TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 19/11/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Topiramate . 25 mg

Pour une gélule.

Excipient: saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

En monothérapie chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de plus de 6 ans dans l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées.

En association aux autres antiépileptiques chez l'enfant à partir de 2 ans, l'adolescent et l'adulte dans l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées, ainsi que dans le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.

Le topiramate est indiqué chez l'adulte dans le traitement prophylactique de la migraine après une évaluation minutieuse des alternatives thérapeutiques possibles. Le topiramate n'est pas indiqué dans le traitement de la crise.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Généralités

Il est recommandé de débuter le traitement à faible dose puis d'augmenter les doses jusqu'à la posologie efficace. La posologie et l'augmentation de la posologie doivent être guidées par la réponse clinique.

TOPIRAMATE ZYDUS est disponible sous forme de comprimés pelliculés et de gélules. Il est recommandé de ne pas couper les comprimés pelliculés. La forme gélule est disponible pour les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés, par exemple les enfants et les sujets âgés.

Les gélules de TOPIRAMATE ZYDUS peuvent être avalées entières ou peuvent être administrées après ouverture précautionneuse de la gélule et répartition de la totalité du contenu sur une petite quantité (cuillère à thé) de nourriture semi-solide. Le mélange médicament/nourriture doit être immédiatement avalé et ne doit pas être mâché. Il ne doit pas être conservé pour un usage ultérieur.

Une surveillance des concentrations plasmatiques pour optimiser le traitement par TOPIRAMATE ZYDUS n'est pas nécessaire. Dans de rares cas, l'ajout de topiramate à la phénytoïne peut nécessiter une adaptation de la posologie de la phénytoïne pour obtenir une réponse clinique optimale. L'ajout ou le retrait de la phénytoïne et de la carbamazépine à un traitement en association avec TOPIRAMATE ZYDUS peut nécessiter l'adaptation posologique de TOPIRAMATE ZYDUS.

TOPIRAMATE ZYDUS peut être administré sans tenir compte des repas.

Chez les patients avec ou sans antécédent de convulsion ou d'épilepsie, les médicaments antiépileptiques dont le topiramate doivent être arrêtés progressivement afin de minimiser le risque potentiel de crise convulsive ou d'augmentation de la fréquence des crises. Au cours des essais cliniques, les doses journalières ont été diminuées par paliers hebdomadaires de 50-100 mg chez l'adulte présentant une épilepsie et de 25-50 mg chez l'adulte recevant du topiramate à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour dans le traitement prophylactique de la migraine. Au cours des essais cliniques chez l'enfant, le topiramate a été progressivement arrêté sur une période de 2 à 8 semaines.

Epilepsie - Traitement en monothérapie

Généralités

Lors de l'arrêt des anti-épileptiques concomitants en vue d'une monothérapie par topiramate, l'effet de cet arrêt sur le contrôle des crises doit être pris en compte. A l'exception de problèmes de tolérance nécessitant un arrêt brusque des anti-épileptiques associés, une diminution progressive des anti-épileptiques associés au rythme d'environ un tiers de la dose toutes les deux semaines est recommandée.

Lors de l'arrêt de médicaments inducteurs enzymatiques, les concentrations de topiramate vont augmenter. Une diminution de la posologie de TOPIRAMATE ZYDUS (topiramate) peut s'avérer nécessaire si elle est cliniquement justifiée.

Adultes

La dose et l'adaptation posologique doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement doit débuter par 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie doit être ensuite augmentée de 25 ou 50 mg/jour par paliers d'1 ou 2 semaines, administrée en 2 prises. Lorsque le patient ne tolère pas l'augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés.

La posologie cible initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie est de 100 mg/jour à 200 mg/jour en 2 prises. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg/jour en 2 prises. Certains patients présentant des formes réfractaires d'épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg/jour de topiramate en monothérapie. Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés compris, en l'absence d'insuffisance rénale sous-jacente.

Population pédiatrique (enfants de plus de 6 ans)

La dose et l'adaptation posologique chez l'enfant doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement des enfants de plus de 6 ans doit débuter par 0,5 à 1 mg/kg le soir pendant la première semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 0,5 à 1 mg/kg/jour, administrés en deux prises, par paliers d'1 à 2 semaines. Si l'enfant ne tolère pas l'augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés.

La posologie initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez l'enfant de plus de 6 ans est de 100 mg/jour en fonction de la réponse clinique (correspondant à environ 2,0 mg/kg/jour chez l'enfant de 6 à 16 ans).

Traitement de l'épilepsie en association à d'autres anti-épileptiques (épilepsie partielle avec ou sans généralisation, crises tonico-cloniques généralisées, ou crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut)

Adultes

Le traitement doit débuter par 25-50 mg le soir pendant 1 semaine. L'utilisation de doses plus faibles a été rapportée, mais n'a pas été étudiée de façon systématique. En conséquence, par paliers d'une ou deux semaines, la posologie sera augmentée par paliers de 25-50 mg/jour et administrée en 2 prises. La posologie efficace peut être atteinte chez certains patients en une prise par jour.

Dans les essais cliniques en association avec d'autres anti-épileptiques, la dose de 200 mg a été la dose minimale efficace. La posologie journalière usuelle est de 200-400 mg/jour en deux prises.

Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés inclus, en l'absence d'insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (enfants âgés de 2 ans et plus)

La posologie journalière totale recommandée de TOPIRAMATE ZYDUS (topiramate) en association avec d'autres anti-épileptiques est d'environ 5 à 9 mg/kg/jour en deux prises. Le traitement doit débuter à 25 mg (ou moins, dans l'intervalle 1 à 3 mg/kg/jour) le soir pendant la première semaine. La posologie doit ensuite être augmentée par paliers de 1 à 2 semaines, par paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (administrés en 2 prises), pour atteindre la posologie cliniquement optimale.

