension ou d'une diminution de doses chez certains patients (voir rubrique 4.2). Attribués ou non à l'association UFT/acide folinique, les effets indésirables sévères et cliniquement significatifs les plus fréquents ont été les diarrhées (12 %), les nausées/vomissements (12 %), les douleurs abdominales (12 %) et l'asthénie (9 %).

Approximativement 45 % de ces patients étaient âgés d'au moins 65 ans et 26 % d'entre eux avaient 75 ans et plus. Aucune différence cliniquement significative de tolérance n'a été relevée. Néanmoins, une plus grande incidence des anémies, des diarrhées et des mucites a été observée chez les patients les plus âgés.

Quelle que soit leur sévérité, les effets indésirables attribués à UFT/acide folinique ont été rapportés ci-dessous à une fréquence ≥ 1 %. De plus, sont mentionnés des effets indésirables (annotés*) sévères et cliniquement pertinents, apparus à une fréquence ≥ 0,1 % et non spécifiquement attribués à l'association UFT/acide folinique.

[Convention MedDRA: très fréquent (≥ 10 %.), fréquent (≥ 1 % à < 10 %) ou peu fréquent (≥ 0.1 % à < 1 %)].

Infections:

Fréquent:

candidose

Peu fréquent:

infection*, septicémie

Affections du système sanguin et lymphatique:

Très fréquent:

myélosuppression, anémie, trombocytopénie, leucopénie, neutropénie

Peu fréquent:

troubles de la coagulation*, neutropénie fébrile

Affections du métabolisme - Affections nutritionnelles:

Fréquent:

déshydratation*, cachexie*

Affections du système nerveux:

Fréquent:

altération du goût*, perte du goût, somnolence, vertiges, insomnie, dépression, paresthésie, confusion*

Affections ophtalmologiques:

Fréquent:

larmoiements, conjonctivite

Affections cardiaques:

Fréquent:

dème périphérique*

Peu fréquent:

arythmie*, insuffisance cardiaque*, infarctus du myocarde*, arrêt cardiaque*

Affections vasculaires:

Fréquent:

thrombophlébite profonde*

Peu fréquent:

choc*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Fréquent:

dyspnée*, augmentation de la fréquence de la toux, pharyngite

Peu fréquent:

embolie pulmonaire*

Affections gastro-intestinales:

Très fréquent:

diarrhée*, nausée*, stomatite*, anorexie, vomissement*, douleur abdominale*

Fréquent:

constipation*, aérophagie, dyspepsie, mucite, sécheresse de la bouche, éructation, anorexie*, occlusion intestinale

Peu fréquent:

entérite*, gastrite*, iléite, perforation intestinale*

Affections hépato-biliaires:

Peu fréquent:

hépatite*, jaunisse*, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquent:

alopécie, éruption cutanée, érythrodermie, décoloration de la peau, prurit, photosensibilité, transpiration, peau sèche, anomalies des ongles

Affections musculo-squelettiques:

Fréquent:

myalgie, douleurs dorsales*, arthralgie*

Affections rénales et urinaires:

Peu fréquent:

anomalies de la fonction rénale*, rétention urinaire*, hématurie*

Affections du système reproductif:

Peu fréquent:

impuissance*

Troubles généraux et conditions sur le site d'administration:

Très fréquent:

asthénie*

Fréquent:

fièvre*, maux de tête, malaise, frissons, douleur*

Peu fréquent:

douleur de poitrine*

Examens biologiques:

Très fréquent:

élévation des phosphatases alcalines, des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine totale**

Fréquent:

perte de poids*

(**)La fréquence des hyperbilirubinémies était environ deux fois plus importante que celle du bras de référence 5-FU/acide folinique administré en bolus. La plupart des hyperbilirubinémies rapportées étaient isolées, réversibles et sans conséquences cliniques défavorables.

Après la mise sur le marché, les rapports de pharmacovigilance font état des effets indésirables suivants, survenus à la suite d'une administration d'UFT seul. Sont rapportés uniquement les effets indésirables qui ne sont pas décrits dans les essais cliniques concernant l'UFT/acide folinique.

