TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 18/12/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque flacon contient une quantité de chlorhydrate de topotécane équivalente à 4 mg de topotécan.

Chaque ml de solution reconstituée contient 1 mg de topotécane.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre de couleur jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Le topotécane en monothérapie est indiqué dans le traitement:

·du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une première ou plusieurs lignes de chimiothérapie,

·du cancer du poumon à petites cellules [CPPC] en rechute lorsque la réintroduction de la première ligne de traitement n'est pas appropriée (voir rubrique 5.1).

Le topotécane en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l'association (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Mode dadministration

L'utilisation du topotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique et ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Topotécan doit être reconstitué puis dilué avant administration (voir rubrique 6.6).

Posologie

Lors de lassociation avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté.

Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l et un nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/l et un taux dhémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Carcinome de lovaire et cancer du poumon à petites cellules

Posologie initiale

La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/m2 de surface corporelle/jour administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Posologie ultérieure

TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est ≤ 1 x 109/l, celui des plaquettes ≤ 100 x 109/l et si le taux d'hémoglobine est ≤ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge dune neutropénie est soit dadministrer le topotécan avec dautres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si lon choisit de réduire la dose pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/l) pendant 7 jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une fièvre ou une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,25 mg/m2/jour pour obtenir 1,25 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à 1,0 mg/m²/jour si nécessaire).

On doit également réduire les doses si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 109/l. Au cours des essais cliniques lorsque la dose avait été réduite à 1,0 mg/m² et qu'une nouvelle réduction de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de topotécan a été arrêtée.

Carcinome du col de lutérus

Posologie initiale

La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg/m2/jour administrée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes du jour J1 à J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse à J1 à la dose de 50 mg/m2/jour, après la dose de topotécan. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cures ou jusquà progression de la maladie.

Posologie ultérieure

TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est < à 1,5 x 109/l, le nombre des plaquettes est < à 100 x 109/l elle taux dhémoglobine est < à 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge dune neutropénie est soit dadministrer le topotécan avec dautres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si lon choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < à 0,5 x 109/l) pendant 7 jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou dont le traitement a été retardé en raison dune neutropénie, la dose doit être diminuée de 20 %, soit 0,60 mg/m2/jour, pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/m2/jour si nécessaire).

Il est recommandé de réduire la dose de la même manière si le nombre de plaquettes est < à 25 x 109/l.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

Monothérapie (carcinome de lovaire et cancer du poumon à petites cellules)

Il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour recommander une dose chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de topotécan en monothérapie pour les patients ayant un carcinome de lovaire ou un carcinome pulmonaire à petites cellules dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs.

Traitement en association (carcinome du col de lutérus)

Dans les essais cliniques réalisés avec topotécan associé au cisplatine pour le traitement du cancer du col de lutérus, le traitement na été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie ≤ à 1,5 mg/dL. Si, pendant le traitement associant topotécan/cisplatine la créatininémie excède 1,5 mg/dL, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose / poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du topotécan en monothérapie chez les patientes atteintes dun cancer du col de lutérus sont insuffisantes.

Pédiatrie

Les données chez lenfant sont limitées, cest pourquoi aucune recommandation de traitement par TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg dans la population pédiatrique ne peut être apportée (voir rubriques 5.1 et 5.2).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Le topotécane est contre-indiqué en cas:

·d'antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité au topotécane ou à l'un des excipients,

·d'allaitement (voir rubrique 4.6),

·de myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou de plaquettes < 100 x 109/l.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

La toxicité hématologique est liée à la dose et lhémogramme complet incluant les plaquettes doit être surveillé régulièrement (voir rubrique 4.2).

Comme avec dautres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et des décès liés à des sepsis ont été rapportés chez des patients traités par topotécan (voir rubrique 4.8).

Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'essais cliniques réalisés avec le topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle (ILD), certaines ayant eu une évolution fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et prise de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs dune pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.

Le topotécan seul et le topotécan en association avec le cisplatine est couramment associé à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE, par exemple dans le cas où lon envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignement de la tumeur.

Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles quune fièvre, une infection et un sepsis (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de lindice de performance au moment où le traitement est administré est importante, afin de sassurer que létat des patients ne sest pas dégradé en indice de performance 3.

Les données sur l'utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie ³ 10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. Il n'est pas recommandé d'utiliser topotécan chez ces patients.

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m² pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude de pharmacocinétique dinteraction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.

Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2). Au cours dune étude de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.

Lorsque le topotécan est utilisé en association avec dautres produits de chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante en cas dassociation à des dérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour dadministration du topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine est administré le 5ème jour de ladministration du topotécan.

Lorsque le topotécan (0,75 mg/m2/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m2/jour à J1) ont été administrés à 13 patientes atteintes dun cancer de lovaire, une légère augmentation de lAUC (12 %, n=9) et de la Cmax (23 %, n=11) a été observée à J5. Cette augmentation nest pas considérée comme cliniquement pertinente.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Contraception chez les hommes et les femmes

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque lun des partenaires est traité par topotécan.

Femmes en âge de procréer

Les études précliniques ont montré que le topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-ftale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une souffrance ftale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer déviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan.

Grossesse

Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le ftus.

Allaitement

Topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fécondité

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine na été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme dautres produits cytotoxiques, topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude n'a été conduite sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes en rechute dun cancer de lovaire et 631 patients en rechute dun cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du topotécan en monothérapie a été dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il ny avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non hématologique.

Lors des essais cliniques réalisés chez des patientes atteintes de cancer du col de lutérus, le profil de tolérance du topotécan co-administré avec le cisplatine a été comparable à celui observé avec le topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez les patientes traitées par lassociation topotécan + cisplatine par rapport à celles traitées par topotécan en monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque topotécan a été associé au cisplatine.

Cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et nont pas été attribuables au topotécan. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.

Les données de tolérance du topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe dorgane et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (= 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très fréquent : infection.

Fréquent : sepsis2.

2 Des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités avec topotécan (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : neutropénie fébrile, neutropénie (voir Affections gastro-intestinales), thrombocytopénie, anémie, leucopénie.

Fréquent : pancytopénie.

Fréquence indéterminée : saignements sévères (associés à la thrombocytopénie).

Affections du système immunitaire

Fréquent : réaction dhypersensibilité, dont rash.

Rare : réaction anaphylactique, angioedème, urticaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : anorexie (qui peut être sévère).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas dévolution fatale).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être sévères), constipation, douleurs abdominales*, mucites.

* Des colites neutropéniques, dévolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : alopécie.

Fréquent : prurit.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : fièvre, asthénie, fatigue.

Fréquent : malaise.

Très rare : extravasation*.

*Une extravasation a été très rarement rapportée. Les réactions se sont avérées légères et nont généralement pas nécessité de traitement spécifique.

Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-dessous sont issus de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement par topotécan.

Hématologiques

Neutropénie : sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l) observée chez 55 % des patients durant la première cure et avec une durée ≥ 7 jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au total (39% des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une neutropénie sévère a été de 9 jours et la durée médiane de 7 jours. La neutropénie sévère a duré plus de 7 jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie sévère et ceux sans neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé un syndrome septique (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie : sévère (nombre de plaquettes inférieur à 25 x 109/l) chez 25 % des patients (8 % des cures) ; modérée (nombre de plaquettes entre 25 x 109/l et 50 x 109/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de 5 jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb ≤ 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients (21 % des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal tels que nausées (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (15 %).

La fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4 - 3 - 2 et 1 %.

Des douleurs abdominales bénignes ont aussi été rapportées chez 4 % des patients.

Il a été observé une fatigue chez environ 25 % des patients et une asthénie chez environ 16 % d'entre eux au cours de leur traitement par topotécan. La fréquence des fatigues et asthénies sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3 % et 3 %.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients et une alopécie partielle, chez 15 % d'entre eux.

D'autres manifestations sévères à type d'anorexie (12 %), de malaise (3 %) et d'hyperbilirubinémie (1 %) liées ou possiblement liées au traitement par topotécan ont été observées.

