TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 04/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque flacon contient 4 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).

Chaque ml de solution reconstituée contient 1 mg de topotécan.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre jaune clair à verdâtre.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

TOPOTECAN KABI en monothérapie est indiqué dans le traitement:

·des patientes atteintes dun cancer métastatique de lovaire après léchec du traitement de première ligne ou du traitement ultérieur.

·des patients présentant une récidive de cancer du poumon à petites cellules (CPPC) et chez qui la reprise du traitement de première ligne n'est pas jugée appropriée (voir rubrique 5.1).

En association avec le cisplatine, le topotécan est indiqué chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou atteintes d'une tumeur de stade IVB. Chez les patientes précédemment exposées au cisplatine, un intervalle libre de traitement suffisant doit être respecté afin de justifier l'administration de cette association (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Méthode dadministration

L'utilisation du topotécan doit être réservée aux services spécialisés dans l'administration des chimiothérapies cytotoxiques et ne doit se faire que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies (voir rubrique 6.6).

TOPOTECAN KABI doit être reconstitué puis dilué avant administration (voir rubrique 6.6).

Posologie

En cas d'association avec le cistapline, le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine doit être consulté.

Avant l'administration du premier cycle de topotécan, les patients doivent avoir un nombre initial de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/l et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion, le cas échéant).

Cancer de lovaire et cancer du poumon à petites cellules

Posologie initiale

La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/m2 de surface corporelle par jour, administrée en 30 minutes par perfusion intraveineuse, tous les jours pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre chaque cycle. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Posologies ultérieures

Le topotécan ne doit pas être réadministré avant que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit ≥ 1 x 109/l, celui des plaquettes ≥ 100 x 109/l et le taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion, le cas échéant).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie consiste soit à administrer le topotécan en association avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit à diminuer la dose afin de maintenir le nombre des neutrophiles.

Si l'option choisie a été de réduire la dose chez les patientes présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/l) depuis sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou chez les patientes dont le traitement a été retardé à cause d'une neutropénie, la dose doit être réduite par paliers de 0,25 mg/m2/jour à 1,25 mg/m2/jour (voire à 1,0 mg/m2/jour si besoin).

Les doses doivent être diminuées de la même façon si le nombre des plaquettes devient inférieur à 25 x 109/l. Dans les essais cliniques, le topotécan était interrompu quand une dose était réduite à 1,0 mg/m2/jour et devait être encore diminuée pour contrôler les effets indésirables.

Cancer du col de l'utérus

Posologie initiale

La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg/m2/jour, administrée en 30 minutes par perfusion intraveineuse les jours 1, 2 et 3. Le cisplatine est administré par perfusion intraveineuse le jour 1 à la dose de 50 mg/m2/jour et après la dose de topotécan. Ce schéma thérapeutique est répété tous les 21 jours pendant six cycles ou jusqu'à progression de la maladie.

Posologies ultérieures

Le topotécan ne doit pas être réadministré avant que le nombre de neutrophiles soit ≥ 1,5 x 109/l, celui des plaquettes ≥ 100 x 109/l et le taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie consiste soit à administrer le topotécan en association avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit à diminuer la dose afin de maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l'option choisie a été de réduire la dose chez les patientes présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une fièvre ou à une infection ou chez les patientes dont le traitement a été retardé à cause d'une neutropénie, la dose doit être diminuée de 20 % jusqu'à 0,60 mg/m2/jour pour les cycles suivants (voire jusqu'à 0,45 mg/m2/jour si besoin).

Les doses doivent être diminuées de la même façon si le nombre des plaquettes devient inférieur à 25 x 109/l.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

Monothérapie (carcinome de lovaire et cancer du poumon à petites cellules)

Les données existantes sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 20 ml/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de topotécan en monothérapie chez les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules et dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min est de 0,75 mg/m2/jour pendant cinq jours consécutifs.

Traitement en association (cancer du col de l'utérus)

Dans les études cliniques du topotécan associé au cisplatine dans le traitement du cancer du col de l'utérus, le traitement n'était instauré que chez les patientes ayant une créatininémie ≤ 1,5 mg/dl. Il est recommandé, si la créatininémie dépasse 1,5 mg/dl au cours du traitement par l'association topotécan/cisplatine, de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du cisplatine pour obtenir un avis sur la réduction de la dose ou la poursuite du traitement. En cas d'arrêt du cisplatine, les données relatives à la poursuite du topotécan en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus sont insuffisantes.

Population pédiatrique

Les données chez lenfant sont limitées, cest pourquoi aucune recommandation de traitement par Topotécan dans la population pédiatrique ne peut être apportée (voir rubriques 5.1 et 5.2).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

TOPOTECAN KABI est contre-indiqué chez les patients:

·qui ont des antécédents d'hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients;

·qui allaitent (voir rubrique 4.6);

·qui présentent une myélosuppression sévère avant le début du premier cycle, traduite par un nombre initial de neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou un nombre de plaquettes < 100 x 109/l.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

La toxicité hématologique est dose-dépendante et une numération formule sanguine incluant le nombre de plaquettes, doit être réalisée régulièrement (voir rubrique 4.2).