Infections:

Rare:

leuco-encéphalopathie,

Affections du système sanguin et lymphatique:

Très rare:

anémie hémolytique, syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë myéloide, leucémie aiguë promyélocytaire, agranulocytose, pancytopénie, coagulation intravasculaire disséminée

Affections du système nerveux:

Rare:

anosmie, parosmie

Très rare:

pertes de mémoire, troubles du mouvement dont des symptômes extrapyramidaux et paralysie des extrémités, troubles de l'allocution, troubles de la marche, troubles de la conscience, hypoesthésie

Affections cardiaques:

Très rare:

angor

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Rare:

pneumonie interstitielle

Très rare:

pneumonie

Affections gastro-intestinales:

Très rare:

pancréatite aiguë, ulcère gastroduodénal, entérocolite, iléus paralytique, ascite, colite ischémique

Affections hépato-biliaires:

Très rare:

cirrhose hépatique, hépatite fulminante, fibrose hépatique***

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Très rare:

éruption de type lupus érythémateux discoïde, dyscrasies cutanées (incluant vésication et dermatite), urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome main-pied ou érythrodyesthésie palmo-plantaire.

Affections rénales et urinaires:

Très rare:

insuffisance rénale aiguë, syndrome néphrotique, incontinence urinaire

Troubles généraux et conditions sur le site d'administration:

Rare:

fatigue

Très rare:

défaillance simultanée de plusieurs organes

(***)De très rares cas de fibrose hépatique légère à modérée sans élévation des transaminases sériques ont été rapportées chez des patients présentant une élévation des taux du fragment 7S du Collagène 7S et du PIIINP et traités par UFT seul.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En cas de surdosage, la fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent être amplifiés et conduire à des situations fatales. Les effets attendus sont: nausées, vomissements, diarrhées, ulcérations gastro-intestinales, saignements et myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie, et agranulocytose). Il n'existe pas d'antidote spécifique connu, un traitement symptomatique devra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classification pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, antimetabolites, analogues des pyrimidines.

Code ATC: L01BC53.

UFT est une fluoropyrimidine inhibitrice de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), administrable par voie orale. UFT présente un rapport stchiométrique fixe en tegafur et uracile de (1:4). L'uracile est un inhibiteur compétitif de la dégradation du 5-FU.

Les activités individuelles combinées de l'uracile et de l'acide folinique induisent une double bio modulation:

(1) le tegafur est une prodrogue du 5-FU administrée par voie orale et l'uracile inhibe de manière réversible la DPD, première enzyme du catabolisme du 5-FU.

(2) l'acide folinique augmente la cytotoxicité du 5-FU par l'intermédiaire d'un de ses métabolites intracellulaires, le 5,10-methylenetetrahydrofolate.

Le 5-FU subit une activation intracellulaire pour être transformé en ses métabolites actifs, le 5-fluoro-desoxyuridine-monophosphate (FdUMP) et le 5-fluorouridine-triphosphate (FUTP). Le FdUMP inhibe la synthèse d'ADN par formation de complexes inhibiteurs ternaires avec la thymidylate synthétase (TS) et les folates intracellulaires réduits.

Le FUTP est intégré dans l'ARN cellulaire, entraînant une interruption du fonctionnement de l'ARN. Après l'inhibition compétitive du DPD par l'uracile, les concentrations plasmatiques de 5-FU dérivés du tegafur sont élevées.

L'efficacité de l'association acide folinique/UFT dans le cancer colorectal métastatique a été établie sur 2 études randomisées comparatives de phase III, versus le protocole de la Mayo Clinic (5-FU IV [425 mg/m2/jour] et acide folinique [(20 mg/m2/jour]) administré pendant 5 jours toutes les 4 semaines (étude -011) ou toutes les 5 semaines (étude -012)).

Dans l'étude -011 (n = 816), il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en termes de temps de survie (objectif principal) entre les deux bras de traitement. La durée médiane de survie était de 12,4 mois (95% IC: 11,2-13,6 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 13,4 mois (95% IC: 11,6-15,4 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. Le Hazard Ratio était de 0,96 (95% IC: 0,83-1,13). Les différences de durée de cycle entre les deux bras de traitement ont compliqué l'évaluation du temps de progression (objectif secondaire). La médiane du temps jusqu'à progression était de 3,5 mois (95% IC: 3,0-4,4 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 3,8 mois (95% IC: 3,6-5,0 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique (p = 0,01).