Des posologies journalières allant jusqu'à 30 mg/kg/jour ont été étudiées et ont été généralement bien tolérées.

Migraine

Adultes

La dose journalière totale recommandée de topiramate dans le traitement prophylactique de la migraine est de 100 mg/jour administrés en deux prises. L'adaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 25 mg/jour administrés par paliers d'1 semaine. Si le patient ne tolère pas l'augmentation posologique, des paliers plus longs peuvent être utilisés.

Certains patients peuvent présenter une amélioration clinique à la dose journalière totale de 50 mg/jour. Des patients ont reçu des doses journalières totales allant jusqu'à 200 mg/jour. Cette dose peut être adaptée chez certains patients, néanmoins, la prudence est recommandée du fait d'une augmentation de l'incidence des effets secondaires.

Population pédiatrique

TOPIRAMATE ZYDUS (topiramate) n'est pas recommandé pour le traitement ou la prévention de la migraine chez l'enfant en absence de données de sécurité d'emploi et d'efficacité suffisantes.

Recommandations posologiques générales chez les populations particulières de patients recevant TOPIRAMATE ZYDUS.

Patient insuffisant rénal

Chez les patients insuffisants rénaux (ClCréat ≤ 60 ml/min) le topiramate doit être administré avec précautions puisque les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. Les patients présentant une insuffisance rénale connue peuvent nécessiter un délai plus long pour atteindre l'état d'équilibre après chaque dose.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, le topiramate étant éliminé du plasma par hémodialyse, une dose supplémentaire de TOPIRAMATE ZYDUS équivalente à environ la moitié de la dose quotidienne doit être administrée les jours d'hémodialyse. La dose supplémentaire doit être administrée en 2 fois, au début et à la fin de la séance d'hémodialyse. La dose supplémentaire peut être différente en fonction des caractéristiques du matériel d'hémodialyse utilisé.

Patient insuffisant hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques modérés à sévères le topiramate doit être administré avec précautions puisque la clairance du topiramate est diminuée.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients.

·Traitement prophylactique de la migraine chez la femme enceinte ou chez la femme en âge de procréer nutilisant pas des méthodes contraceptives efficaces.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Dans les situations où un arrêt rapide du topiramate est médicalement nécessaire, un suivi approprié est recommandé (voir rubrique 4.2 pour plus de détails).

Comme avec les autres antiépileptiques, une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises peuvent survenir chez certains patients avec le topiramate. Ces phénomènes peuvent être dus à un surdosage, à une diminution des concentrations plasmatiques des antiépileptiques associés, à la progression de la maladie ou à un effet paradoxal.

Une hydratation adéquate au cours du traitement par topiramate est très importante. L'hydratation peut diminuer le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Une hydratation adéquate avant et pendant des activités telles que l'exercice physique ou l'exposition à des températures élevées peut diminuer le risque d'effets indésirables liés à la chaleur (voir rubrique 4.8).

Troubles de l'humeur/dépression

Une augmentation de l'incidence des troubles de l'humeur et de la dépression a été observée au cours du traitement par topiramate.

Suicide/idées suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des données d'essais randomisés contrôlés versus placebo réalisés avec des anti-épileptiques a montré une légère augmentation des idées et des comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec le topiramate.

Lors des essais cliniques en double-aveugle, la fréquence des évènements indésirables liés au suicide (idées suicidaires, tentative de suicide et suicide) a été de 0,5% chez les patients traités par topiramate (46 sur 8 652 patients traités) et l'incidence a été presque 3 fois plus importante que celle relevée chez les patients traités par le placebo (0,2%; 8 sur 4 045 patients traités).

Les patients doivent donc faire l'objet d'un suivi pour rechercher les signes d'idées et de comportement suicidaires et un traitement adéquat doit être envisagé. Les patients (et les personnels soignants) doivent être informés de la nécessité de demander une aide médicale en cas d'apparition d'idées ou de comportement suicidaires.

Néphrolithiase

Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou du flanc.

Les facteurs de risque de néphrolithiase incluent des antécédents de formation de calculs rénaux, des antécédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut faire prédire avec certitude la formation de calculs rénaux pendant le traitement par topiramate. De plus, les patients prenant d'autres traitements associés à la survenue de néphrolithiase peuvent avoir un risque accru.

Diminution de la fonction hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques, le topiramate doit être administré avec prudence car la clairance du topiramate peut être diminuée.

Myopie aiguë et glaucome par fermeture de l'angle

Un syndrome incluant une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapporté chez des patients traités par le topiramate. Les symptômes incluent la survenue brutale d'une diminution de l'acuité visuelle et/ou d'une douleur oculaire. L'examen ophtalmologique peut mettre en évidence une myopie, un rétrécissement de la chambre antérieure, une hyperémie (rougeur) oculaire et une augmentation de la pression intraoculaire. Une mydriase peut être ou non présente. Ce syndrome peut être associé à une effusion supraciliaire entraînant un déplacement antérieur du cristallin et de l'iris, avec glaucome secondaire à angle fermé. Les symptômes surviennent généralement au cours du premier mois suivant l'instauration du traitement par le topiramate. Contrairement au glaucome primitif à angle étroit, rare avant 40 ans, le glaucome secondaire à angle fermé associé au topiramate a été rapporté chez des patients pédiatriques ainsi que chez des adultes. Le traitement inclut l'arrêt du topiramate, dans les meilleurs délais selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriées visant à réduire la pression intraoculaire. Ces mesures résultent généralement en une diminution de la pression intraoculaire.