Comme les autres agents cytotoxiques, le topotécan peut induire une myélosuppression sévère. Des cas de myélosuppression conduisant à des septicémies et à des décès ont été rapportés chez des patients traités avec le topotécan (voir rubrique 4.8).

La neutropénie induite par le topotécan peut être à l'origine d'une colite neutropénique. Des décès par colite neutropénique ont été rapportés dans les études cliniques du topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le topotécan a été associé à des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains ont été mortels (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents sont les antécédents de pneumopathie interstitielle, de fibrose pulmonaire, de cancer du poumon, d'irradiation du thorax et l'utilisation de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les symptômes pulmonaires évocateurs d'une pneumopathie interstitielle (toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie, par exemple) doivent être recherchés et le topotécan arrêté si un nouveau diagnostic de pneumopathie interstitielle est confirmé.

Le topotécan seul ou associé au cisplatine s'accompagne fréquemment d'une thrombopénie cliniquement significative. Il convient d'en tenir compte, lors de la prescription, par exemple, chez les patients présentant un risque accru d'hémorragies tumorales.

Comme attendu, le taux de réponse est plus bas et la fréquence des complications à type de fièvre, d'infection et de septicémie est augmentée chez les patients ayant un faible indice de performance (PS > 1) (voir rubrique 4.8). Il est important d'évaluer précisément l'indice de performance au moment du traitement afin de s'assurer que celui-ci ne s'est pas dégradé jusqu'à 3.

L'expérience est limitée en ce qui concerne l'utilisation du topotécan chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique ≥ 10 mg/dl) secondaire à une cirrhose. L'usage du topotécan est déconseillé dans ces populations de patients.

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m² pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude pharmacocinétique d'interaction in vivo n'a été réalisée chez l'homme.

Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2). Au cours dune étude de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.

Lors de l'association de topotécan avec d'autres agents de chimiothérapie, une diminution de la dose de chaque médicament peut être nécessaire pour améliorer l'acceptabilité. Avec les préparations de platine cependant, il existe une interaction séquence-dépendante nette, selon que le platine est administré le jour 1 ou le jour 5 de l'administration du topotécan. Si du cisplatine ou du carboplatine est donné le jour 1 de l'administration du topotécan, l'amélioration de l'acceptabilité nécessite de diminuer la dose de chaque agent par rapport à celle qui peut être administrée lorsque le platine est donné au 5e jour du cycle du topotécan.

Une petite augmentation de l'AUC (12 %, n = 9) et de la Cmax (23 %, n = 11) a été notée au 5e jour de l'administration de topotécan (0,75 mg/m2/jour pendant 5 jours consécutifs) et de cisplatine (60 mg/m2/jour le jour 1) à 13 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Contraception chez les hommes et les femmes

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque lun des partenaires est traité par topotécan.

Femmes en âge davoir des enfants

Les études précliniques ont montré que le topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-ftale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une souffrance ftale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer déviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan.

Grossesse

Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le foetus.

Allaitement

Topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fécondité

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine na été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme dautres produits cytotoxiques, topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, si la fatigue et l'asthénie persistent, il convient d'être prudent en conduisant un véhicule ou en utilisant des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes en rechute dun cancer de lovaire et 631 patients en rechute dun cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du topotécan en monothérapie a été dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non-hématologique.

Lors des essais cliniques réalisés chez des patientes atteintes de cancer du col de lutérus, le profil de tolérance du topotécan co-administré avec le cisplatine a été comparable à celui observé avec le topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez les patientes traitées par lassociation topotécan + cisplatine par rapport à celles traitées par topotécan en monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque topotécan a été associé au cisplatine. Cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et nont pas été attribuables au topotécan. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.

Les données de tolérance du topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe dorgane et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés et non connu (ne pouvant être estimées à partir des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : neutropénie fébrile, neutropénie (voir Affections gastro-intestinales), thrombocytopénie, anémie, leucopénie

Fréquent : pancytopénie

Fréquence indéterminée : saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas dévolution fatale)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être sévères), constipation, douleurs abdominales1, mucites

1Des colites neutropéniques, dévolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Très fréquent : alopécie

Fréquent : prurit

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : anorexie (qui peut être sévère)

Infections et infestations

Très fréquent : infection

Fréquent : sepsis2

2Des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités avec topotécan (voir rubrique 4.4)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : fièvre, asthénie, fatigue

Fréquent : malaise

Très rare : extravasation3

3Une extravasation a été très rarement rapportée. Les réactions se sont avérées légères et nont généralement pas nécessité de traitement spécifique

Affections du système immunitaire

Fréquent : réaction dhypersensibilité, dont rash

Rare : réaction anaphylactique, angioedème, urticaire

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hyperbilirubinémie

Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-dessous sont issus de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement par topotécan.

