TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 09/02/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Topotécane(sous forme de chlorhydrate)........ 1 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 1 ml de solution contient 1 mg de Topotécane (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 4 ml de solution contient 4 mg de Topotécane (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente de couleur jaune sans particules étrangères visibles.

pH oscillant entre 1,5 et 2,5 et osmolarité entre environ 100 et 40 mOsm/Litre.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Topotécane en monothérapie est indiqué dans le traitement :

·des patientes atteintes dun carcinome métastatique de lovaire à la suite de léchec dun traitement de première ligne ou dautres traitements,

·des patients atteints dun cancer bronchique à petites cellules (CBPC) en rechute pour lesquels la réintroduction de la première ligne de traitement nest pas adéquate (voir rubrique 5.1).

Le Topotécane en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes atteintes dun carcinome du col de lutérus récidivant après radiothérapie, et chez les patientes atteintes de la maladie au stade IVb. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, une période exempte de traitement prolongée doit être observée afin de justifier un traitement par lassociation (voir rubrique 5.1).

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Lorsque Topotécane est utilisé en association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté.

Avant ladministration de la première cure de Topotécane, les patients doivent présenter un taux de neutrophiles ≥1,5 x 109/l, un taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l et un taux dhémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Cancer bronchique à petites cellules et cancer de lovaire

Posologie initiale

La dose recommandée de Topotécane est de 1,5 mg/m2 de surface corporelle/jour, administrée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusquà progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Posologie ultérieure

Topotécane ne doit être administré à nouveau que si le taux de neutrophiles est 1 x 109/l, celui des plaquettes 100 x 109/l, et celui dhémoglobine 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie en ce qui concerne la prise en charge dune neutropénie est soit ladministration de Topotécane avec dautres médicaments (par exemple G-CSF), soit une réduction de la posologie afin de maintenir les taux de neutrophiles.

Si une réduction de la posologie est choisie, pour les patients présentant une neutropénie sévère (taux de neutrophiles < 0,5 x 109/l) pendant sept jours ou plus, ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison dune neutropénie, la dose doit être diminuée de 0,25 mg/m2/jour jusquà atteindre 1,25 mg/m2/jour (voire une réduction ultérieure à 1,0 mg/m2/jour si nécessaire).

De la même manière, les doses devront être réduites si le taux des plaquettes baisse en deçà de 25 x 109/l. Au cours des essais cliniques, ladministration de Topotécane était interrompue si la dose avait été réduite à 1,0 mg/m2, et si une nouvelle diminution de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables.

Carcinome du col de lutérus

Posologie initiale

La dose recommandée de Topotécane est de 0,75 mg/m2/jour, administrée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes aux jours J1, J2, et J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse au jour J1 à la dose de 50 mg/m2/jour, après la dose de Topotécane. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cures ou jusquà progression de la maladie.

Posologie ultérieure

Topotécane ne doit être administré à nouveau que si le taux de neutrophiles est supérieur ou égal à 1,5 x 109/l, celui des plaquettes supérieur ou égal à 100 x 109/l, et celui dhémoglobine supérieur ou égal à 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie en ce qui concerne la prise en charge dune neutropénie est soit ladministration de Topotécane avec dautres médicaments (par exemple G-CSF), soit une réduction de la posologie afin de maintenir les taux de neutrophiles.

Si une réduction de la posologie est choisie pour les patients présentant une neutropénie grave (taux de neutrophiles < 0,5 x 109/l) pendant sept jours ou plus, ou une neutropénie grave associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison dune neutropénie, la dose doit être réduite de 20 % pour atteindre 0,60 mg/m2/jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/m2/jour si nécessaire)

De la même manière, les doses devront être réduites si le taux des plaquettes baisse en deçà de 25 x 109/l.

Posologie en cas dinsuffisance rénale

Monothérapie (cancer bronchique à petites cellules et cancer de lovaire)

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de Topotécane en monothérapie, pour les patients atteints dun cancer de lovaire ou dun cancer bronchique à petites cellules et dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs.

Traitement en association (carcinome du col de lutérus)

Au cours des essais cliniques utilisant le Topotécane en association avec le cisplatine pour le traitement du cancer du col de lutérus, le traitement na été initié que chez les patientes dont la créatinémie était inférieure ou égale à 1,5 mg/dL. Si celle-ci dépasse 1,5 mg/dL pendant le traitement par Topotécane et cisplatine en association, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose ou poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du traitement en monothérapie par Topotécane chez les patientes atteintes dun cancer du col de lutérus sont insuffisantes.