Dans l'étude -012 (n = 380), il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en terme de temps jusqu'à progression (objectif principal) et de temps de survie (objectif secondaire), entre les deux bras de traitement. La médiane de temps jusqu'à progression était de 3,4 mois (95% IC: 2,6-3,8 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique, et de 3,3 mois (95% IC: 2,5-3,7 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. La durée médiane de survie était de 12,2 mois (95% IC: 10,4-13,8 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 10,3 mois (95% IC: 8,2-13,0 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. Le Hasard Ratio était de 1,14 mois (95% IC: 0,92-1,42).

L'association du 5-FU I.V. à de nouveaux agents, a été autorisée dans le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. Toutefois, l'utilisation de l'UFT en association avec ces nouveaux agents est encore à l'étude.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La pharmacocinétique plasmatique d'UFT après administration orale en dose unique et en doses répétées (steady-state), à été évaluée chez des patients atteints de cancer colorectal.

Absorption

Après administration d'UFT, le tegafur et l'uracile sont rapidement absorbés. Les Cmax du tegafur, de l'uracile et du 5-FU ont été atteintes en 1 à 2 heures. L'administration simultanée de l'acide folinique et d'UFT n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du tegafur, de l'uracile et du 5-FU. De la même manière, l'UFT n'a pas modifié l'absorption de l'acide folinique administré par voie orale. Après un repas riche en lipides, les AUC plasmatiques de l'uracile et du 5-FU étaient respectivement de 66 % et de 37 % inférieures à celles de l'UFT administré à jeun. L'AUC plasmatique du tegafur n'était pas modifiée de manière significative. Les Cmax de tegafur, uracile et 5-FU étaient diminuées et retardées.

Distribution

Après administration orale d'UFT, les concentrations plasmatiques d'UFT et d'uracile en fonction du temps, montrent des profils d'absorption et d'élimination mono-exponentiels. Les volumes apparents de distribution moyens pour le tegafur et l'uracile, après dosage d'UFT à l'état d'équilibre, sont respectivement de 59 et 474 L. La liaison aux protéines sériques est de 52 % pour le tegafur mais négligeable pour l'uracile.

Métabolisme

La métabolisation du tegafur en 5-FU se fait par oxydation en C-5' (par les enzymes microsomales) et hydrolyse en C-2' (par les enzymes cytosoliques). L'oxydation microsomale du tegafur est partiellement médiée par le CYP2A6. Les enzymes cytosoliques responsables du métabolisme du tegafur ne sont pas connues. Les autres produits du métabolisme du tegafur sont le 3'-hydroxy tegafur, le 4'-hydroxy tegafur et le déshydro-tegafur qui sont tous significativement moins cytotoxiques que le 5-FU. Le métabolisme du 5-FU formé à partir du tegafur suit les voies intrinsèques de novo de la pyrimidine présente à l'état naturel, l'uracile.

Tegafur, uracile et 5-FU, à des concentrations ≥ 100 µM, n'inhibent pas l'activité enzymatique des cytochromes P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 (dérivé du cDNA). Il est donc peu probable qu'UFT modifie significativement la clairance métabolique des médicaments métabolisés par ces cytochromes.

Elimination

Moins de 20 % du tegafur est éliminé sous forme inchangée dans l'urine. Les demi-vies d'élimination terminales du tegafur et de l'uracile, après administration d'UFT sont respectivement de 11 heures et 20-40 minutes approximativement. Les trois métabolites hydroxylés du tegafur sont éliminés dans l'urine. La demi-vie plasmatique du S-tegafur (10,3 heures) est 4,4 fois plus longue que celle du R-tegafur (2,4 heures).