Hématologiques

Neutropénie : sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l) observée chez 55 % des patients durant la première cure et avec une durée ≥ sept jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au total (39 % des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie sévère et ceux sans neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé un syndrome septique (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie : sévère (nombre de plaquettes inférieur à 25 x 109/l) chez 25 % des patients

(8 % des cures) ; modérée (nombre de plaquettes entre 25 x 109/l et 50 x 109/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb ≤ 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients (21 % des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été dordre gastro-intestinal tel que nausées (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %).

La fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4 - 3 - 2 et 1 %.

Des douleurs abdominales bénignes ont aussi été rapportées chez 4 % des patients.

Il a été observé une fatigue chez environ 25 % des patients et une asthénie chez environ 16 % d'entre eux au cours de leur traitement par topotécan. La fréquence des fatigues et asthénies sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3 % et 3 %.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients et une alopécie partielle, chez 15 % d'entre eux.

D'autres manifestations sévères à type d'anorexie (12 %), de malaise (3 %) et d'hyperbilirubinémie (1 %) liées ou possiblement liées au traitement par topotécan ont été observées.

Des réactions dhypersensibilité incluant rash, urticaire, angio-oedème et réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un prurit chez 1,5 % des patients

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'existe pas d'antidote connu du topotécan. Les principales complications du surdosage devraient être une myélosuppression et une inflammation des muqueuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: Autres agents antinéoplasiques, Code ATC: L01XX17.

Mécanisme daction :

L'activité antitumorale du topotécan fait intervenir une inhibition de la topoisomérase I, une enzyme étroitement impliquée dans la réplication de l'ADN en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Le topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme / monobrin d'ADN, qui correspond à une étape intermédiaire du mécanisme catalytique. Les lésions cellulaires de l'inhibition de la topoisomérase I par le topotécan sont représentées par l'induction de cassures du monobrin d'ADN associé à la protéine.

Efficacité clinique et sécurité :

Cancer de lovaire en rechute

Dans une étude comparant topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l'ovaire

et pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), les taux

de réponse (IC 95 %) ont été de 20,5 % (13 %, 28 %) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de progression médian de 19 semaines avec topotécan contre 15 semaines avec paclitaxel (test du

log-rank 0,7 [0,6-1,0]). La survie globale médiane a été de 62 semaines pour topotécan contre

53 semaines pour paclitaxel (test du log-rank 9,0 [0,6-1,3]).

Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l'ovaire (n = 392, tous précédemment traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps médian de réponse a été de 7,6-11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou ayant rechuté dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse a été de 10 %.

Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments, et en particulier de la toxicité hématologique élevée (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire. Quatre vingt sept réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenues après. Pour les patientes ayant reçu plus de 6 cycles, 91 % ont terminé l'étude comme prévu ou ont été traitées jusqu'à progression de la maladie avec seulement 3 % de sorties d'essai pour effets indésirables.

Cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute

Une étude clinique de phase III (Etude 478) a évalué lutilisation dun traitement symptomatique adapté (Best Supportive Care, BSC) seul (n=70) ou associé au topotécan oral (n=71) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression Time to progression, TTP- médian après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral + BSC ; 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse nétait pas appropriée. Le groupe topotécan oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie globale comparé au groupe BSC seul (Log-rank p=0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe topotécan oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95% IC : 0,45 0,90).

Le temps de survie médian chez les patients traités avec topotécan+ BSC a été de 25,9 semaines (IC 95 % : 18,3 - 31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95 % : 11,1 - 18,6) (p = 0,0104).

L'auto évaluation des symptômes par les patients, soumis à une évaluation ouverte, ont mis en évidence une tendance constante à un bénéfice symptomatique du topotécan oral plus SP.

Une étude de phase II (étude 065) et une étude de phase III (étude 396) ont été réalisées pour évaluer l'efficacité des formes orale et intraveineuse du topotécan chez des patients qui avaient rechuté ≥ 90 jours après la fin d'un protocole précédent de chimiothérapie (voir Tableau 1). Dans chacune de ces deux études, les auto-rapports des patients, basés sur une évaluation en ouvert sur une échelle des symptômes, ont montré que le topotécan oral et intraveineux avait été associé à un soulagement symptomatique comparable.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du temps jusqu'à progression chez des patients atteints de CPPC traités avec le topotécan oral ou intraveineux

Etude 065

Etude 396

Topotécan oral

Topotécan intraveineux

Topotécan oral

Topotécan intraveineux

(n = 52)

(n = 54)

(n = 153)

(n = 151)

Survie médiane (semaines)

32,3

25,1

33,0

35,0

(IC à 95 %)