Population pédiatrique

Les données chez lenfant sont limitées, cest pourquoi aucune recommandation de traitement par Topotécane dans la population pédiatrique ne peut être apportée (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode dadministration

L'utilisation du Topotécane doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique. Le Topotécane ne peut être administré que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Topotécane doit être redilué avant toute utilisation (voir rubrique 6.6)

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Topotécane est contre-indiqué chez les patients

·présentant des antécédents de réactions dhypersensibilité graves au Topotécane ou à lun des excipients,

·qui allaitent (voir rubrique 4.6),

·présentant une myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure, démontrée par un taux de neutrophiles < 1,5 x 109/l et par un taux de plaquettes <100 x 109/l.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

La toxicité hématologique est liée à la posologie, et lhémogramme complet incluant les plaquettes doit être surveillé régulièrement (voir rubrique 4.2).

Comme cest le cas pour dautres médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant au sepsis et des décès liés au sepsis ont été rapportés chez des patients traités par le Topotécane (voir rubrique 4.8).

Les neutropénies induites par le Topotécane peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des décès liés à des colites neutropéniques ont été rapportés au cours d'essais cliniques réalisés avec le Topotécane. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant de la fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le Topotécane a été associé à des cas de pneumopathie interstitielle, certaines ayant eu une issue fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et prise de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance hématopoïétique. Les patients doivent être suivis afin de détecter de potentiels signes pulmonaires révélateurs dune pneumopathie interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le traitement par Topotécane doit être interrompu si un nouveau diagnostic de pneumopathie interstitielle est confirmé.

Le traitement par Topotécane en monothérapie, ou en association avec le cisplatine, est fréquemment associé à des thrombocytopénies avec retentissement clinique. Cela doit être pris en considération lors de la prescription de Topotécane, par exemple dans le cas où lon envisage de traiter des patients présentant un risque accru dhémorragie de la tumeur.

Conformément aux attentes, les patients dont lindice de performance est faible (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles que fièvre, infection et sepsis (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de lindice de performance au moment de ladministration du traitement est importante, car elle permet de sassurer que létat des patients ne sest pas dégradé jusquà lindice de performance 3.

Les données sur l'utilisation de Topotécane chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie 10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. Il n'est pas recommandé d'utiliser le Topotécane chez ces patients.

Un petit nombre de patients atteints dinsuffisance hépatique (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de Topotécane par voie intraveineuse de 1,5 mg/m2 pendant cinq jours, toutes les trois semaines. Une diminution de la clairance du Topotécane a été observée. Toutefois, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander une posologie chez ce groupe de patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude dinteraction pharmacocinétique in vivo chez lhomme na été réalisée.

Le Topotécane n'inhibe pas les enzymes P450 chez l'homme (voir rubrique 5.2). Au cours dune étude de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du Topotécane total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par la co-administration de granisétron, d'ondansétron, de morphine ou de corticostéroïdes.

Lorsque le Topotécane est utilisé en association avec dautres agents de chimiothérapie, une réduction des doses de chacun de ces médicaments peut être nécessaire afin daméliorer la tolérance. Cependant, en cas dassociation à des sels de platine, il existe une interaction spécifique dépendante de la séquence dadministration ; linteraction est différente selon que le sel de platine est administré au jour 1 ou au jour 5 de l'administration du Topotécane. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour dadministration du Topotécane, une dose plus faible de chacun des agents doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des agents qui peut être donnée lorsque le sel de platine est administré au 5ème jour de ladministration du Topotécane.

Lorsque le Topotécane (0,75 mg/m2/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m2/jour à J1) ont été administrés à 13 patientes atteintes dun cancer de lovaire, une légère augmentation de lAUC (12 %, n=9) et de la Cmax (23 %, n=11) a été observée à J5. Cette augmentation nest pas considérée comme cliniquement pertinente.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Contraception chez les hommes et les femmes

Comme avec les autres chimiothérapies cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque lun des partenaires est traité par Topotécane.

Femmes en âge davoir des enfants

Les études précliniques ont montré que le Topotécane était responsable de malformations et de mortalité embryo-ftale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner une souffrance ftale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer déviter toute grossesse durant le traitement par le Topotécane, et pendant au moins six mois après linterruption du traitement.

Grossesse

Si le Topotécane est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte durant le traitement par le Topotécane, elle doit être avertie des risques potentiels pour le ftus, et un conseil génétique est recommandé. Le Topotécane ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les avantages possibles justifient le risque potentiel pour le ftus.

Allaitement

Le Topotécane est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données relatives au passage du Topotécane dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fértilité

Aucun effet sur la fécondité mâle ou femelle na été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le Rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme dautres médicaments cytotoxiques, le Topotécane est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude na été réalisée sur laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, la prudence est requise en ce qui concerne la conduite ou l'utilisation de machines au cas où une fatigue ou une asthénie persistent.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes atteintes dun cancer de lovaire en rechute et 631 patients atteints dun cancer bronchique à petites cellules en rechute, la toxicité du Topotécane en monothérapie qui limitait la posologie (DLT) était la toxicité hématologique. La toxicité était prévisible et réversible. Aucun signe de toxicité cumulative hématologique ou non-hématologique na été observé.