Une pression intraoculaire élevée non traitée, quelle qu'en soit l'étiologie, peut entraîner des séquelles graves incluant une perte permanente de la vision.

La décision d'un traitement par topiramate chez les patients présentant des antécédents de troubles oculaires doit être évaluée.

Acidose métabolique

Une acidose métabolique, hyperchlorémique, sans trou anionique (c'est-à-dire diminution des bicarbonates sériques en dessous des limites de la normale en absence d'alcalose respiratoire) est associée au traitement par topiramate. Cette diminution des bicarbonates sériques est due à l'effet inhibiteur de topiramate sur l'anhydrase carbonique rénale. Généralement, la diminution des bicarbonates survient en début de traitement bien qu'elle puisse survenir à tout moment au cours du traitement. Ces diminutions sont généralement légères à modérées (diminution moyenne de 4 mmol/L aux doses de 100 mg/jour ou plus chez l'adulte et d'environ 6 mg/kg/jour chez l'enfant. Dans de rares cas, les patients ont présenté des diminutions jusqu'à des valeurs inférieures à 10 mmol/L. Les comorbidités ou les traitements qui prédisposent à l'acidose (par exemple maladie rénale, troubles respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime cétogène ou certains médicaments) peuvent accentuer la diminution des bicarbonates due au topiramate.

Une acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calcul rénal et peut potentiellement entraîner une ostéopénie.

Chez l'enfant, une acidose métabolique chronique peut diminuer la croissance. L'effet du topiramate sur la croissance et l'ossification n'a pas été étudié de façon systématique chez l'enfant ou l'adulte.

En tenant compte des antécédents médicaux, une évaluation adéquate des taux de bicarbonates sériques est recommandée au cours du traitement par le topiramate. Si une acidose métabolique se développe et persiste, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doit être envisagé (avec diminution progressive des doses).

Le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une pathologie ou utilisant un traitement constituant un facteur de risque d'apparition d'acidose métabolique.

Complément alimentaire

Certains patients peuvent perdre du poids lorsqu'ils sont traités par topiramate. Il est recommandé de surveiller la perte de poids des patients traités par topiramate.

Un complément alimentaire ou une augmentation de l'apport alimentaire doit être envisagé chez le patient présentant une perte de poids au cours du traitement par le topiramate.

Intolérance au saccharose

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Effets de TOPIRAMATE ZYDUS sur d'autres médicaments antiépileptiques

L'adjonction de TOPIRAMATE ZYDUS à d'autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone) n'a pas d'effet sur leurs concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre; exceptionnellement, chez certains patients l'adjonction de TOPIRAMATE ZYDUS à la phénytoïne peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Cela est probablement dû à l'inhibition d'une isoforme enzymatique polymorphique spécifique (CYP2C19). Par conséquent, chez tout patient présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôler les concentrations de phénytoïne.

Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des patients épileptiques montre que l'adjonction de topiramate à la lamotrigine n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la lamotrigine pour des doses de topiramate comprises entre 100 et 400 mg/j. De plus, il n'a pas été observé de modification des concentrations plasmatiques de topiramate pendant ou après l'arrêt de la lamotrigine (dose moyenne 327 mg/jour).

Le topiramate inhibe l'enzyme CYP2C19 et peut interférer avec d'autres substances métabolisées par cet enzyme (par exemple diazépam, imipramine, moclobemide, proguanil, oméprazole)

Effets d'autres médicaments antiépileptiques sur TOPIRAMATE ZYDUS

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques de TOPIRAMATE ZYDUS. L'adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par TOPIRAMATE ZYDUS peut nécessiter une adaptation des doses de ce dernier. La réponse clinique doit guider l'adaptation posologique. L'adjonction ou le retrait de l'acide valproïque n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de TOPIRAMATE ZYDUS et, par conséquent, ne requiert pas d'adapatation posologique de la dose de topiramate. Les résultats de ces interactions sont résumés ci-dessous:

AE coadministrés

Concentration de l'AE

Concentration de TOPIRAMATE ZYDUS

Phénytoïne

**

Carbamazépine (CBZ)

Acide valproïque

Lamotrigine

Phénobarbital

NE

Primidone

NE

= Pas d'effet sur la concentration plasmatique (modification ≤ 15%)

** = Concentrations plasmatiques augmentées chez des patients individuels

= Diminution des concentrations plasmatiques

NE = Non étudié

AE = Médicament antiépileptique

Autres interactions médicamenteuses

+Digoxine

Dans une étude clinique à dose unique, l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de digoxine a diminué de 12 % lors de l'administration concomitante de TOPIRAMATE ZYDUS. La signification clinique de cette observation n'a pas été établie. Lorsque TOPIRAMATE ZYDUS est introduit ou arrêté chez des patients traités par la digoxine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance des concentrations sériques de digoxine.

+Dépresseurs du SNC

L'administration concomitante de TOPIRAMATE ZYDUS et d'alcool ou d'autres agents dépresseurs du système nerveux central n'a pas été étudiée au cours d'essais cliniques. Il est recommandé de ne pas administrer TOPIRAMATE ZYDUS concomitamment à de l'alcool ou à d'autres agents dépresseurs du SNC.

+Millepertuis (Hypericum perforatum)

Un risque de diminution des concentrations plasmatiques aboutissant à une perte d'efficacité peut être observé lors de la co-administration de millepertuis et de topiramate. Il n'y a pas eu d'étude clinique évaluant cette interaction potentielle.