(26,3 - 40,9)

(21,1 - 33,0)

(29,1 - 42,4)

(31,0 - 37,1)

Risque relatif (IC à 95 %)

0,88 (0,59 - 1,31)

0,88 (0,7 - 1,11)

Taux de réponse (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(IC à 95 %)

(11,6 - 34,5)

(5,3 - 24,3)

(12,2 - 24,4)

(15,3 - 28,5)

Différence de taux de réponse (IC à 95 %)

8,3 (-6,6 - 23,1)

3,6 (12,6 -5,5)

Temps médian jusqu'à une progression (semaines)

14,9

13,1

11,9

14,6

(IC à 95 %)

(8,3 - 21,3)

(11,6 - 18,3)

(9,7 - 14,1)

(13,3 - 18,9)

Risque relatif (IC à 95 %)

0,90 (0,60 - 1,35)

1,21 (0,96 - 1,53)

n = nombre total de patients traités.

IC = intervalle de confiance.

Dans une autre étude randomisée de phase III, qui comparait le topotécan IV au cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et vincristine (CAV) chez des patients en rechute d'un CPPC sensible, le taux global de réponse a été de 24,3 % pour le topotécan, contre 18,3 % pour le protocole CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les deux groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La durée médiane de survie dans les deux groupes a été respectivement de 25,0 et 24,7 semaines. Le risque relatif de survie pour le topotécan IV par rapport au protocole CAV a été de 1,04 (IC à 95 % 0,78-1,40).

Le taux de réponse au topotécan dans le programme combiné d'étude du cancer du poumon à petites cellules (n = 480) chez les patients en rechute d'une tumeur sensible au traitement de première ligne a été de 20,2 %. La survie médiane a été de 30,3 semaines (IC à 95 %: 27,6 - 33,4).

Dans une population de patients atteints d'un CPPC réfractaire (n'ayant pas répondu au traitement de première ligne), le taux de réponse au topotécan a été de 4,0 %.

Cancer du col de l'utérus

Dans une étude randomisée de phase III, réalisée par le Gynaecology Oncology Group (GOG 0179), l'association topotécan plus cisplatine (n=147) a été comparée au cisplatine seul (n=146) en traitement du cancer du col de l'utérus histologiquement confirmé persistant, récurrent ou de stade IVB, pour lequel le traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie était jugé inapproprié. Le topotécan plus cisplatine a entraîné un bénéfice statistiquement significatif de la survie globale par rapport au cisplatine seul après ajustement aux analyses intermédiaires (p=0,033, test log-rank).

Résultats de l'étude GOG-0179

Population en intention de traiter (ITT)

cisplatine 50 mg/m2 J.1 q21 d.

cisplatine 50 mg/m2 J.1 + topotécan 0,75 mg/m2 x3J q21

Survie (mois)

n = 146

n = 147

Médiane (IC 95 %)

6,5 (5,8 - 8,8)

9,4 (7,9 - 11,9)

HR (IC 95 %)

0,76 (0,59 -0,98)

Log-rank p

0,033

Patients sans chimioradiothérapie par cisplatine préalable

cisplatine

topotécan/cisplatine

Survie (mois)

n = 46

n = 44

Médiane (IC 95 %)

8,8 (6,4 - 11,5)

15,7 (11,9 - 17,7)

HR (IC 95 %)

0,51 (0,31 à 0,82)

Patients avec chimioradiothérapie par cisplatine préalable

cisplatine

topotécan/cisplatine

Survie (mois)

n = 72

n = 69

Médiane (IC 95 %)

5,9 (4,7 - 8,8)

7,9 (5,5 - 10,9)

HR (IC 95 %)

0,85 (0,59 à 1,21)

Chez les patientes (n =39) en rechute au cours des 180 jours suivant la radio-chimiothérapie par le cisplatine, la survie médiane dans le groupe topotécan plus cisplatine a été de 4,6 mois (IC à 95 %: 2,6 - 6,1), contre 4,5 mois (IC à 95 %: 2,9, 9,6) dans le groupe cisplatine, avec un risque relatif de 1,15 (0,59, 2,23). Chez celles (n =102) en rechute après 180 jours, la survie médiane dans le groupe topotécan plus cisplatine a été de 9,9 mois (IC à 95 %: 7, 12,6), contre 6,3 mois (IC à 95 %: 4,9, 9,5) dans le groupe cisplatine, avec un risque relatif de 0,75 (0,49, 1,16).

Pédiatrie

Le topotécan a également été évalué dans la population pédiatrique; on ne dispose cependant que de données limitées sur son efficacité et sa tolérance.