Lors des essais cliniques réalisés chez des patientes atteintes de cancer du col de lutérus, le profil des effets indésirables du Topotécane administré en association avec le cisplatine était comparable à celui observé avec le Topotécane en monothérapie. La toxicité hématologique globale était inférieure chez les patientes traitées par lassociation Topotécane + cisplatine par rapport à celles traitées par Topotécane en monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque Topotécane a été associé au cisplatine. Cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et nont pas été attribuables au Topotécane. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.

Les données de tolérance du Topotécane en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe-organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent ((≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très fréquent : infection

Fréquent : sepsis2

2 Des décès dus au sepsis ont été rapportés chez des patients traités avec Topotécane (voir rubrique 4.4)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : neutropénie fébrile, neutropénie (voir Affections gastro-intestinales), thrombocytopénie, anémie, leucopénie

Fréquent: pancytopénie

Fréquence indéterminée : hémorragies sévères (associées à la thrombocytopénie)

Affections du système immunitaire

Fréquent : réaction dhypersensibilité, y compris rash

Rare : réaction anaphylactique, angidème, urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : anorexie (qui peut être sévère)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : pneumopathie interstitielle (dont certains cas fatals)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausée, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être sévères), constipation, douleurs abdominales1, mucites1, des colites neutropéniques, dévolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le Topotécane (voir rubrique 4.4)

Affections hépato-biliaires

Fréquent : hyperbilirubinémie

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très fréquent : alopécie

Fréquent : prurit

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : pyrexie, asthénie, fatigue

Fréquent : malaise

Très rare : extravasation3.

3Une extravasation a très rarement été rapportée. Les réactions se sont avérées légères et nont généralement pas nécessité de traitement spécifique.

Les effets indésirables énumérés ci-dessus peuvent potentiellement survenir à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un indice de performance bas (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-dessous sont issues de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement par Topotécane.

Hématologiques

Neutropénie : Sévère (taux de neutrophiles < 0,5 x 109/l) observée chez 55 % des patients durant la première cure et avec une durée ≥ 7 jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au total (39 % des cures). Une fièvre ou une infection associées à une neutropénie sévère sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le délai médian avant lapparition d'une neutropénie sévère était de 9 jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie grave a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi tous les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie grave et ceux sans neutropénie grave), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé un sepsis (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie : sévère (taux de plaquettes inférieur à 25 x 109/l) chez 25 % des patients (8 % des cures) ; modérée (taux de plaquettes entre 25 x 109/l et 50 x 109/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le délai médian avant apparition d'une thrombocytopénie grave était de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des hémorragies de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb ≤ 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). Une transfusion de globules rouges a été administrée à 52 % des patients (21 % des cures).

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal, tels que nausée (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %). La fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) était respectivement de 4, 3, 2 et 1 %.

Des douleurs abdominales bénignes ont également été rapportées chez 4 % des patients.

Au cours de leur traitement par Topotécane, environ 25 % des patients ont présenté une fatigue et 16 % une asthénie. La fréquence des fatigues et asthénies sévères (grade 3 ou 4) était de 3 % dans chacun des cas.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients, et une alopécie partielle chez 15 %.

D'autres manifestations sévères de type anorexie (12 %), malaise (3 %) et hyperbilirubinémie (1 %) liées ou possiblement liées au traitement par Topotécane ont été observées.

Des réactions dhypersensibilité incluant rash, urticaire, angidème et réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un prurit chez 1,5 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par topotécan administré par voie intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée) ou sous forme de gélules (jusqu'à 5 fois la dose recommandée). Les signes et symptômes observés lors d'un surdosage étaient similaires aux effets indésirables associés au topotécan (voir rubrique 4.8). Les complications principales d'un surdosage sont une myélosuppression et une mucite. De plus, des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés lors de surdosage en topotécan administré par voie intraveineuse.

Il n'y a aucun antidote connu pour les surdosages au topotécan. Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations des centres antipoisons, lorsqu'elles sont disponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : autre agent antinéoplasique, code ATC : L01XX17.

L'activité anti-tumorale du Topotécane se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en supprimant la contrainte de torsion introduite en aval de la fourche de réplication. Topotécane inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par Topotécane se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions dADN simple-brin associées à des protéines.

Cancer de lovaire en rechute

Lors dune étude comparative de Topotécane et paclitaxel chez des patientes ayant subi un traitement préalable pour le carcinome de lovaire par chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114, respectivement), le taux de réponse (IC à 95 %) était de 20,5 % (13 %, 28 %) par rapport à 14 % (8 %, 20 %) et le délai médian de progression de 19 semaines par rapport à 15 semaines (hazard ratio 0,7 [0,6 ; 1,0]), pour Topotécane et paclitaxel, respectivement. La survie globale médiane était de 62 semaines pour Topotécane par rapport à 53 semaines pour paclitaxel (hazard ratio de 0,9 [0,6; 1,3]).