Des réactions dhypersensibilité incluant rash, urticaire, angio-oedème et réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un prurit chez 1,5 % des patients.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'y a aucun antidote connu pour les surdosages au topotécane. Les complications principales d'un surdosage pourraient être une myélodépression et une mucite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Autre agent antinéoplasique, code ATC : L01XX17

L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. Les séquelles cellulaires de l'inhibition de la topoisomérase I par le topotécan se traduisent par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.

Cancer de lovaire en rechute

Dans une étude comparant topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l'ovaire et prétraitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), les taux de réponse (IC 95 %) ont été de 20,5 % (13 %, 28 %) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de progression médian de 19 semaines avec topotécan contre 15 semaines avec paclitaxel (test du log-rank 0,7 [0,6-1,0]). La survie globale médiane a été de 62 semaines pour topotécan contre 53 semaines pour paclitaxel (test du log-rank 9,0 [0,6- 1,3]).

Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l'ovaire (n = 392, tous précédemment traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps médian de réponse a été de 7,6-11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou ayant rechuté dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse a été de 10 %.

Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments, et en particulier de la toxicité hématologique élevée (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire. Quatre-vingt-sept réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenues après. Pour les patientes ayant reçu plus de 6 cycles, 91 % ont terminé l'étude comme prévu ou ont été traitées jusqu'à progression de la maladie avec seulement 3 % de sorties d'essai pour effets indésirables.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute

Une étude clinique de phase III a évalué lutilisation dun traitement symptomatique adapté [Best Supportive Care, BSC] seul [n=70] ou associé au topotécan oral [n=71] chez des patients en rechute après un traitement de première ligne [délai de progression Time to progression, TTP- médian après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral + BSC; 90 jours pour BSC seul] lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie i.v. nétait pas appropriée. Le groupe topotécan oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie globale comparé au groupe BSC seul (Log-rank p=0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe topotécan oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 [95% IC : 0,45 0,90]. Le temps de survie médian chez les patients traités avec topotécan+ BSC a été de 25,9 semaines [IC 95 % : 18,3 - 31,6] alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le temps de survie médian a été de 13,9 semaines [IC 95 % : 11,1 - 18,6] [p = 0,0104].

Lauto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à lamélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.

Une étude de phase II (Etude 065) et une étude de phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer lefficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin dun premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible et autoévaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse, et du temps de progression chez des patients atteints dun CPPC et traités par du topotécan par voie orale ou du Topotécan par voie intraveineuse

Etude 065

Etude 396

Topotécan oral

Topotécan intraveineux

Topotécan oral

Topotécan intraveineux

(n = 52)

(n = 54)

(n = 153)

(n = 151)

Médiane de survie(semaines)

32,3

25,1

33,0

35,0

(IC 95 %)

(26,3 - 40.9)

(21,1 - 33,0)

(29,1 - 42,4)

(31,0 - 37,1)

Hazard ratio (IC 95 %)

0,88 (0,59 - 1,31)

0,88 (0,7 - 1,11)

Taux de réponse (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(IC 95 %)

(11,6 - 34,5)

(5,3 - 24,3)

(12,2 - 24,4)

(15,3 - 28,5)

Différence entre les taux de réponse (IC 95 %)

8,3 (-6,6 - 23,1)

-3,6 (-12,6 - 5,5)

Temps médian de progression (semaines)

14,9

13,1

11,9

14,6

(IC 95 %)

(8,3 - 21,3)

(11,6 - 18,3)

(9,7 - 14,1)

(13,3 - 18,9)

Hazard ratio (IC 95 %)

0,90 (0,60 - 1,35)

1,21 (0,96 - 1,53)

N = nombre total de patients traités.

IC = intervalle de confiance.

Dans un autre essai clinique de phase III randomisé comparant le topotécan IV au cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et vincristine (protocole CAV) chez les patients en rechute et sensibles à la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe topotécan comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement).

La médiane de survie pour les 2 groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survie entre le topotécan IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC 95 % : 0,78 1,40).

Le taux de réponse au topotécan dans lensemble des études sur le CPPC [n=480] pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 0,3 semaines (IC 95 % : 27,6 - 33,4).

Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au topotécan était de 4,0 %.

Carcinome du col de lutérus

Dans un essai clinique randomisé comparatif de phase III réalisé par le « Gynaecological Oncology Group » (GOG 0179), lassociation topotécan + cisplatine (n=147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n=146) chez les patientes atteintes dun carcinome du col de lutérus de stade histologique IV-B confirmé, en rechute ou réfractaire qui ne relève pas dun traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. Lassociation topotécan + cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p =0,033).

Résultats de létude GOG-0179

Population en intention de traiter (ITT)

cisplatine 50 mg/m2 J.1 q21 J

cisplatine 50 mg/m2 J.1 + topotécan 0,75 mg/m2 JX3 q21

Survie (mois)

n = 146

n = 147

Médiane (IC 95 %)

6,5 (5,8 - 8,8)

9,4 (7,9 - 11,9)

HR (IC 95 %)

0,76 (0,59 -0,98)

Log-rank p

0,033

Patients sans chimioradiothérapie par cisplatine préalable

cisplatine

topotécan/cisplatine

Survie (mois)

n = 46

n = 44

Médiane (IC 95 %)

8,8 (6,4 - 11,5)

15,7 (11,9 - 17,7)

HR (IC 95 %)

0,51 (0,31 - 0,82)

Patients avec chimioradiothérapie par cisplatine préalable

cisplatine

topotécan/cisplatine

Survie (mois)

n = 72

n = 69

Médiane (IC 95 %)

5,9 (4,7 - 8,8)

7,9 (5,5 - 10,9)

HR (IC 95 %)

0,85 (0,59 - 1,21)

Chez les patientes (n=39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de 4,6 mois (IC 95% : 2,6 à 6,1) contre 4,5 mois (IC 95% : 2,9 à 9,6) pour le bras cisplatine, avec un HR de 1,15 (0,59 à 2,23).

Chez ces patientes (n=102) avec récurrence après 180 jours, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de 9,9 mois (IC 95% : 7 à 12,6) contre 6,3 mois (IC 95% : 4,9 à 9,5) pour le bras cisplatine avec un HR de 0,75 (0,49 à 1,16).

Pédiatrie

Le topotécan a été également évalué dans la population pédiatrique; cependant, seules des données limitées sur lefficacité et la tolérance sont disponibles.

Dans un essai ouvert incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou en progression, topotécan a été administré à la dose initiale de 2,0 mg/m2 en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités de topotécan dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante-six patients (43%) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1%); soixante-cinq (60%) ont reçu des transfusions de concentré de globules rouges et cinquante (46%) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5% et 34,9%) respectivement. En raison de la myélosuppression dose limitante, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires solides (voir rubrique 5.2).

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse, et du temps de progression chez des patients atteints dun CPPC et traités par TOPOTECAN ACCORD HEALTHCARE oral ou TOPOTECAN ACCORD HEALTHCARE intraveineux

Etude 065

Etude 396

Topotecan oral

Topotecan intraveineux

Topotecan oral

Topotecan intraveineux

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Médiane de survie (semaines)

32,3

25,1

33,0

35,0

(IC 95%)

(26,3 40,9)

(21,1 33,0)

(29,1 42,4)

(31,0 37,1)

Hazard ratio (IC 95%)

0,88 (0,59 1,31)

0,88 (0,7 1,11)

Taux de réponse (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(IC 95%)

(11,6 34,5)

(5,3 24,3)

(12,2 24,4)

(15,3 28,5)

Différence entre les taux de réponse (IC 95%)

8,3 (-6,6 23,1)

-3,6 (-12,6 5,5)

Temps médian de progression (semaines)

14,9

13,1

11,9

14,6

(IC 95%)

(8,3 21,3)

(11,6 18,3)

(9,7 14,1)

(13,3 18,9)

Hazard ratio (IC 95%)

0,90 (0,60 1,35)

1,21 (0,96 1,53)

N = nombre total de patients traités.

IC = intervalle de confiance.