Dans une étude réalisée en ouvert chez des enfants (n=108; valeurs extrêmes de l'âge: nourrisson à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou en progression, le topotécan a été administré à la dose initiale de 2,0 mg/m2 en perfusion de 30 minutes, pendant 5 jours toutes les 3 semaines, pendant une durée pouvant atteindre 1 an suivant la réponse au traitement. Les tumeurs étaient de différents types: sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermique primitive, neuroblastome, ostéoblastome et rhabdomyosarcome. Une activité antitumorale a été mise en évidence surtout chez les patients atteints de neuroblastome. Chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires, les toxicités du topotécan ont été les mêmes que celles historiquement observées chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante six patients (43 %) ont reçu du G-CSF en 192 (42,1 %) cycles; soixante cinq (60 %) des transfusions de concentrés globulaires et cinquante (46 %) des concentrés de plaquettes en 139 et 159 cycles (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myelodépression dose limitante, la dose maximale tolérée (DMT) a été fixée à 2,0 mg/m2/jour avec du G-CSF et à 1,4 mg/m2/jour sans G-CSF dans une étude pharmacocinétique réalisée chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides réfractaires (voir rubrique 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après l'administration intraveineuse de topotécan à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m2 par perfusion de 30 minutes, chaque jour pendant cinq jours, la clairance plasmatique a été importante, de 62 l/h (écart type 22), soit les 2/3 environ de la circulation sanguine hépatique. Le topotécan a également eu un volume de distribution important, de 132 l environ (écart type 57) et une demi-vie relativement courte de 2-3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a pas été évocatrice d'une modification pharmacocinétique au cours des 5 jours de traitement. L'aire sous la courbe (ASC) a augmenté à peu près proportionnellement à l'augmentation de la dose. L'administration quotidienne répétée n'a entraîné qu'une accumulation minime ou nulle et rien n'a indiqué une modification de la pharmacocinétique après l'administration de doses multiples. Les études précliniques révèlent que la liaison du topotécan aux protéines du plasma est faible (35 %) et que la distribution entre les cellules sanguines et le plasma est relativement homogène.

L'élimination du topotécan n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. Le topotécan est principalement éliminé par hydrolyse du cycle lactone aboutissant à la formation d'un carboxylate à cycle ouvert.

Le métabolisme représente moins de 10 % de l'élimination du topotécan. Un métabolite N-déméthylé, dont l'activité est inférieure ou égale à celle de la molécule mère dans un test cellulaire, a été retrouvé dans l'urine, le plasma et les selles. Le rapport moyen de l'ASC substance mère/métabolite a été inférieur à 10 % pour le topotécan total et le topotécan lactone. Un métabolite obtenu par O-glucuronidation du topotécan et le N-déméthyl-topotécan ont été retrouvés dans l'urine.

Au total, 71 à 76 % de la dose IV administrée pendant 5 jours ont été retrouvés sous la forme de substances apparentées au médicament. Environ 51 % ont été excrétés dans l'urine sous la forme de topotécan total et 3 % sous celle de N-déméthyl-topotécan. L'élimination fécale de topotécan total a représenté 18 % et celle du N-desméthyl métabolite 1,7 %. Globalement, le N-déméthyl métabolite représente moins de 7 % en moyenne (valeurs extrêmes 4 - 9 %) du médicament retrouvés dans l'urine et les selles. Le topotécan-O-glucuronide et le N-déméthyl-topotécan-O-glucuronide urinaires sont inférieurs à 2,0 %.

Les résultats de tests in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent la formation de faibles quantités de N-déméthyl-topotécan. In vitro, le topotécan n'a pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP 2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A et CYP4A du cytochrome P450, ni n'a inhibé la dihydropyrimidine et la xanthine oxydase, des enzymes cytosolique humaines.

En cas d'association avec le cisplatine (cisplatine J1, topotécan J1 à J5), la clairance du topotécan a été diminuée au 5e jour par rapport au premier (19,1 L/h/m2 versus 21,3 L/h/m2 [n = 9]) (voir rubrique 4.5).

Chez les patients souffrant d'insuffisance hématique (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl), la clairance plasmatique a été ramenée à 67 % environ par rapport à un groupe témoin de patients. La demi-vie du topotécan a augmenté de 30 % environ, mais aucune modification nette du volume de distribution n'a été observée. La clairance plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) n'a diminué que de 10 % environ chez des insuffisants hépatiques par rapport à un groupe témoin de patients.

La clairance plasmatique a diminué à 67 % environ chez des insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 41-60 ml/min) par rapport à des patients témoins. Le volume de distribution a légèrement diminué et la demi-vie n'a donc augmenté que de 14 %. Chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée, la clairance plasmatique du topotécan a été ramenée à 34 % de la valeur mesurée dans le groupe témoin. La demi-vie moyenne a augmenté de 1,9 h à 4,9 h.

Dans une étude de population, un certain nombre de facteurs, dont l'âge, le poids et la présence d'une ascite, n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).