Le taux de réponse dans lensemble du programme du carcinome de lovaire (n = 392, patientes toutes préalablement traitées par cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) était de 16 %. Le délai médian de réponse dans les essais cliniques était de 7,6 à 11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou en rechute, après trois mois de traitement par le cisplatine (n = 186), le taux de réponse était de 10 %.

Ces données devront être évaluées dans le contexte du profil de sécurité global du médicament, en particulier la toxicité hématologique, qui est importante (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétroactive supplémentaire a été réalisée sur les données issues de 523 patientes atteintes dun cancer de lovaire en rechute. Globalement, 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 sont survenues pendant les cycles 5 et 6, et trois plus tard. Chez les patientes ayant reçu plus de six cycles de traitement, 91 % ont terminé létude comme prévu ou ont été traitées jusquà progression de la maladie, et seulement 3 % ont quitté létude en raison deffets indésirables.

Cancer bronchique à petites cellules en rechute(CBPC)

Un essai clinique de phase III a évalué lutilisation de soins de supports optimisés (Best Supportive Care, BSC) seuls (n=70) ou associés au Topotécane oral (n=71) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai médian de progression [TTP] après traitement de première ligne: 84 jours pour Topotécane oral + BSC ; 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse nétait pas considérée adéquate. Le groupe Topotécane oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie globale comparé au groupe BSC seul (p de Log-rank =0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe Topotécane oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (IC à 95 % : 0,45 à 0,90). Le délai de survie médian chez les patients traités avec Topotécane+ BSC était de 25,9 semaines (IC à 95 % : 18,3 à 31,6) alors que chez les patients recevant BSC seul, le délai de survie médian était de 13,9 semaines (IC 95 %: 11,1 à 18,6) (p = 0,0104).

Lauto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à lamélioration des symptômes avec le Topotécane oral + BSC.

Une étude de phase II (Etude 065) et une étude de phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer lefficacité du Topotécane oral par rapport au Topotécane intraveineux chez des patients ayant rechuté 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le Topotécane oral et intraveineux a montré une activité palliative, sur les symptômes, similaire chez les patients ayant un CBPC en rechute sensible et auto-évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du délai de progression chez des patients atteints dun CBPC et traités par Topotécane oral ou intraveineux.

Etude 065

Etude 396

Topotécane

Topotécane

Topotécane

Topotécane

oral

intraveineux

oral

intraveineux

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Médiane de survie (semaines)

32,3

25,1

33,0

35,0

(IC à 95 %)

(26,3 ; 40,9)

(21,1 ; 33,0)

(29,1 ; 42,4)

(31,0 ; 37,1)

Rapport de risque (HR) (IC à 95 %)

0,88 (0,59 ; 1,31)

0,88 (0,7 ; 1,11)

Taux de réponse (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(IC à 95 %)

(11,6 ; 34,5)

(5,3 ; 24,3)

(12,2 ; 24,4)

(15,3 ; 28,5)

Différence entre les taux de réponse (IC à 95 %)

8,3 (-6,6 ; 23,1)

-3,6 (-12,6 ; 5,5)

Délai médian de progression (semaines)

14,9

13,1

11,9

14,6

(IC à 95 %)

(8,3 ; 21,3)

(11,6 ; 18,3)

(9,7 ; 14,1)

(13,3 ; 18,9)

Rapport de risque (HR) (IC à 95 %)

0,90 (0,60 ; 1,35)

1,21 (0,96 ; 1,53)

N = nombre total de patients traités

IC = Intervalle de Confiance.

Dans un autre essai clinique de phase III randomisé comparant le Topotécane intraveineux au cyclophosphamide, à ladriamycine (doxorubicine) et à la vincristine (protocole CAV) chez les patients atteints dun CBPC en rechute et sensible, le taux de réponse globale était de 24,3 % dans le groupe Topotécane comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le rapport de risque en terme de survie entre le Topotécane IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC à 95 % : 0,78 1,40).

Le taux de réponse au Topotécane dans lensemble des études sur le CBPC (n=480) pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 30,3 semaines (IC à 95 % : 27,6 33,4).

Dans une population de patients atteints de CBPC réfractaire (ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au Topotécane était de 4,0 %.

Carcinome du col de lutérus

Dans un essai clinique randomisé comparatif de phase III réalisé par le « groupe de cancérologie gynécologique » (Gynaecological Oncology Group, GOG 0179), lassociation Topotécane + cisplatine (n=147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n=146) chez les patientes atteintes dun carcinome du col de lutérus confirmé histologiquement, persistant, réfractaire, ou de stade IV-b, qui ne relève pas dun traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. Lassociation Topotécane + cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour analyses intermédiaires (p de Log-rank = 0,033).