Dans un autre essai clinique de phase III randomisé comparant le topotécan IV au cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et vincristine (protocole CAV) chez les patients en rechute et sensibles à la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe topotécan comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survie entre le topotécan IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC 95 % : 0,78 1,40).

Le taux de réponse au topotécan dans lensemble des études sur le CPPC (n=480) pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 30,3 semaines (IC 95 % : 27,6 - 33,4).

Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au topotécan était de 4,0 %.

Carcinome du col de lutérus

Dans un essai clinique randomisé comparatif de phase III réalisé par le « Gynaecological Oncology Group » (GOG 0179), lassociation topotécan + cisplatine (n=147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n=146) chez les patientes atteintes dun carcinome du col de lutérus de stade histologique IV-B confirmé, en rechute ou réfractaire qui ne relève pas dun traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. Lassociation topotécan + cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p =0,033).

Tableau 2. Résultats de létude GOG-0179

Population en intention de traiter (ITT)

cisplatine 50 mg/m2 J.1 q21 d.

cisplatine 50 mg/m2 J.1 + topotécan 0,75 mg/m2 x3J q21

Survie (mois)

n = 146

n = 147

Médiane (IC 95%)

6,5 (5,8 8,8)

9,4 (7,9 11,9)

HR (IC 95%)

0,76 (0,59 -0,98)

Log-rank p

0,033

Patients sans chimioradiothérapie par cisplatine préalable

cisplatine

topotécan/cisplatine

Survie (mois)

n = 46

n = 44

Médiane (IC 95%)

8,8 (6,4 - 11,5)

15,7 (11,9 - 17,7)

HR (IC 95%)

0,51 (0,31 à 0,82)

Patients avec chimioradiothérapie par cisplatine préalable

cisplatine

topotécan/cisplatine

Survie (mois)

n = 72

n = 69

Médiane (IC 95%)

5,9 (4,7 - 8,8)

7,9 (5,5 - 10,9)

HR (IC 95%)

0,85 (0,59 à 1,21)

Chez les patientes (n=39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de 4,6 mois (IC 95% : 2,6 à 6,1) contre 4,5 mois (IC 95% : 2,9 à 9,6) pour le bras cisplatine, avec un HR de 1,15 (0,59 à 2,23). Chez ces patientes (n=102) avec récurrence après 180 jours, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de 9,9 mois (IC 95% : 7 à 12,6) contre 6,3 mois (IC 95% : 4,9 à 9,5) pour le bras cisplatine avec un HR de 0,75 (0,49 à 1,16).

Pédiatrie

Topotécan a été également évalué dans la population pédiatrique; cependant, seules des données limitées sur lefficacité et la tolérance sont disponibles.

Dans un essai ouvert incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou en progression, topotécan a été administré à la dose initale de 2,0 mg/m2 en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités de topotécan dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante six patients (43%) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1%); soixante cinq (60%) ont reçu des transfusions de concentré de globules rouges et cinquante (46%) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5% et 34,9%) respectivement. En raison de la myelosupression dose limitante, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires solides (voir rubrique 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après une perfusion intraveineuse de topotécane de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m2/jour sur cinq jours, il a été démontré que le topotécane a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22), correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également important, près de 132 l (DS 57) et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du topotécane lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du topotécane aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre cellules sanguines et plasma assez homogène.

L'élimination du topotécane n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale de clairance du topotécane a été l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.

La métabolisation représente moins de 10 % de l'élimination du topotécane. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des AUC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 %, à la fois pour le topotécane total et le topotécane lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du topotécane et du N-déméthyl-topotécane a été identifié dans l'urine.

La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76 % de la dose de topotécane administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de topotécane total et 3 % sous forme de N-déméthyl-topotécane dans l'urine. L'élimination fécale du topotécane sous forme totale représente 18 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-topotécane est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (intervalle entre 4 et 9 %) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l'urine et les fèces. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du topotécane et O-glucurono-conjugué du N-déméthyl-topotécane sont retrouvés dans les urines.

Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent la présence d'une faible quantité de topotécane N-déméthylé. In vitro, le topotécane n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Lorsque le topotécane est administré en association avec le cisplatine (cisplatine à J1, topotécane de J1 à J5), la clairance du topotécane était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 L/h/m2 versus 21,3 L/h/m2 [n = 9]) (voir rubrique 4.5).

La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du topotécane a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du topotécane total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.

La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du topotécane a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.

Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécane total (formes active et inactive).

Pédiatrie

La pharmacocinétique du topotécane administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m2 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m2 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du topotécane observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d'une tumeur solide ou d'une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions précises.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le topotécane, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Le topotécane s'est également révélé embryotoxique et ftotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécane, il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité mâles et ou femelle; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.

Le potentiel carcinogène du topotécane n'a pas été étudié.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acide tartrique, mannitol, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

Solutions reconstituées et diluées:

La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures à des températures comprises entre 2 et 8°C., et pendant 12 heures à température ambiante.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 h à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Flacon de 5 ml en verre tubulaire transparent de type I avec bouchon en caoutchouc de bromobutyle de couleur grise de 20 mm, scellé par une capsule rouge déchirable de 20 mm.

Boîte de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué avec 4 ml d'eau pour préparations injectables. La solution reconstituée est de couleur jaune pâle et contient 1 mg de topotécane par ml. Le volume approprié de solution reconstituée doit être dilué dans une solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium 0,9 % m/V ou une solution pour perfusion intraveineuse de glucose 5 % m/V afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml.

Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments anticancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire:

·Formation du personnel pour la reconstitution de la solution.

·Pas de manipulation du médicament par des employées enceintes.

·Lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants.

·Tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée. Les déchets liquides peuvent être éliminés par évacuation dans les canalisations d'eau et lavage à grande eau.

·En cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

FRANCE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·581 489-4 ou 34009 581 489 4 1: flacon de 5 ml en verre (type I). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie médicale ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 18/12/2012

Dénomination du médicament

TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Topotécane

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg aide à détruire les tumeurs. Un médecin ou un(e) infirmier(e) vous administrera le médicament sous la forme d'une perfusion dans une veine (un goutte-à-goutte) à l'hôpital.

Indications thérapeutiques

TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg est utilisé dans le traitement:

·du cancer de l'ovaire ou du cancer du poumon à petites cellules réapparus après une chimiothérapie,

·du cancer avancé du col de l'utérus quand un traitement par chirurgie et/ou radiothérapie n'est pas possible. Lors du traitement du cancer du col de l'utérus, TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg est associé à un autre médicament appelé cisplatine.

Votre médecin décidera avec vous si le traitement par TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg est plus adapté qu'un nouveau traitement par votre chimiothérapie initiale.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg:

·si vous êtes allergique (hypersensible) au topotécane ou à l'un des autres composants contenus dans TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg,

·si vous allaitez,

·si votre taux de cellules sanguines est trop faible. Votre médecin vous informera sur la base des résultats de votre dernière analyse sanguine.

Si vous vous trouvez dans au moins un de ces cas, parlez-en à votre médecin.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg:

Vous devez informer votre médecin avant de débuter votre traitement:

·si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie. Votre dose de TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg peut nécessiter un ajustement,

·si vous êtes enceinte ou envisagez de l'être,

·si vous envisagez une paternité.

Si vous vous trouvez dans au moins un de ces cas, parlez-en à votre médecin.

·TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg peut avoir un effet néfaste sur un bébé conçu avant, pendant ou peu de temps après le traitement. Vous devrez avoir recours à une méthode de contraception efficace.

Demandez conseil à votre médecin.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

Si vous prenez ou avez pris récemment d'autres médicaments, y compris des produits à base de plantes ou des médicaments obtenus sans ordonnance, parlez-en à votre médecin.

N'oubliez pas d'informer votre médecin si vous commencez à prendre tout autre médicament pendant que vous prenez TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Il n'y a pas d'interaction connue entre TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg et l'alcool. Toutefois, vous devez vérifier auprès de votre médecin s'il vous est possible de boire de l'alcool pendant le traitement.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg n'est pas recommandé chez la femme enceinte. Cela peut avoir un effet néfaste sur un bébé conçu avant, pendant ou peu de temps après le traitement. Vous devrez utiliser une méthode de contraception efficace. Demandez conseil à votre médecin. N'envisagez pas de grossesse ni de paternité tant que votre médecin ne vous aura pas précisé s'il était possible de le faire en toute sécurité.