Pédiatrie

La pharmacocinétique du topotécan administré par perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. L'une d'elles comportait un éventail de doses de 1,4 mg/m2 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (12 à 16 ans, n = 9) et des jeunes adultes (16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. L'autre comportait un éventail de doses de 2,0 mg/m2 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3) et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'est pas apparu de différence significative de la pharmacocinétique du topotécan entre les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de leucémie, mais les données sont trop limitées pour qu'on puisse en tirer des conclusions formelles.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Du fait de son mécanisme d'action, le topotécan est génotoxique pour les cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) in vitro et pour les cellules de moëlle osseuse de souris in vivo. Chez le rat et le lapin, le topotécan est également responsable d'une mortalité embryo-ftale.

Dans des études de la toxicité du topotécan pour la reproduction chez le rat, il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité des mâles et des femelles; on a cependant observé chez les femelles une superovulation et une petite augmentation des pertes pré-implantatoires d'embryons.

Le potentiel carcinogénique du topotécan n'a fait l'objet d'aucune étude.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol

Acide tartrique

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture

2 ans.

Solutions reconstituées et diluées

Le produit doit être utilisé immédiatement après sa reconstitution car il ne renferme aucun agent conservateur antibactérien.

Solutions diluées

La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans les solutions pour perfusion recommandées (voir rubrique 6.6) a été démontrée pendant 48 heures entre 2 et 8°C et à 25°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C et à 25°C, sauf en cas de dilution réalisée en condition d'asepsie dûment contrôlée et validée.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Flacon de 6 ml (verre incolore de type I) contenant 4 mg de topotécan fermé par un bouchon en caoutchouc recouvert d'une capsule de type flip-off.

TOPOTECAN KABI est présenté en boîte de 1 ou 5 flacons avec ou sans suremballage protecteur (pouvant être un film protecteur ou un récipient en plastique).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

TOPOTECAN KABI 1 mg/ml doit être reconstitué avec 4 ml d'eau pour préparations injectables. La solution reconstituée est de couleur jaune à verdâtre et contient 1 mg de topotécan par ml.

Une nouvelle dilution du volume approprié de la solution reconstituée avec une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de glucose à 5 % m/v est nécessaire pour obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes par ml.

Il convient de suivre les procédures normales de manipulation et d'élimination des médicaments anticancéreux, à savoir:

·Le personnel doit être formé à la reconstitution du médicament.

·La manipulation de ce médicament par les femmes enceintes est interdite.

·Le personnel manipulant ce médicament pour le reconstituer doit porter des vêtements protecteurs avec masque, lunettes et gants.

·Tous les accessoires utilisés pour l'administration ou le nettoyage, y compris les gants, doivent être déposés dans des sacs poubelles pour déchets à haut risque en vue de leur incinération à température élevée. Les déchets liquides peuvent être rincés abondamment avec de l'eau.

·Rincer abondamment avec de l'eau en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux.

Les restes du médicament, ainsi que l'ensemble du matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration, doivent être détruits en conformité avec les procédures standard de l'hôpital applicables aux agents cytotoxiques et conformes à la législation en vigueur sur l'élimination des déchets dangereux.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC.

LION COURT, FARNHAM ROAD

BORDON, HAMPSHIRE GU35 0NF

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·578 918-5 ou 34009 578 918 5 5: 4 mg de poudre en flacon (verre incolore type I) avec suremballage protecteur, boîte de 1.

·578 919-1 ou 34009 578 919 1 6: 4 mg de poudre en flacon (verre incolore type I), boîte de 1.

·578 921-6 ou 34009 578 921 6 6: 4 mg de poudre en flacon (verre incolore type I), boîte de 5.

·579 375-5 ou 34009 579 375 5 3: 4 mg de poudre en flacon (verre incolore type I) avec suremballage protecteur, boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 04/12/2013

Dénomination du médicament

TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Topotécan

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

TOPOTECAN KABI aide à détruire les tumeurs. Un médecin ou une infirmière vous administrera le médicament sous la forme d'une perfusion intraveineuse (goutte-à-goutte) à l'hôpital.

Indications thérapeutiques

TOPOTECAN KABI est indiqué pour le traitement:

·du cancer de lovaire et du poumon à petites cellules récidivant après chimiothérapie

·du cancer avancé du col de l'utérus si le traitement chirurgical et la radiothérapie ne sont pas possibles.

Pour le traitement du col de l'utérus, TOPOTECAN KABI est associé à un autre médicament appelé cisplatine.

Votre médecin décidera si le traitement par TOPOTECAN KABI est préférable à la poursuite de la chimiothérapie initiale.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion:

·si vous êtes allergique (hypersensible) au topotécan ou à l'un des autres composants contenus dans TOPOTECAN KABI;

·si vous allaitez;

·si le nombre de vos cellules sanguines est trop bas. Votre médecin vous le dira en se basant sur le résultat de votre dernier examen de sang.