Résultats de létude GOG-0179

Population en intention de traiter (ITT)

Cisplatine

Cisplatine

50 mg/m2 j. 1 q21 j.

50mg/m2 j. 1 + Topotécane

0,75mg/m2 x3j q21

Survie (mois)

(n= 146)

(n = 147)

Médiane (IC à 95 %*)

6,5 (5,8 ; 8,8)

9,4 (7,9 ; 11,9)

Rapport de risque (HR) (IC à 95 %)

0,76 (0,59-0,98)

Valeur p de Log rank

0,033

Patients sans chimioradiothérapie par cisplatine préalable

Cisplatine

Topotécane/Cisplatine

Survie (mois)

(n= 46)

(n = 44)

Médiane (IC à 95 %)

8,8 (6,4 ; 11,5)

15,7 (11,9 ; 17,7)

Rapport de risque (HR) (IC à 95 %)

0,51 (0,31 ; 0,82)

Patients avec chimioradiothérapie par cisplatine préalable

Cisplatine

Topotécane/Cisplatine

Survie (mois)

(n= 72)

(n = 69)

Médiane (IC à 95 %)

5,9 (4,7 ; 8,8)

7,9 (5,5 ; 10,9)

Rapport de risque (HR) (IC à 95 %)

0,85 (0,59 ; 1,21)

Chez les patientes (n=39) présentant des rechutes dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie par le cisplatine, la survie médiane pour le bras Topotécane + cisplatine était de 4,6 mois (IC à 95 % : 2,6 à 6,1) contre 4,5 mois (IC à 95 % : 2,9 à 9,6) pour le bras cisplatine, avec un rapport de risque (HR) de 1,15 (0,59 à 2,23). Chez les patientes (n=102) présentant des rechutes après 180 jours, la survie médiane pour le bras Topotécane + cisplatine était de 9,9 mois (IC à 95 % : 7 à 12,6) par rapport à 6,3 mois (IC à 95 % : 4,9 à 9,5) pour le bras cisplatine, avec un rapport de risque (HR) de 0,75 (0,49 à 1,16).

Population pédiatrique

Topotécane a été également évalué dans la population pédiatrique ; cependant, les données disponibles sur lefficacité et la tolérance sont limitées.

Dans un essai ouvert incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge: nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides en rechute ou en progression, le Topotécane a été administré à la dose initiale de 2,0 mg/ m² en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours, répétée toutes les 3 semaines pendant un an au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur primitive neuroectodermale, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients atteints de neuroblastome. Les toxicités de Topotécane dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante-six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %); soixante-cinq (60 %) ont reçu des transfusions de concentré globulaire et cinquante (46 %) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la toxicité dose limitante dune myélosuppression, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs solides réfractaires (voir rubrique 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après une perfusion intraveineuse de Topotécane de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur cinq jours, il a été démontré que Topotécane a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (ET 22), correspondant à environ deux tiers du flux sanguin hépatique. Le Topotécane a également montré un volume de distribution élevé, près de 132 l (ET 57), et une demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il ny a pas ou peu daccumulation du Topotécane lors de ladministration de doses répétées journalières et il na pas été mis en évidence de modification de la pharmacocinétique après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du Topotécane aux protéines plasmatiques (35%) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

L'élimination du Topotécane n'a été que partiellement étudiée chez l'Homme. La voie principale de clairance du Topotécane est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.

La métabolisation représente moins de 10 % de lélimination du Topotécane. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou similaire à celle de la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des AUC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 %, à la fois pour le Topotécane total et le Topotécane lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du Topotécane et du N-déméthyl-Topotécane a été identifié dans lurine.

La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76 % de la dose intraveineuse de Topotécane administrée sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de Topotécane total et 3 % sous forme de N-déméthyl-Topotécane dans lurine. Lélimination fécale du Topotécane sous forme totale représente 18 % alors que lélimination fécale du N-déméthyl-Topotécane est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (entre 4 et 9 %) de lensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans lurine et les fèces. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du Topotécane et du dérivé O-glucurono-conjugué du N-déméthyl-Topotécane sont retrouvés dans les urines.

Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent la présence d'une faible quantité de Topotécane N-déméthylé. In vitro, le Topotécane n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Lorsque Topotécane est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, Topotécane de J1 à J5), la clairance du Topotécane est diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h/m2 comparé à 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (voir rubrique 4.5).

La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. La demi-vie du Topotécane a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du Topotécane total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport au groupe témoin.

La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du Topotécane a été réduite à 34 % de sa valeur chez les patients du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.

Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du Topotécane total (formes active et inactive).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du Topotécane administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m2 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m2 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du Topotécane observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints dune tumeur solide ou dune leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions définitives.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Topotécane, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Topotécane s'est également révélé embryotoxique et ftotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction du Topotécane chez le Rat, aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle na été remarqué ; toutefois, chez les femelles, une superovulation et une légère augmentation de la perte préimplantatoire ont été observées.