Après administration d'une dose de 300 mg/m2/jour d'UFT, en trois prises, des concentrations plasmatiques de tegafur supérieures à 1000 ng/mL sont maintenues, tandis que les concentrations d'uracile diminuent rapidement après la Cmax. Le pic de concentration plasmatique du 5-FU est atteint en 30 à 60 minutes, à environ 200 ng/ mL et des concentrations supérieures à 1 ng/mL restent détectables dans les intervalles de 8 heures entre les administrations. Aucune accumulation significative de tegafur, d'uracile ou de 5-FU n'est survenue au cours d'un traitement de 28 jours par UFT.

Linéarité/non-linéarité

Les augmentations de Cmax et d'AUC du tegafur étaient généralement proportionnelles à la dose, après administration d'une dose unique d'UFT variant de 100 à 400 mg. Celles de l'uracile et du 5-FU n'étaient pas proportionnelles à la dose mais plus élevées.

Pharmacocinétique de populations spéciales

Une analyse statistique des données pharmacocinétiques (Cmax & AUC) d'une dose unique d'UFT (200 mg) regroupant trois études (46 patients, moyenne d'âge: 60 ans, 28 hommes, 18 femmes) n'a pas mis en évidence de relations cliniquement significatives entre l'âge des patients, le sexe, la présence d'une atteinte hépatique métastatique et la pharmacocinétique du tegafur, de l'uracile ou de 5-FU. Etant donné que le métabolisme et l'élimination de tegafur reposent essentiellement sur les processus hépatiques, il est peu probable que les altérations rénales aient un effet significatif sur la pharmacocinétique de l'UFT.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Chez les rats et les chiens, des administrations répétées d'UFT provoquent une toxicité du tractus gastro-intestinal, des organes lymphoïdes, de la moelle osseuse, du foie, des reins et des testicules. Des vacuoles rondes ont été retrouvées lors de l'examen histologique de cerveaux de chiens ne présentant pas de signes cliniques particuliers. A l'exception de modifications testiculaires et de présence de vacuoles dans le cerveau des chiens, tous les autres effets secondaires étaient réversibles.

Après administration d'UFT chez les rats, le tegafur, l'uracile et le 5-FU sont éliminés dans le lait maternel. Chez les rats, l'UFT a démontré une toxicité maternelle et une diminution du taux de fécondité. Une mortalité embryonnaire, une toxicité ftale et une teratogénicité ont été retrouvées chez les rats, les souris et les lapins. L'UFT, non mutagène chez les souches bactériennes, a induit des aberrations chromosomiques sur des cellules ovariennes de hamster chinois. Il était également génotoxique chez les rats (du test du micronoyau). Les études de carcinogénicité à long terme chez l'animal n'ont pas été réalisées; toutefois, les données de mutagénicité révèlent un potentiel carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

L-Hydroxypropylcellulose, laurilsulfate de sodium.

Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171).

Encre pour impression: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge synthétique (E172), cire de carnauba, gomme laque et monoléate de glycérol.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Boîte de 21, 28, 35, 36, 42, 56, 70, 84, 112, 120, 140 ou 168 gélules.

Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Les procédures dédiées à la destruction et au traitement des produits cytotoxiques doivent être suivies.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MERCK SANTE SAS

37, RUE SAINT ROMAIN

69379 LYON CEDEX 08

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 369 188-4: 21 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 369 189-0: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 369 190-9: 35 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 387 369-7 ou 34009 387 369 7 7: 36 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 369 191-5: 42 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 387 370-5 ou 34009 387 370 5 9: 120 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 13/07/2011

Dénomination du médicament

UFT, gélule

Tégafur, uracile

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

· Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE UFT, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE UFT, gélule ?

3. COMMENT PRENDRE UFT, gélule ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER UFT, gélule ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE UFT, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Agent antinéoplasique.

Indications thérapeutiques

UFT contient deux substances actives. Le premier s'appelle le tégafur et l'autre l'uracile. Le tégafur est un médicament (cytostatique) utilisé dans le traitement du cancer et l'uracile permet au tégafur d'être plus performant. Il ralentit la vitesse d'élimination du tégafur par le corps.