Les hommes traités envisageant de concevoir un enfant devront s'adresser à leur médecin afin d'être conseillés en terme de planification de la conception ou du traitement. Si une grossesse survient durant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.

N'allaitez pas si vous êtes traitée par TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg. Ne reprenez pas l'allaitement tant que votre médecin ne vous aura pas précisé s'il était possible de le faire en toute sécurité.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est possible que vous vous sentiez fatigué pendant le traitement par TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg. Si vous vous sentez fatigué ou faible, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La dose de TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg qui vous sera administrée est définie par votre médecin en fonction:

·de votre taille (surface corporelle mesurée en mètres carrés),

·des résultats de vos analyses de sang effectuées avant le traitement,

·de la pathologie traitée.

La dose habituelle est:

·pour le cancer de l'ovaire et le cancer du poumon à petites cellules: 1,5 mg par mètre carré de surface corporelle par jour,

·pour le cancer du col de l'utérus: 0,75 mg par mètre carré de surface corporelle par jour.

Lors du traitement du cancer du col de l'utérus, TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg est associé à un autre médicament, appelé cisplatine. Votre médecin vous recommandera la dose de cisplatine appropriée.

Mode d'administration

Un médecin ou un(e) infirmier(e) vous administrera une dose adaptée de TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg par perfusion (en utilisant un goutte-à-goutte), généralement au niveau du bras sur une durée d'environ 30 minutes.

Fréquence d'administration

·pour le traitement du cancer de l'ovaire et du cancer du poumon à petites cellules, vous recevrez le traitement une fois par jour pendant 5 jours,

·pour le traitement du cancer du col de l'utérus, vous recevrez le traitement une fois par jour pendant 3 jours.

Ces modalités de traitement seront normalement répétées toutes les 3 semaines, pour tous ces cancers. Le traitement peut être adapté en fonction des résultats de vos analyses de sang régulières.

Durée du traitement

Arrêt du traitement

Votre médecin décidera quand arrêter le traitement.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Effets indésirables graves : parlez-en à votre médecin.

Ces effets indésirables très fréquents peuvent concerner plus d'1 personne sur 10 traitées par TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg :

·Signes dinfection : TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg peut réduire le nombre de vos globules blancs et diminuer votre résistance aux infections. Ceci peut même mettre votre vie en danger. Ces signes incluent :

oune fièvre,

oune grave détérioration de votre état général,

odes symptômes locaux tels quun mal de gorge ou des problèmes urinaires (par exemple, une sensation de brûlure en urinant, pouvant être une infection urinaire).

·Douleurs abdominales occasionnellement sévères, fièvre et éventuellement diarrhées (rarement avec du sang) pouvant être les signes d'une inflammation de lintestin (colite).

Cet effet indésirable rare peut concerner jusquà 1 personne sur 1000 traitées par TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg :

·Inflammation des poumons (maladie pulmonaire interstitielle) pouvant mettre en jeu le pronostic vital : vous êtes plus à risque si vous avez une maladie pulmonaire préexistante, si vous avez reçu un traitement par irradiation des poumons ou si vous avez préalablement pris des médicaments ayant entraîné des dommages à vos poumons. Les signes incluent :

odes difficultés à respirer,

oune toux,

ode la fièvre.

Si vous présentez lun des symptômes lié à ces effets, parlez-en à votre médecin immédiatement, une hospitalisation pouvant s'avérer nécessaire.

Effets indésirables très fréquents : ils peuvent concerner plus d'1 personne sur 10 traitées par TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg :

·Sensation de faiblesse et de fatigue (anémie temporaire). Dans certains cas, vous pourrez avoir besoin dune transfusion sanguine.