+Contraceptifs oraux

Dans une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires saines traitées de façon concomitante par une association contraceptive orale contenant 1 mg de noréthisterone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE), TOPIRAMATE ZYDUS administré en absence d'autres médicaments à des doses comprises entre 50 à 200 mg/jour n'a pas été associé à des modifications statistiquement significatives de l'exposition moyenne (ASC) de l'un ou l'autre composant du contraceptif oral. Dans une autre étude, l'exposition à l'EE était statistiquement diminuée aux doses de 200, 400, et 800 mg/jour (18 %, 21 %, et 30 %, respectivement) lors d'administration en association chez des patientes présentant une épilepsie traitées par l'acide valproïque. Dans les deux études, TOPIRAMATE ZYDUS (50-200 mg/jour chez les volontaires saines et 200-800 mg/jour chez les patientes présentant une épilepsie) n'a pas modifié l'exposition à la NET. Bien qu'il ait été observé une diminution dose-dépendante de l'exposition à l'EE à des doses comprises entre 200-800 mg/jour (chez les patientes présentant une épilepsie), il n'a pas été observé de diminution cliniquement significative de l'exposition à l'EE pour des doses comprises entre 50-200 mg/jour (chez les volontaires saines). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue. La possibilité d'une diminution de l'efficacité contraceptive et d'une augmentation des saignements intercurrents doit être prise en compte chez les patientes recevant des associations contraceptives orales et TOPIRAMATE ZYDUS. Il doit être demandé aux patientes prenant des contraceptifs contenant des oestroprogestatifs de rapporter toute modification de leurs saignements au cours de leurs cycles menstruels. L'efficacité contraceptive peut être diminuée même en l'absence de saignements intercurrents.

+Lithium

Chez des volontaires sains, une diminution (18 % de l'ASC) de l'exposition systémique au lithium a été observée au cours de l'administration concomitante de topiramate 200 mg/jour. Chez des patients présentant un trouble bipolaire, les paramètres pharmacocinétiques du lithium n'ont pas été modifiés au cours du traitement par topiramate aux doses de 200 mg/jour; cependant, une augmentation de l'exposition systémique (26% de l'ASC) a été observée après administration de topiramate à des doses allant jusqu'à 600 mg/jour. Un suivi des concentrations de lithium est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le topiramate.

+Rispéridone

Des études d'interaction croisée réalisées à dose unique chez des volontaires sains et à doses répétées chez des patients présentant un trouble bipolaire ont donné des résultats similaires. Lors de l'administration concomitante de topiramate à doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour, il a été observé une diminution de l'exposition systémique (de 16 % et 33 % de l'ASC à l'état d'équilibre aux doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement) de la rispéridone (administrée à des doses allant de 1 à 6 mg/jour). Cependant, les différences dans l'ASC de la fraction active totale entre le traitement avec la rispéridone seule et en association avec le topiramate n'ont pas été statistiquement significatives. Des modifications minimes de la pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone) et une absence de modifications de la 9-hydroxyrispéridone ont été observées.

Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'exposition systémique à la fraction active totale ou du topiramate. Lorsque le topiramate a été ajouté à un traitement par rispéridone (1 à 6 mg/jour), des évènements indésirables ont été rapportés plus fréquemment qu'avant l'introduction du topiramate (250 à 400 mg/jour) (90 % et 54 % respectivement). Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés après ajout de topiramate à un traitement par rispéridone ont été: somnolence (27 % versus 12 %), paresthésies (22 % versus 0 %) et nausées (18 % versus 9 % respectivement).

+Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'HCTZ (25 mg par 24 h) et du topiramate (96 mg par 12 h) administrés seuls et en association. Les résultats de cette étude indiquent que la Cmax du topiramate était augmentée de 27% et l'ASC de 29% lorsque l'HCTZ était administré avec le topiramate. La signification clinique de cette modification est inconnue. L'adjonction d'HCTZ à un traitement par le topiramate peut nécessiter une adaptation posologique de topiramate. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'HCTZ n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante de topiramate. Les résultats des tests de laboratoire montraient une diminution du potassium sérique après administration de topiramate ou d'HCTZ, qui était plus marquée lorsque l'HTCZ et le topiramate étaient administrés ensemble.

+Metformine

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la metformine et du topiramate lorsque la metformine était administrée seule et lorsque la metformine et le topiramate étaient administrés concomitamment. Les résultats de cette étude ont montré que la Cmax moyenne de la metformine et l'ASC0-12h moyenne augmentaient de 18 % et 25 %, respectivement, alors que le CL/F moyen diminuait de 20 % lorsque la metformine était co-administrée avec le topiramate. Le topiramate ne modifie pas le tmax de la metformine. La signification clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas explicitée. La clairance plasmatique orale du topiramate semble être diminuée après administration de metformine. L'importance de la modification de la clairance n'est pas connue. La signification clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas déterminée.

Lors de l'introduction ou du retrait de TOPIRAMATE ZYDUS chez des patients traités par la metformine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.

+Pioglitazone

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone administrés seuls et en association. Une diminution de 15% de l'ASCτ,ss de la pioglitazone sans modification de la Cmax,ss a été observée. Cette modification n'était pas statistiquement significative. De plus, une diminution de 13% et 16% de la Cmax,ss et de l'ASCτ,ss respectivement, du métabolite actif hydroxylé a été observée ainsi qu'une diminution de 60% de la Cmax,ss et de l'ASCτ,ss du métabolite kéto-actif. La signification clinique de cette observation est inconnue. Lorsque TOPIRAMATE ZYDUS est ajouté à un traitement par la pioglitazone ou lorsque la pioglitazone est ajoutée à un traitement par TOPIRAMATE ZYDUS, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.

+Glibenclamide

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des patients présentant un diabète de type 2 a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du glibenclamide (5 mg/j) seul et associé au topiramate (150 mg/j). Une diminution de 25% de l'ASC24 du glibenclamide a été observée lors de l'administration de topiramate. L'exposition systémique aux métabolites actifs, 4-trans-hydroxy- glibenclamide (M1) et 3-cis-hydroxyglibenclamide (M2), a également été diminuée de 13% et 15%, respectivement. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du topiramate n'est pas modifiée par l'administration concomitante de glibenclamide.