Le potentiel carcinogène du Topotécane n'a pas été étudié.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acide tartrique (E334).

Acide chlorhydrique (E507) (pour ajustement du pH).

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En labsence détudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Flacons avant ouverture :

3 ans.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 30 jours à 25°C dans des conditions déclairage normales et entre 2°C et 8°C lorsque le flacon est protégé de la lumière.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilutions réalisées en conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

Conserver le flacon dans lemballage extérieur, à labri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Topotécane 1 mg/ml, 1 ml en flacon de verre ambré de type 1 de 2 ml, fermé par un bouchon en caoutchouc FluroTec de 13 mm, et scellé par une capsule aluminium à opercule en polypropylène bleu roi.

Topotécane 1 mg/ml, 4 ml en flacon de verre ambré de type 1 de 5 ml, fermé par un bouchon en caoutchouc FluroTec de 13 mm, et scellé par une capsule aluminium à opercule en polypropylène bleu roi.

Topotécane Accord 1mg/ml solution pour perfusion est disponible dans des boîtes contenant 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Topotécane est fourni sous la forme dun concentré stérile contenant 1 mg de Topotécane dans 1 ml de solution et 4 mg de Topotécane dans 4 ml de solution.

Les médicaments injectables doivent être examinés afin de sassurer de labsence de particules ou dune décoloration avant administration. Ce médicament est une solution transparente de couleur jaune. Si des particules visibles sont observées, il ne doit pas être administré. La dilution soit dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), soit dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) est nécessaire, afin dobtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml avant ladministration au patient.

Les procédures habituelles pour la manipulation et l'élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être adoptées :

·formation du personnel pour la reconstitution de la solution,

·pas de manipulation du médicament par des employées enceintes,

·lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants,

·tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée,

·en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau. Si une irritation persiste, consultez votre médecin,

·tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 222 573 7 2 : 1 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 1.

·34009 222 574 3 3 : 1 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 5.

·34009 222 576 6 2 : 4 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 1.

·34009 222 577 2 3 : 4 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 09/02/2017

Dénomination du médicament

TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Topotécane

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant dutiliser TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

TOPOTECANE ACCORD est utilisé pour détruire les tumeurs. Un médecin ou un infirmier / une infirmière vous administrera le médicament sous la forme dune perfusion dans une veine, à lhôpital.

TOPOTECANE ACCORD est utilisé dans le traitement :

·du cancer de lovaire ou du cancer bronchique à petites cellules réapparu après une chimiothérapie

·du cancer avancé du col de lutérus lorsquun traitement par chirurgie ou radiothérapie nest pas possible. Dans ce cas, TOPOTECANE ACCORD est associé à un autre médicament appelé cisplatine.

Votre médecin décidera avec vous si le traitement par TOPOTECANE ACCORD est plus adapté que votre traitement de chimiothérapie initiale.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

N'utilisez jamais TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion dans les cas suivants:

·si vous êtes allergiques (hypersensibles) au Topotécane ou à lun des autres composants contenus dans TOPOTECANE ACCORD (listés en rubrique 6),

·si vous allaitez,

·si votre taux de cellules sanguines est trop faible. Votre médecin vous en informera, en fonction des résultats de votre dernier test sanguin,

Si vous vous trouvez dans un des cas ci-dessus, parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Faites attention avec TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Vous devez informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de débuter votre traitement si:

·si vous avez des problèmes de reins ou de foie. Il peut être nécessaire dajuster votre dose de TOPOTECANE ACCORD,

·si vous êtes enceinte ou envisagez de lêtre,

·si vous envisagez de devenir père.

TOPOTECANE ACCORD pourrait nuire à un bébé conçu avant, pendant, ou juste après le traitement. Vous devez utiliser une méthode efficace de contraception. Demandez conseil à votre médecin.

TOPOTECANE ACCORD pourrait être nocif à vos poumons. Le risque de lésions pulmonaires augmente si vous avez eu une maladie pulmonaire, un cancer du poumon, si vous avez reçu un traitement par radiations des poumons ou des médicaments pouvant entraîner des lésions pulmonaires, ou si vous avez des poumons « de fumeur ».

Votre médecin traitant procédera à des examens pulmonaires réguliers et pourra décider dinterrompre le traitement si vous développez des symptômes tels que toux, fièvre et/ou problèmes respiratoires.

TOPOTECANE ACCORD peut provoquer une diminution des cellules responsables de la coagulation sanguine (plaquettes). Ceci peut entrainer des saignements abondants à la suite de blessures légères comme des coupures. Dans de rares cas, ceci peut conduire à des saignements plus graves (hémorragies).