Avertissez votre médecin si au moins l'un des cas ci-dessus vous concerne.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Votre médecin doit savoir, avant de vous prescrire ce médicament:

·si vous souffrez de problèmes rénaux ou hépatiques. Il est possible que votre dose de TOPOTECAN KABI doive être ajustée;

·si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse;

·si vous prévoyez de devenir père.

TOPOTECAN KABI peut provoquer des lésions chez un enfant conçu avant, pendant ou peu après le traitement. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace.

Demandez conseil à votre médecin.

Prenez contact avec votre médecin si au moins l'un des cas ci-dessus vous concerne.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Pensez à avertir votre médecin si vous commencez à prendre d'autres médicaments pendant que vous êtes sous TOPOTECAN KABI.

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Il n'existe pas d'interaction connue entre TOPOTECAN KABI et l'alcool. Demandez cependant conseil à votre médecin pour savoir si vous pouvez boire de l'alcool.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

TOPOTECAN KABI est déconseillé chez la femme enceinte. Il peut avoir un effet néfaste sur un enfant conçu avant, pendant ou peu après le traitement. Vous devez utiliser une méthode contraceptive efficace. Demandez conseil à votre médecin. N'essayez pas de devenir enceinte ou de devenir père tant que votre médecin ne vous aura pas dit que vous le pouvez en toute sécurité.

Les patients masculins qui souhaitent devenir pères doivent consulter leur médecin pour la planification et le traitement. Avertissez immédiatement votre médecin en cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement.

N'allaitez pas si vous êtes traitée avec TOPOTECAN KABI. Ne reprenez pas l'allaitement tant que votre médecin ne vous aura pas dit que vous pouvez le faire en toute sécurité.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

TOPOTECAN KABI peut entraîner une sensation de fatigue chez certains patients. Si vous vous sentez fatigué ou faible, ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machines

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

La dose de TOPOTECAN KABI qui vous sera administrée sera déterminée par votre médecin en fonction de:

·de votre taille corporelle (surface corporelle mesurée en mètre carré),

·des résultats de vos examens de sang réalisés avant le traitement,

·de la maladie à traiter.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie usuelle

·Cancer de lovaire et du poumon à petites cellules: 1,5 mg par mètre carré de surface corporelle et par jour.

·Cancer du col de l'utérus: 0,75 mg par mètre carré de surface corporelle et par jour.

Pour le traitement du col de l'utérus, TOPOTECAN KABI est associé à un autre médicament appelé cisplatine. Votre médecin vous indiquera la dose de cisplatine qui vous convient.

Un médecin ou une infirmière vous administrera la dose appropriée de TOPOTECAN KABI sous la forme d'une perfusion (goutte-à-goutte). Elle est généralement injectée dans une veine du bras en une trentaine de minutes.

·Dans le cas du cancer de lovaire et du poumon à petites cellules, votre traitement aura lieu une fois par jour pendant 5 jours.

·Dans le cas du cancer du col de l'utérus, votre traitement aura lieu une fois par jour pendant 3 jours.

Ce schéma de traitement sera normalement répété toutes les trois semaines, pour tous les types de cancers. Il est possible que ce traitement varie en fonction des résultats de vos examens de sang réalisés régulièrement.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez d'utiliser TOPOTECAN KABI 1 mg/ml poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Votre médecin décidera du moment de l'arrêt du traitement.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Effets indésirables graves: avertissez votre médecin

Ces effets indésirables très fréquents peuvent concerner plus d1 personne sur 10 traitées par TOPOTECAN KABI

·Signes d'infections. TOPOTECAN KABI peut diminuer le nombre de vos globules blancs et diminuer votre résistance aux infections. Votre pronostic vital peut en être menacé. Ces signes sont les suivants:

oFièvre;

oDégradation sévère de l'état général;

oSymptômes locaux à type de mal de gorge ou de troubles urinaires (par exemple, sensation de brûlure en urinant, signe évocateur d'une infection urinaire);

oParfois des douleurs gastriques sévères, avec fièvre et éventuellement diarrhée (sanglante dans de rares cas) peuvent être des signes d'inflammation de l'intestin (colite).

Cet effet indésirable rare peut concerner jusquà 1 personne sur 1 000 traitées par TOPOTECAN KABI :

·Inflammation pulmonaire (pneumopathie interstitielle): vous y êtes particulièrement exposé(e) si vous êtes atteint(e) d'une pathologie pulmonaire préexistante, si vous avez subi une irradiation pulmonaire ou si vous avez déjà pris des médicaments ayant entraîné des lésions des poumons. Ces signes sont les suivants:

oDifficultés respiratoires.

oToux.

oFièvre.

Avertissez immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes de ces maladies car une hospitalisation peut être nécessaire.

Effets indésirables très fréquents peuvent concerner plus d1 personne sur 10 traitées par TOPOTECAN KABI

·Sensation habituelle de faiblesse et de fatigue (anémie transitoire). Une transfusion sanguine est parfois nécessaire.