UFT est utilisé pour le traitement des cancers avancés du colon et du rectum. Il est utilisé en association avec un autre médicament contenant du folinate de calcium.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE UFT, gélule ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais UFT:

· si vous êtes allergique (hypersensible) au tégafur, à l'uracile, au 5-fluorouracile ou à l'un des autres composants contenus dans UFT,

· si vous avez des problèmes de foie qui ont un impact sur son bon fonctionnement,

· si vous savez que vous avez un manque en certaines enzymes du foie qui permettent au corps d'éliminer UFT (CYP2A6, DPD),

· si vous suivez un traitement ou avez récemment suivi un traitement par des médicaments qui bloquent l'enzyme appelée dihydropyrimidine déshydrogénase (voir également la rubrique « Prise ou utilisation d'autres médicaments » ci-dessous),

· si votre moelle osseuse est endommagée suite à une radiothérapie ou à un traitement avec d'autres médicaments anticancéreux,

· si vous êtes enceinte ou envisagez une grossesse (voir également la rubrique « Grossesse »),

· si vous allaitez (voir également la rubrique « Allaitement »).

Si vous entrez dans l'une des catégories ci-dessus, ne prenez pas ce médicament et consulter votre médecin.

Les nourrissons, les enfants et les adolescents ne doivent pas prendre ce médicament.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec UFT

Consultez votre médecin si vous entrez dans l'une des catégories ci-dessous. Ce dernier devra peut-être surveiller votre traitement plus étroitement si:

· vous avez des problèmes de foie ou si vous contractez des problèmes de foie pendant que vous prenez ce médicament,

· vos reins ne fonctionnent pas convenablement,

· vous avez des problèmes cardiaques,

· vous avez des problèmes d'occlusion intestinale,

· vous êtes âgé,

· vous souffrez de diarrhée sévère pendant ou peu après le traitement avec UFT.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise du folinate de calcium (voir rubrique 3 de la notice).

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. Cette précaution est particulièrement importante si vous prenez l'un des médicaments suivants:

· Les médicaments qui bloquent une enzyme bien précise du foie (les inhibiteurs de la dihydro pyrimidine déshydrogénase) tels que la brivudine utilisée pour l'herpès zoster ou les médicaments contenant du giméracil utilisés pour le traitement du cancer: Si ces médicaments sont utilisés avec UFT, ils peuvent augmenter le risque d'effets indésirables graves, ou même mettre votre vie en danger. Ne prenez pas UFT en même temps que ces médicaments. Demandez à votre médecin quel est le délai à respecter si vous avez été traité(e) avec ces médicaments ou si vous envisagez de prendre ces médicaments après le traitement avec UFT.

· Certains médicaments utilisés pour fluidifier le sang (anticoagulants coumariniques, comme la warfarine): UFT risque de modifier le mode de fonctionnement de ces médicaments. Votre médecin devra peut-être effectuer des prises de sang plus régulièrement, tout particulièrement lorsque vous commencez à prendre UFT.

· Des médicaments contenant de la phénytoïne, utilisés dans le traitement de l'épilepsie: Si ces médicaments sont utilisés avec UFT, ils peuvent augmenter les risques d'apparition des effets indésirables de la phénytoïne. Votre médecin devra peut-être vérifier régulièrement vos taux de phénytoïne dans le sang.

· Les médicaments qui bloquent une enzyme du foie bien précise (CYP2A6) ou qui sont décomposés dans le corps par cette enzyme (notamment la coumarine utilisée pour fluidifier le sang, le méthoxypsoralène utilisé pour certains problèmes de peau ou le clotrimazole, le kétoconazole, le miconazole utilisés dans le traitement des mycoses).

Si l'un de ces médicaments est utilisé en association avec UFT, son action risque d'être modifiée. Il se peut également que ces médicaments empêchent le bon fonctionnement d'UFT.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

La prise de ce médicament en même temps que de la nourriture peut altérer le mode d'action de ce médicament ainsi que la façon dont il est absorbé par le corps. De ce fait, prenez ce médicament lorsque vous êtes à jeun, au moins une heure avant ou une heure après un repas.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Assurez-vous que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer à prendre UFT car ce médicament peut être nocif pour votre bébé. Il vous est formellement déconseillé de débuter une grossesse pendant le traitement avec ce médicament.