Si votre état de santé général nest pas très bon, vous serez plus susceptible de subir des effets indésirables lors du traitement par TOPOTECANE ACCORD. Le traitement peut également être moins efficace.

Si vous vous trouvez dans un des cas ci-dessus, parlez-en à votre médecin. Le médecin évaluera votre état de santé général pendant le traitement et vous devrez lui dire si vous avez de la fièvre, une infection ou si vous vous sentez malade.

(Voir aussi la rubrique 4 « Effets indésirables éventuels »).

Autres médicaments et TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Il nexiste pas dinteraction connue entre TOPOTECANE ACCORD et lalcool. Toutefois, parlez à votre médecin pour savoir si la consommation dalcool est recommandée dans votre cas.

Grossesse, allaitement et fertilité

Lutilisation de TOPOTECANE ACCORD nest pas recommandée chez les femmes enceintes. Si un enfant a été conçu avant, pendant, ou au moins six mois après le traitement, ce médicament pourrait lui être nocif. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée. Demandez conseil à votre médecin. Ne tentez pas de concevoir un enfant avant davoir reçu les conseils dun médecin.

Les patients hommes désirant concevoir un enfant doivent demander à leur médecin des conseils de planification familiale ou de traitement. Si une grossesse survient pendant le traitement, informez-en votre médecin immédiatement.

Nallaitez pas pendant le traitement par TOPOTECANE ACCORD. Ne recommencez pas à allaiter avant que le médecin ne vous le conseille.

Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

En cas de grossesse ou de désir de grossesse, prévenez votre médecin.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

TOPOTECANE ACCORDpeut provoquer la fatigue.

Si vous vous sentez fatigués ou faibles, ne conduisez pas et nutilisez pas de machines

TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient <>

Sans objet

3. COMMENT UTILISER TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Posologie

La dose de TOPOTECANE ACCORD qui vous sera administrée sera évaluée par votre médecin et dépendra de :

·la surface de votre corps (mesurée en mètres carrés),

·les résultats des tests sanguins effectués avant le traitement,

·la maladie traitée.

Dose recommandée

·Pour le cancer de lovaire et le cancer bronchique à petites cellules : 1,5 mg par mètre carré de surface corporelle par jour.

·Pour le cancer du col de lutérus : 0,75 mg par mètre carré de surface corporelle par jour.

Pour le traitement du cancer du col de lutérus, TOPOTECANE ACCORD sera utilisé avec un autre médicament appelé cisplatine. Votre médecin vous conseillera sur la dose correcte de cisplatine.

Mode dadministration

TOPOTECAN ACCORD se présente sous forme dune solution concentrée pour perfusion. La solution doit être diluée avant administration.

Un médecin ou un infirmier / une infirmière vous donnera une dose adaptée de TOPOTECANE ACCORD par perfusion. Celle-ci est généralement administrée dans une veine du bras pendant environ 30 minutes.

Fréquence d'administration

·Pour le cancer de lovaire et le cancer bronchique à petites cellules, vous recevrez le traitement une fois par jour pendant cinq jours.

·Pour le cancer du col de lutérus, vous recevrez le traitement une fois par jour pendant 3 jours.

Durée du traitement

Cette récurrence de traitement sera normalement répétée toutes les trois semaines, pour tous les cancers.

Le traitement peut varier en fonction des résultats de vos tests sanguins.

Si vous avez reçu plus de TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n'auriez dû:

Sans objet.

Si une dose de TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion a été omise:

Sans objet.

Si vous arrêtez d'utiliser TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Votre médecin décidera du moment de linterruption du traitement.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets graves : informez votre médecin.

Très fréquents (peut toucher plus de 1 patient sur 10)

·Signes dinfection.TOPOTECANE ACCORDpeut réduire le nombre de globules blancs et diminuer votre résistance aux infections. Ceci pourrait mettre votre vie en danger. Les signes sont les suivants :

ofièvre,

odétérioration grave de votre état de santé général,

osymptômes localisés comme un mal de gorge ou des problèmes urinaires (par exemple, une sensation de brûlure en urinant, qui peut être un signe dinfection urinaire),

ooccasionnellement, douleur intense à lestomac, fièvre et parfois diarrhées (contenant rarement du sang) ; il peut sagir de signes dune inflammation de lintestin (colite).

·Sensation de faiblesse générale et de fatigue (anémie temporaire). Dans certains cas, vous pourrez avoir besoin dune transfusion sanguine

·Taux de globules blancs anormalement bas (neutropénie) qui peut être accompagné de fièvre et de signes d'infections (neutropénie fébrile)

·Bleus ou saignements inhabituels, provoqués par une diminution du nombre des cellules de la coagulation dans le sang. Cela peut conduire à un saignement important suite à de petites blessures telles que des petites coupures. Rarement, cela peut conduire à un saignement plus sévère (hémorragie). Parlez-en à votre médecin afin qu'il vous conseille sur le moyen de diminuer le risque de saignement

·Perte de poids et d'appétit (anorexie) ; fatigue ; faiblesse

·Mal au coeur (nausées), vomissements, diarrhées, douleurs d'estomac, constipation

·Inflammation et ulcérations dans la bouche, sur la langue et les gencives (aphtes)

·Température corporelle élevée (fièvre)

·Perte de cheveux.