·Bleus ou saignements inhabituels, provoqués par une diminution du nombre des cellules de la coagulation dans le sang. Cela peut conduire à un saignement important suite à de petitesblessures telles que des petites coupures. Rarement, cela peut conduire à un saignement plus sévère (hémorragie). Parlez-en à votre médecin afin qu'il vous conseille sur le moyen de diminuer le risque de saignement.

·Perte de poids et d'appétit (anorexie) ; fatigue ; faiblesse ; sensation de malaise.

·Mal au cur (nausées) ; vomissements ; diarrhées ; douleurs d'estomac ; constipation.

·Inflammation et ulcérations dans la bouche, sur la langue et les gencives (aphtes).

·Température corporelle élevée (fièvre).

·Perte de cheveux.

Effets indésirables fréquents

Ils peuvent concerner jusquà 1 personne sur 10 traitées par TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg :

·Allergies ou réactions dhypersensibilité (dont éruption cutanée).

·Jaunisse.

·Sensations de démangeaisons.

·Douleurs musculaires.

Effets indésirables rares

Ils peuvent concerner jusquà 1 personne sur 1 000 traitées par TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg :

·Allergies sévères ou réactions anaphylactiques.

·Gonflement provoqué par laccumulation de liquide (angio-oedème).

·Légère douleur et inflammation au site d'administration.

·Eruption cutanée avec démangeaisons (ou urticaire).

Si vous êtes traitée pour un cancer du col de lutérus, vous pouvez avoir les effets indésirables de lautre médicament (cisplatine) qui vous sera donné en parallèle avec TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg. Ces effets sont décrits dans la notice du cisplatine.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion après la date de péremption mentionnée sur la boîte et le flacon après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Ne pas utiliser TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion si des signes visibles de dégradation apparaissent lors de la reconstitution ou de la dilution.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est: le topotécane.

Chaque flacon contient une quantité de chlorhydrate de topotécane équivalente à 4 mg de topotécane.

Chaque ml de solution reconstituée contient 1 mg de topotécane.

Les autres composants sont: acide tartrique, mannitol, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) et hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?

TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion se présente sous forme d'une poudre lyophilisée.

La poudre lyophilisée est de couleur jaune contenue dans un flacon de 5 ml en verre tubulaire transparent de type I avec bouchon en caoutchouc de bromobutyle de couleur grise de 20 mm, scellé par une capsule rouge déchirable de 20 mm.

Boîte de 1 flacon.

La poudre doit être reconstituée et diluée avant la perfusion.

La poudre apporte 1 mg de substance active par ml après reconstitution effectuée selon les recommandations.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

FRANCE

Exploitant

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

FRANCE

Fabricant

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, NORTH HARROW,

MIDDLESEX, HA1 4HF

ROYAUME-UNI

ou

CEMELOG-BRS LTD

H-2040 BUDAORS, VASUT U.13

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la règlementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Informations pour la reconstitution, la conservation, l'utilisation et l'élimination de TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Reconstitution

TOPOTECANE ACCORD HEALTHCARE 4 mg, poudre pour solution à diluer doit être reconstitué avec 4 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir 1 mg par ml de topotécane.

Une dilution supplémentaire est nécessaire. Le volume adéquat de solution reconstituée doit être dilué avec, soit une solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % m/V, soit une solution pour perfusion intraveineuse de glucose à 5 % m/V, afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes par ml.

Conservation de la solution reconstituée

Le produit doit être utilisé immédiatement après avoir été préparé pour la perfusion. Si la reconstitution est effectuée dans des conditions strictes d'asepsie (par exemple, sous hotte à flux laminaire) le produit doit être utilisé (perfusion comprise) dans les 12 heures à température ambiante ou dans les 24 heures s'il est stocké à une température comprise être 2 et 8°C après la première ponction dans le flacon.

Manipulation et élimination

Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments antitumoraux doivent être adoptées, c'est-à-dire:

·formation du personnel pour la reconstitution de la solution,

·pas de manipulation du médicament par des employées enceintes,

·lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants,

·tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, y compris les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinérés à température élevée,

·les déchets liquides peuvent être éliminés par évacuation dans les canalisations d'eau et lavage à grande eau,

·en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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