Lorsque le topiramate est ajouté à un traitement par le glibenclamide ou lorsque le glibencamide est ajouté à un traitement par du topiramate, une attention particulière doit être à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.

Autres formes d'interactions

+Agents prédisposants à la néphrolithiase

TOPIRAMATE ZYDUS, lorsqu'il est utilisé de façon concomitante avec d'autres agents prédisposants à la néphrolithiase, peut augmenter le risque de survenue de néphrolithiase. Au cours du traitement par TOPIRAMATE ZYDUS, les agents de ce type doivent être évités car ils sont susceptibles de créer des conditions physiologiques qui augmentent le risque de formation de calculs rénaux.

+Acide valproïque

L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients ayant une bonne tolérance à l'un ou l'autre traitement administré seul. Dans la plupart des cas, les symptômes et signes ont régressé après arrêt de l'un des deux traitements. Cet effet indésirable n'est pas dû à une interaction pharmacocinétique. Une association d'une hyperammoniémie avec topiramate en monothérapie ou associé à d'autres médicaments antiépileptiques n'a pas été établie.

Etudes complémentaires d'interactions pharmacocinétiques

Des études cliniques ont été réalisées pour évaluer le potentiel d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre le topiramate et d'autres molécules. Les modifications de la Cmax ou de l'ASC dues à des interactions sont résumées ci-dessous. La seconde colonne (concentration du médicament co-administré) décrit l'effet sur la concentration du médicament associé listé dans la première colonne lorsque le topiramate est co-administré. La troisième colonne (concentration de topiramate) décrit comment la co-administration de la molécule figurant dans la première colonne modifie la concentration du topiramate.

Résumé des Résultats des Etudes Pharmacocinétiques Complémentaires d'Interactions médicamenteuses

Médicament co-administré

Concentrationa du médicament co-administré

Concentrationa en topiramate

Amitriptyline

augmentation de 20% de la Cmax et de l'ASC du métabolite de la nortriptyline

NE

Dihydroergotamine (Orale et Sous-cutanée)

Halopéridol

augmentation de 31% de l'ASC du métabolite réduit

NE

Propranolol

augmentation de 17% de la Cmax du 4-OH propranolol (TPM 50 mg toutes les 12h)

augmentation de 9% et 16% de la Cmax, augmentation de 9% et 17% de l'ASC (40 et 80 mg de propranolol toutes les 12h respectivement)

Sumatriptan (Oral et Sous-cutané)

NE

Pizotifène

Diltiazem

diminution de 25% de l'ASC du diltiazem et diminution de 18 l'ASC % pour la DEA, et pour le DEM*

augmentation de 20% de l'ASC

Venlafaxine

Flunarizine

Augmentation de 16% de l'ASC (TPM 50 mg toutes les 12h)b

a Les valeurs en % correspondent aux variations des concentrations pendant le traitement en monothérapie de la Cmax ou de l'ASC moyenne

= Pas d'effet sur Cmax et ASC (modification ≤ 15%) de la molécule inchangée

NE = Non étudié

*DEA = désacétyl diltiazem, DEM = N-déméthyl diltiazem

b ASC de la flunarizine augmentée de 14% chez les sujets prenant la flunarizine seule. Augmentation de l'exposition est peut être due à l'accumulation lors de l'atteinte de l'état d'équilibre.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Le topiramate est tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Il n'existe pas d'étude adéquate et bien contrôlée avec le topiramate chez la femme enceinte.

Les données issues de registres de grossesse suggèrent qu'il pourrait y avoir une relation entre l'utilisation de TOPIRAMATE ZYDUS pendant la grossesse et des malformations congénitales (par exemple, malformations cranio-faciales telles que fente labiale, division palatine, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes). Ceci a été rapporté avec le topiramate en monothérapie et le topiramate comme composant d'une polythérapie. Ces données doivent être interprétées avec prudence car des données complémentaires sont nécessaires pour identifier une augmentation du risque de malformation.

Les données issues de registres pour TOPIRAMATE ZYDUS utilisé en monothérapie ont montré une prévalence plus élevée de faible poids de naissance (< 2500 g), par rapport à un groupe de référence ne prenant pas de médicaments antiépileptiques. Le lien de causalité n'a pas été établi.

De plus, des données issues de ces registres ou d'autres études suggèrent que, comparé à la monothérapie, il pourrait y avoir une augmentation du risque d'effets tératogènes lors de l'utilisation des médicaments antiépileptiques en polythérapie.

Il est recommandé que les femmes en âge de procréer utilisent une contraception adéquate.

Les études animales ont montré que le topiramate est excrété dans le lait. L'excrétion du topiramate dans le lait maternel n'a pas été évaluée dans des études contrôlées chez l'humain. Des observations limitées chez les patients suggèrent une excrétion importante du topiramate dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, une décision doit être prise concernant l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt/abstention du traitement par le topiramate en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère (voir rubrique 4.4).

Dans l'indication épilepsie

Le topiramate ne devra être prescrit pendant la grossesse qu'après information complète de la patiente sur le risque connu d'épilepsie incontrôlée pendant la grossesse et sur les risques potentiels du médicament pour le ftus.

Dans l'indication prophylaxie de la migraine

Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse ainsi que chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive efficace (voir rubriques 4.3 et 4.5 Interactions avec les contraceptifs oraux).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le topiramate agit au niveau du système nerveux central et peut entraîner somnolence, sensation de vertige ou autres symptômes apparentés. Il peut entraîner des troubles de la vision et/ou une vision trouble. Ces effets indésirables peuvent être potentiellement dangereux chez les patients conduisant des véhicules ou utilisateurs de machines, en particulier avant que ne soit établie la sensibilité individuelle du patient au médicament.