Fréquents (peut toucher jusquà 1 patient sur 10)

·Allergies ou réactions dhypersensibilité (dont éruption cutanée)

·Jaunisse

·Sensation de malaise

·Sensations de démangeaisons

·Douleurs musculaires

·Infection grave (sepsis)

Rare (peut toucher jusquà 1 patient sur 1000)

·Inflammation des poumons (pneumopathie interstitielle) :Le risque augmente si vous avez une maladie pulmonaire pré-existante, si vous avez reçu un traitement par radiations des poumons, ou si vous avez pris des médicaments ayant entraîné des lésions pulmonaires. Les signes sont les suivants :

odifficulté à respirer,

otoux,

ofièvre.

·Réactions allergiques ou anaphylactiques sévères provoquant un gonflement des lèvres, du visage et du cou entraînant une difficulté à respirer, une rougeur ou éruption cutanée, un choc anaphylactique (baisse sévère de la tension artérielle, pâleur, agitation, pouls faible, troubles de conscience).

·Gonflement dû à une accumulation de liquide (angidème).

·Douleur légère et inflammation au site dinjection.

·Démangeaisons ou urticaire.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez tout symptôme de ces conditions, car une hospitalisation pourrait être nécessaire.

Très rares (peut toucher jusquà 1 patient sur 10000)

·Epanchement de sang dans les tissus (extravasation).

Si vous êtes traitée pour un cancer du col de lutérus, vous pouvez ressentir des effets indésirables dus à lautre médicament (cisplatine) qui vous sera administré avec TOPOTECANE ACCORD. Ces effets sont décrits dans la notice du cisplatine.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la vue et de portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicamentaprès la date de péremption indiquée sur le flacon et sur lemballage extérieur après EXP. La date fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans lemballage extérieur, à labri de la lumière.

Ce médicament est à usage unique. Il doit être dilué et utilisé immédiatement après ouverture.

La stabilité chimique et physique en cours dutilisation a été démontrée pendant 30 jours à 25°C dans des conditions déclairage normales et de 2 à 8°C lorsque le flacon est protégé de la lumière.

Du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement. Si tel nest pas le cas, les temps de conservation en cours dutilisation et les conditions avant utilisation relèvent de la responsabilité de lutilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures de 2 à 8°C, à moins que la dilution nait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Topotécane.... 1 mg

Pour 1 ml.

Chaque flacon de 1 ml de solution contient 1 mg de Topotécane (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 4 ml de solution contient 4 mg de Topotécane (sous forme de chlorhydrate)

·Les autres composants sont : Acide tartrique (E334), eau pour préparations injectables, et acide chlorhydrique (E507) ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

Quest-ce que TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament est une solution à diluer pour perfusion.

La solution à diluer est une solution transparente de couleur jaune. Il est fourni dans un flacon de verre ambré avec un bouchon en caoutchouc flurotec scellé par une capsule aluminium à opercule.

Chaque flacon de 1 ml contient 1 mg de Topotécane (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 4 ml contient 4 mg de Topotécane (sous forme de chlorhydrate).

Ce médicament est disponible en boîtes de un ou cinq flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319, PINNER ROAD,

NORTH HARROW, MIDDLESEX,

HA1 4HF,

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Conformément à la règlementation en vigueur.

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   Retour en haut de la page

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Instructions concernant la préparation, la conservation et lélimination deTOPOTECANE ACCORD

Instructions concernant la dilution

Ce médicament est une solution transparente de couleur jaune et contient 1 mg de Topotécane par ml. Il faudra effectuer la dilution dans le volume approprié dune solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dune solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %), afin dobtenir une concentration finale en Topotécane comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml dans la solution pour perfusion.

Conservation de la solution diluée

La stabilité chimique et physique en cours dutilisation a été démontrée pendant 30 jours à 25°C dans des conditions déclairage normales et de 2 à 8°C lorsque le flacon est protégé de la lumière. Du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement. Si tel nest pas le cas, les temps de conservation en cours dutilisation et les conditions avant utilisation relèvent de la responsabilité de lutilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures de 2 à 8°C, à moins que la dilution nait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Manipulation et élimination

Les procédures habituelles pour la manipulation et l'élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être adoptées :

·Formation du personnel pour la reconstitution de la solution.

·Pas de manipulation du médicament par des employées enceintes.

·Lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants.

·Tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée.

·En cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment à leau

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Source : ANSM

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