Veuillez vous assurer que vous utilisez un moyen de contraception fiable pendant le traitement, et pendant une période d'au moins 3 mois après la fin du traitement. Cette recommandation s'applique tant aux hommes qu'aux femmes.

Si vous pensez être peut-être enceinte ou que votre partenaire est peut-être enceinte, veuillez consulter votre médecin immédiatement.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel des principaux ingrédients de UFT n'est pas connu. En conséquence, n'allaitez pas pendant le traitement avec ce médicament afin de prévenir la survenue de tout effet indésirable grave chez votre nourrisson.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Ce médicament en lui-même n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, comme effet indésirable, certains patients peuvent ressentir une confusion mentale. Si cela vous arrive, ne conduisez donc pas et n'utilisez pas de machine avant que l'effet indésirable ait disparu.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE UFT, gélule ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Un médecin spécialisé dans les médicaments anti-cancéreux surveillera votre thérapie par UFT. Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Les nourrissons, les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas prendre ce médicament, comme mentionné dans la rubrique 2.

Dose habituelle

La dose habituelle est de 3, 4, 5, ou 6 gélules d'UFT par jour, en fonction de votre surface corporelle. Votre médecin effectuera ce calcul pour vous. Prenez votre dose quotidienne en trois fois, le matin, le midi et le soir, de la manière suivante:

Gélules d'UFT par jour

Matin

Midi

Soir

3

1

1

1

4

2

1

1

5

2

2

1

6

2

2

2

Comment prendre UFT ?

Prenez chaque dose au moins une heure avant ou une heure après le repas.

Avalez chaque gélule avec un verre d'eau. N'ouvrez pas les gélules.

Votre médecin vous prescrira également un médicament contenant du folinate de calcium:

La dose quotidienne habituelle est de 90 mg (milligrammes).

Elle est prise en trois fois dans la journée: 30 mg le matin, 30 mg le midi et 30 mg le soir.

Prenez chaque dose en même temps qu'UFT. Ceci est important afin d'assurer la bonne marche de votre traitement.

Pendant combien de temps prendrez-vous UFT ?

UFT est administré par cycle de traitement. Chaque cycle comprend 28 jours de traitement avec UFT et le folinate de calcium, comme indiqué ci-dessous, suivi de 7 jours sans traitement.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de UFT que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris plus de gélules d'UFT que vous n'auriez dû, il se peut que vous ayez plus d'effets indésirables ou des effets indésirables plus graves, notamment des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des ulcères à l'estomac ou aux intestins, des saignements ou une dépression de la moelle osseuse.

Comme certains de ces effets indésirables peuvent avoir des conséquences graves, consultez un médecin immédiatement.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre UFT:

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose suivante à l'heure prévue.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, UFT est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, veuillez en informer votre médecin.

Effets indésirables très courants (touchant plus d'1 patient sur 10)

· Réduction du nombre de globules rouges ou blancs ou des plaquettes sanguines (anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie), dépression de la moelle osseuse avec comme conséquence, une réduction de la production de cellules sanguines. De tels effets indésirables peuvent entraîner une faiblesse généralisée, augmenter les risques d'infection, de saignement ou d'hématomes. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, consultez votre médecin. Il/elle vous conseillera peut-être d'arrêter le traitement UFT pendant quelques temps ou de modifier la dose.

· Diarrhée. Si la diarrhée se prolonge, consultez votre médecin. Il/elle vous conseillera peut-être d'arrêter le traitement avec UFT pendant quelques temps ou de modifier la dose.

Autres effets indésirables éventuels:

Effets indésirables très courants (touchant plus d'1 patient sur 10)

· Nausées, vomissements, douleurs abdominales, aphtes, anorexie.

· Faiblesse généralisée.

· Augmentation des taux dans le sang de certaines enzymes hépatiques (phosphatase alcaline, alanine amino-transférase, aspartate amino-transférase) ou de bilirubine.

Effets indésirables courants (touchant moins d'1 patient sur 10)

· Infection due à des champignons (mycose).

· Déshydratation, dénutrition.

· Trouble ou perte du goût des aliments, somnolence, étourdissements, insomnie, dépression, fourmillements ou engourdissement dans les mains ou les pieds, confusion mentale.