Aucune étude sur les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

La sécurité d'emploi de topiramate a été évaluée à partir de la base de données cliniques portant sur 4111 patients (3 182 sous topiramate et 929 sous placebo) ayant participé à 20 essais cliniques en double-aveugle et 2 847 patients qui ont participé à 34 essais en ouvert, respectivement, avec topiramate en association à d'autres antiépileptiques dans les crises tonico-cloniques généralisées, les épilepsies partielles, les crises convulsives associées à un syndrome de Lennox-Gastaut, en monothérapie dans l'épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée ou dans le traitement prophylactique de la migraine. La majorité des effets indésirables (EIs) étaient légers à modérés en sévérité. Les EIs identifiés dans les essais cliniques, et au cours de l'expérience post-commercialisation (indiqué par « * ») sont listés par incidence de survenue dans les essais cliniques dans le Tableau 1. Les fréquences attribuées sont les suivantes :

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100 à <1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Fréquence indéterminée

Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Les EIs les plus fréquents (ceux avec une incidence > 5% ou plus de celle observée avec le placebo dans au moins 1 indication au cours d'essais contrôlés en double-aveugle réalisés avec topiramate) incluent: anorexie, diminution de l'appétit, bradyphrénie, dépression, trouble de l'élocution, insomnie, coordination anormale, trouble de l'attention, sensation de vertige, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, léthargie, trouble de la mémoire, nystagmus, paresthésie, somnolence, tremblement, diplopie, vision trouble, diarrhée, nausée, fatigue, irritabilité, et perte de poids.

Population pédiatrique

Dans les essais cliniques en double-aveugle, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 fois) chez les enfants par rapport aux adultes incluent: diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit, acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, troubles du comportement, agression, apathie, difficulté d'endormissement, idées suicidaires, trouble de l'attention, léthargie, trouble du rythme circadien du sommeil, mauvaise qualité de sommeil, larmoiement accru, bradycardie sinusale, sensation anormale, et trouble de la marche.

Les EIs rapportés chez l'enfant et non rapportés chez l'adulte au cours des essais cliniques contrôlés en double-aveugle incluent: éosinophilie, hyperactivité psychomotrice, vertige, vomissement, hyperthermie, fièvre et difficulté d'apprentissage.

Tableau 1: Effets indésirables du topiramate

Classe de système organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Investigations

Diminution du poids

Prise de poids*

Présence de cristaux dans l'urine, test talon-orteil anormal, diminution du nombre de globules blancs

Bicarbonates sériques diminués

Affections cardiaques

Bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations

Affections hématologiques et système lymphatique

Anémie

Leucopénie, thrombopénie, lymphadénopathie, éosinophilie

Neutropénie*

Affections du système nerveux

Paresthésie, somnolence vertige

Trouble de l'attention, trouble de la mémoire, amnésie, trouble cognitif, trouble mental, altération des capacités psychomotrices, convulsion, troubles de la coordination, tremblement, léthargie, hypoesthésie, nystagmus, dysgueusie, trouble de l'équilibre, dysarthrie, tremblement d'intention, sédation

Diminution de la vigilance, état de grand mal épileptique, trouble du champ visuel, crises convulsives partielles complexes, trouble de l'élocution, hyperactivité psychomotrice, syncope, trouble de la sensibilité, salivation, hypersomnie, aphasie, discours répétitif, hypokinésie, dyskinésie, vertige positionnel, mauvaise qualité du sommeil, sensation de brûlure, perte de la sensibilité , parosmie, syndrome cérébelleux, dysesthésie, hypogueusie, stupeur, maladresse, aura, agueusie, dysgraphie, dysphasie, neuropathie périphérique, présyncope, dystonie, fourmillement

Apraxie, trouble du rythme circadien du sommeil, hyperesthésie, hyposmie, anosmie, tremblement essentiel, akinésie, absence de réponse aux stimuli

Affections oculaires

Vision trouble, diplopie, trouble de la vision

Diminution de l'acuité visuelle, scotome, myopie*, sensation anormale au niveau de l'il*, sécheresse oculaire, photophobie, blépharospasme, larmoiement, photopsie, mydriase, presbytie

Cécité unilatérale, cécité transitoire, glaucome, trouble de l'accommodation, altération de la vision binoculaire, scotome scintillant, dème palpébral*, cécité nocturne, amblyopie

Glaucome à angle fermé*, maculopathie*, trouble des mouvements oculaires*

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertige, acouphènes, douleur auriculaire

Surdité, surdité unilatérale, surdité neurosensorielle, gêne auriculaire, altération de l'audition

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, épistaxis, obstruction nasale, rhinorrhée

Dyspnée d'effort, hypersécrétion sinusienne paranasale, dysphonie

Affections gastro-intestinales

Nausée, Diarrhée

Vomissement, constipation, douleur abdominale haute, dyspepsie, douleur abdominale, sécheresse buccale, gêne gastrique, paresthésie orale, gastrite, gêne abdominale

Pancréatite, flatulence, reflux gastro-sophagien, douleur abdominale basse, hypoesthésie orale, saignement gingival, distension abdominale, gêne épigastrique, défense abdominale, hypersécrétion salivaire, douleur buccale, haleine odorante, glossodynie

Affections du rein et des voies urinaires

Néphrolithiase, pollakiurie, dysurie,

Calcul urinaire, incontinence urinaire, hématurie, incontinence, miction impérieuse, coliques néphrétiques, douleur rénale

Calcul urétéral, acidose tubulaire rénale*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie, rash, prurit