·Contusions ou saignements inhabituels, secondaires à une diminution du nombre d'éléments de la coagulation dans votre sang. Il peut en résulter un saignement important à partir de lésions relativement bénignes, une simple coupure par exemple. Dans de rares cas, le saignement peut être plus sévère (hémorragie). Demandez conseil à votre médecin pour savoir comment réduire le risque de saignement.

·Amaigrissement et perte d'appétit (anorexie), fatigue, faiblesse, sentiment de malaise.

·Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs gastriques, constipation.

·Inflammation et ulcérations de la bouche, de la langue ou des gencives.

·Température corporelle élevée (fièvre).

·Chute des cheveux

Effets indésirables fréquents peuvent concerner jusquà 1 personne sur 10 traitées par TOPOTECAN KABI

·Réactions allergiques ou d'hypersensibilité (y compris éruption cutanée).

·Jaunissement de la peau.

·Sensation prurigineuse.

·Douleurs musculaires.

Effets indésirables rares peuvent concerner jusquà 1 personne sur 1 000 traitées par TOPOTECAN KABI

·Réactions allergiques ou anaphylactiques sévères.

·Gonflement provoqué par l'accumulation de liquide (dème angioneurotique).

·Douleurs légères et inflammation au site d'administration.

·Eruption cutanée prurigineuse (ou urticaire).

Si vous êtes traitée pour un cancer du col de l'utérus, les effets indésirables que vous ressentez peuvent être dus à l'autre médicament (cisplatine) pris parallèlement avec TOPOTECAN KABI. Ces effets sont décrits dans la notice du cisplatine.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser TOPOTECAN KABI 1 mg/ml poudre pour solution à diluer pour perfusion après la date de péremption mentionnée sur la boîte et le flacon. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Conserver le flacon dans son emballage d'origine afin de le protéger de la lumière.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Ne pas utiliser TOPOTECAN KABI si des signes visibles de dégradation apparaissent lors de la reconstitution ou de la dilution.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est:

Le topotécan.

Chaque flacon contient une quantité de chlorhydrate de topotécan équivalant à 4 mg de topotécan.

Les autres composants sont:

Mannitol acide tartrique, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que TOPOTECAN KABI 1 mg/ml poudre pour solution à diluer pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?

TOPOTECAN KABI se présente sous la forme d'une poudre lyophilisée jaune clair à verdâtre, contenue dans un flacon en verre transparent, incolore, de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc recouvert d'une capsule de type flip-off.

TOPOTECAN KABI est présenté en boîtes de 1 et 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque flacon contient une quantité de chlorhydrate de topotécan équivalant à 4 mg de Topotécan.

La poudre doit être reconstituée et diluée avant la perfusion.

La poudre apporte 1 mg de substance active par ml après reconstitution effectuée selon les recommandations.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC.

LION COURT, FARNHAM ROAD

BORDON, HAMPSHIRE GU35 0NF

ROYAUME-UNI

Exploitant

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92310 SEVRES

FRANCE

Fabricant

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC.

LION COURT, FARNHAM ROAD

BORDON, HAMPSHIRE GU35 0NF

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la règlementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Instructions pour la reconstitution, la conservation et l'élimination de TOPOTECAN KABI

Reconstitution

TOPOTECAN KABI 1 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué avec 4 ml d'eau pour préparation injectable afin d'obtenir une concentration de 1 mg de topotécan par ml. Une nouvelle dilution est nécessaire. Le volume approprié de la solution reconstituée doit être dilué avec une quantité adéquate de solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de glucose à 5 % m/v pour atteindre une concentration finale comprise entre 0,01 et 0,5 mg/ml.

Conservation de la solution

Solution reconstituée

Le médicament doit être utilisé immédiatement après sa reconstitution car il ne contient pas de conservateur antibactérien.

Solution diluée

Il a été démontré que les solutions pour perfusion diluées selon les recommandations sont physiquement et chimiquement stables (voir rubrique 6.6) pendant 48 heures entre 2 et 8°C et à 25°C.

Sur le plan microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, le temps et les conditions de conservation du produit en cours d'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C et à 25°C, à moins que les opérations de reconstitution et de dilution ne se soient déroulées dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Manipulation et élimination

Les procédures normales de manipulation et d'élimination correctes des produits anticancéreux doivent être suivies:

·Le personnel doit être formé à reconstituer le médicament.

·La manipulation du médicament par les femmes enceintes est interdite.

·Les personnes procédant à la reconstitution de ce médicament doivent porter des vêtements protecteurs, avec masque, lunettes et gants.

·Tous les accessoires ayant servi à l'administration ou au nettoyage, y compris les gants, doivent être placés dans des sacs poubelles spéciaux pour déchets à haut risque et incinérés à température élevée.

·Les déchets liquides peuvent être rincés abondamment avec de l'eau.

·En cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, laver abondamment avec de l'eau.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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