· Larmoiements, inflammation des yeux (conjonctivite).

· Gonflement des chevilles.

· Inflammation des veines.

· Difficultés à respirer, augmentation de la toux, inflammation de la gorge.

· Constipation, flatulence, indigestion, inflammation des muqueuses, bouche sèche, éructations, occlusion intestinale.

· Chute des cheveux, rougeurs, squames, décoloration de la peau, démangeaisons, sensibilité à la lumière, transpiration, sécheresse cutanée, anomalies d'ongles.

· Douleurs musculaires, douleurs dans le dos, douleurs dans les articulations.

· Fièvre, maux de tête, sensation de malaise général, frissons, douleurs.

· Perte de poids.

Effets indésirables peu courants (touchant moins d'1 patient sur 100)

· Infection, septicemie.

· Problèmes de coagulation du sang, réduction du nombre de globules blancs accompagnée de fièvre (neutropénie fébrile).

· Rythme cardiaque irrégulier, insuffisance cardiaque, crise cardiaque, arrêt cardiaque.

· Choc cardio-circulatoire.

· Embolie pulmonaire (caillots de sang dans les veines des poumons et autour des poumons).

· Inflammation de l'estomac ou de l'intestin, perforation de l'intestin.

· Inflammation du foie, jaunisse, insuffisance hépatique.

· Fonctionnement anormal des reins, rétention urinaire, présence de sang dans les urines.

· Impuissance.

· Douleurs de poitrine.

Effets indésirables rares (touchant moins d'1 patient sur 1 000)

· Changements de la « matière blanche » du cerveau (leuco-encéphalopathie).

· Trouble ou perte de l'odorat (anosmie, parosmie).

· Pneumonie interstitielle.

· Fatigue.

Effets indésirables très rares (touchant moins d'1 patient sur 10 000)

· Troubles graves des cellules sanguines (anémie hémolytique, syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë, leucémie promyélocytique aiguë, agranulocytose, pancytopénie), coagulation intravasculaire disséminée.

· Pertes de mémoire, troubles des mouvements y compris mouvements incontrôlés et paralysie des mains et des pieds, troubles de la parole, troubles de la marche, troubles de la conscience, diminution anormale de la sensibilité au toucher (hypoesthésie).

· Pneumonie.

· Inflammation aiguë du pancréas, ulcère de l'estomac ou à l'intestin, inactivité de l'intestin (iléus paralytique), présence de liquide fluide dans l'abdomen (ascites), inflammation intestinale (colite ischémique).

· Cirrhose du foie, fibrose du foie, inflammation grave et à progression rapide du foie (hépatite fulminante).

· Changements de la peau de type lupus érythémateux, autres changements de la peau notamment formation de cloques, rougeurs avec des papules démateuses, réaction cutanée bulleuse grave (syndrome de Stevens Johnson), rougeur et gonflement des paumes des mains ou de la plante des pieds pouvant entraîner une desquamation (syndrome mains pieds).

· Insuffisance rénale aiguë, syndrome néphrotique (maladie rénale), incontinence urinaire.

· Défaillance multiorganique.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER UFT, gélule ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte et le blister.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient UFT, gélule?

La substance active est:

Tégafur .............. 100,00 mg

Uracile . 224,00 mg

Pour une gélule.

Les autres composants sont:

L-Hydroxypropylcellulose, laurilsulfate de sodium.

Composition de l'enveloppe de la gélule:

Gélatine et dioxyde de titane (E171).

Composition de l'encre pour impression:

Dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge synthétique (E172), cire de carnauba, gomme laque et mono-oléate de glycérol.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que UFT, gélule et contenu de l'emballage extérieur ?

Gélule.

Boîte de 21, 28, 35, 36, 42, 56, 70, 84, 112, 120, 140 ou 168 gélules.

Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MERCK SANTE SAS

37, RUE SAINT ROMAIN

69379 LYON CEDEX 08

Exploitant

MERCK SERONO

37, RUE SAINT ROMAIN

69008 LYON

Fabricant

MERCK KGaA

FRANKFURTER STRASSE 250

64293 DARMSTADT

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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