Anhydrose, hypoesthésie faciale, urticaire, érythème, prurit généralisé, éruption maculaire, décoloration cutanée, dermite allergique, gonflement du visage

Syndrome de Stevens-Johnson*, érythème polymorphe*, odeur cutanée anormale, dème périorbitaire*, urticaire localisé

Nécrolyse épidermique toxique*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie, spasmes musculaires, myalgie, contraction musculaire, faiblesse musculaire, douleur thoracique musculo-squelettique

Gonflement articulaire*, Raideur musculo-squelettique, douleur du flanc, fatigue musculaire

Sensation d'inconfort au niveau des membres*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, appétit diminué

Acidose métabolique, hypokaliémie, appétit augmenté, polydipsie

Acidose hyperchlorémique

Infections and infestations

Rhinopharyngite*

Affections vasculaires

hypotension orthostatique, hypotension, flush, bouffée vaso-motrice

Syndrome de Raynaud

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Fièvre, asthénie, irritabilité, trouble de l'équilibre, sensation anormale, malaise

Hyperthermie, soif, syndrome de type grippal*, asthénie, froideur périphérique, sensation d'ébriété, sensation de nervosité

Oedème du visage, calcinose

Caractéristiques socio-environnementales

Difficulté d'apprentissage

Affection du système immunitaire

Hypersensibilité

Oedème allergique*, dème conjonctival*

Affections des organes de reproduction et du sein

Trouble de l'érection, dysfonctionnement sexuel

Affections psychiatriques

Dépression

Bradyphrénie, insomnie, trouble de l'élocution, anxiété, état confusionnel, désorientation, agressivité, altération de l'humeur, agitation, variations d'humeur, humeur dépressive, colère, troubles du comportement

Idées suicidaires, tentative de suicide, hallucination, trouble psychotique, hallucination auditive, hallucination visuelle, apathie, absence de discours spontané, trouble du sommeil, labilité émotionnelle, libido diminuée, nervosité, pleurs, dysphémie, humeur euphorique, paranoïa, persévération, attaque de panique, crise de larmes, trouble de la lecture, difficulté d'endormissement, émoussement émotionnel, pensée anormale, absence de libido, indifférence, insomnie moyenne, distractibilité, éveil matinal précoce, réaction de panique, élévation de l'humeur

Manie, anorgasmie, trouble panique, diminution de la libido, sensation de désespoir*, orgasme anormal, hypomanie, sensation orgasmique diminuée

* identifié comme EI dans les cas spontanés rapportés après commercialisation. Sa fréquence était calculée à partir des données des essais cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Signes et symptômes

Des surdosages ont été rapportés avec le topiramate. Les signes et symptômes incluent: convulsions, somnolence, troubles de l'élocution, vision trouble, diplopie, trouble de l'idéation, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation, sensation de vertige et dépression.

Dans la majorité des cas, les conséquences cliniques n'ont pas été graves, toutefois des décès ont été rapportés au cours de surdosages impliquant plusieurs médicaments dont le topiramate.

Un surdosage en topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave (voir rubrique 4.4).

Traitement

En cas de surdosage aigu, si l'ingestion est récente, l'estomac peut être immédiatement vidé par lavage gastrique ou par induction des vomissements. Il a été montré que le charbon activé absorbait le topiramate in vitro. Le traitement doit comporter des mesures symptomatiques appropriées et le patient doit être adéquatement hydraté. L'hémodialyse s'est montrée efficace pour éliminer le topiramate de l'organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: AUTRES ANTIPEPILEPTIQUES, PREPARATIONS ANTIMIGRAINEUSES, ATC: N03AX11

Mécanisme d'action

Le topiramate est classé comme monosaccharide sulfamate-substitué. Le mécanisme précis par lequel le topiramate exerce son effet anticonvulsivant et son effet prophylactique sur la migraine n'est pas connu. Les études électrophysiologiques et biochimiques sur cultures de neurones ont identifié trois propriétés susceptibles de contribuer à l'efficacité antiépileptique du topiramate.

Les potentiels d'action générés de façon répétitive lors de la dépolarisation soutenue des neurones étaient bloqués par le topiramate de façon temps-dépendante, suggérant un blocage état-dépendant des canaux sodiques. Le topiramate augmentait la fréquence à laquelle l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) activait les récepteurs GABA, et augmentait la capacité du GABAA, à induire l'influx d'ions chlorure dans les neurones, suggérant que le topiramate potentialise l'activité de ce neurotransmetteur inhibiteur.

Cet effet n'est pas bloqué par le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, de même le topiramate n'augmente pas la durée d'ouverture du canal, différentiant le topiramate des barbituriques qui ont un effet modulateur sur les récepteurs GABAA.

Le profil antiépileptique du topiramate étant sensiblement différent de celui des benzodiazépines, il pourrait avoir un effet modulateur sur un sous-type de récepteur GABAA insensible aux benzodiazépines. Le topiramate antagonise la capacité du kainate à activer le kainate/AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique) sous-type du récepteur excitateur de l'amino acide (glutamate), mais n'a pas d'effet apparent sur le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type du récepteur NMDA. Ces effets du topiramate étaient concentration-dépendants dans la gamme de 1 µM à 200 µM, avec une activité minimum observée entre 1 µM et 10 µM.

De plus, topiramate inhibe certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, inhibiteur connu de l'anhydrase carbonique, et ne semble pas être un élément important de l'activité antiépileptique du topiramate.

Au cours des études précliniques, le topiramate a montré une activité anticonvulsivante dans les tests de convulsion maximale par électrochoc (MES) chez le rat et la souris et est efficace sur les modèles murins d'épilepsie, qui incluent les convulsions toniques et les absences chez le rat spontanément épileptique (SER) et les convulsions tonico-cloniques induites chez le rat par stimulation de l'amygdale ou par ischémie globale. Le topiramate est seulement faiblement efficace sur le blocage des convulsions cloniques induites par l'antagoniste du récepteur GABAA, le pentylènetétrazole.

Les études chez des souris recevant de façon concomitante du topiramate et de la carbamazépine ou du phénobarbital ont montré une activité anticonvulsivante synergistique, alors que l'association avec la phénytoïne a montré un effet anticonvulsivant additif. Dans des essais bien contrôlés en association, aucune corrélation n'a été mise en évidence entre les concentrations plasmatiques à la vallée et son efficacité clinique. Aucun signe de tolérance n'a été observé chez l'homme.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les formulations comprimés pelliculés et gélules sont bioéquivalentes.

Le profil pharmacocinétique du topiramate comparativement à d'autres médicaments antiépileptiques montre une demi-vie plasmatique longue, une cinétique linéaire, une clairance essentiellement rénale, une absence de liaison aux protéines plasmatiques, et une absence de métbolites ayant une activité cliniquement significative.

Le topiramate n'est pas un inducteur enzymatique puissant, il peut être administré indépendamment des repas, et un contrôle des concentrations plasmatiques n'est pas nécessaire. Dans les essais cliniques, il n'a pas été observé de lien constant entre les concentrations plasmatiques et l'efficacité ou les effets indésirables.

Absorption

Le topiramate est rapidement et bien absorbé. Après administration orale de 100 mg de topiramate chez des volontaires sains, une concentration plasmatique moyenne au pic (Cmax) de 1,5 µg/mL a été atteinte en 2 à 3 heures (Tmax).

Sur la base de la mesure de la radioactivité retrouvée dans l'urine, le taux moyen d'absorption d'une dose orale de 100 ml de 14C-topiramate était d'au moins 81%. La nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.

Distribution

En général, 13 à 17 % du topiramate est lié aux protéines plasmatiques. Un site possédant une faible capacité de liaison pour le topiramate dans/sur les érythrocytes, saturable pour des concentrations plasmatiques supérieures à 4 µg/ml a été observée. Le volume de distribution est inversement proportionnel à la dose. Le volume de distribution moyen était de 0,80 à 0,55 L/kg après une dose unique dans la gamme 100 à 1200 mg. Un effet du sexe sur le volume de distribution a été détecté, avec des valeurs chez la femme d'environ 50 % de celles chez l'homme. Ceci est attribué à un pourcentage plus important de graisses chez les patientes et n'a pas de conséquences cliniques.

Métabolisme

Le topiramate n'est pas fortement métabolisé (~20%) chez les volontaires sains. Il est métabolisé jusqu'à 50% chez les patients recevant un traitement antiépileptique concomitant par des inducteurs enzymatiques. Six métabolites, formés par hydroxylation, hydrolyse et glucuronidation, ont été isolés, caractérisés et identifiés à partir du plasma, des urines et des fèces chez l'homme. Chaque métabolite représente moins de 3% de la radioactivité totale excrétée après administration de 14C-topiramate. Deux métabolites, qui conservent une grande partie de la structure du topiramate, ont été testés et n'ont montré que peu ou pas d'activité anticonvulsivante.

Elimination

Chez l'homme, la principale voie d'élimination du topiramate inchangé et de ses métabolites est rénale (au minimum 81% de la dose administrée). Environ 66 % de la dose de 14C-topiramate était excrétée sous forme inchangée dans les urines en 4 jours. Après administration deux fois par jour de 50 mg à 100 mg de topiramate la clairance rénale moyenne était d'environ 18 ml/min et 17 ml/min, respectivement. Il a été observé une ré-absorption tubulaire rénale du topiramate. Ceci est documenté par des études chez le rat au cours desquelles le topiramate a été co-administré avec du probénécide, et au cours desquelles une augmentation significative de la clairance rénale du topiramate a été observée. Globalement, la clairance plasmatique est d'environ 20 à 30 ml/min chez l'homme après administration orale.

Le topiramate présente une faible variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques et, en conséquence, possède une pharmacocinétique prédictible. Les paramètres pharmacocinétiques du topiramate sont linéaires avec une clairance plasmatique demeurant constante et l'aire sous la courbe augmentant de façon proportionnelle à la dose dans la gamme de doses 100 à 400 mg administrées en dose unique chez les volontaires sains. Les patients présentant une fonction rénale normale peuvent atteindre les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre en 4 à 8 jours.

La Cmax moyenne après administrations répétées, deux fois par jour de doses de 100 mg chez les volontaires sains était de 6,76 µg/ml. Après administration de doses répétées de 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demi-vie d'élimination moyenne était d'environ 21 heures.

L'administration concomitante de doses répetées de topiramate, 100 à 400 mg deux fois par jour, avec de la phénytoïne ou de la carbamazépine montre une augmentation dose proportionnelle des concentrations plasmatiques de topiramate.

Les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées chez les patients présentant une fonction rénale anormale (CLcr < 60 ml/min), et la clairance plasmatique est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal. En conséquence, des concentrations plasmatiques plus élevées à l'état d'équilibre sont attendues pour une même dose chez un patient insuffisant rénal comparé à un patient avec fonction rénale normale. Le topiramate est éliminé de façon efficace du plasma par hémodialyse.

La clairance plasmatique du topiramate est diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

La clairance plasmatique du topiramate n'est pas modifiée chez le sujet âgé en l'absence d'insuffisance rénale.

Population pédiatrique (pharmacocinétique, jusqu'à 12 ans)

La pharmacocinétique du topiramate, chez l'enfant, comme chez l'adulte recevant un traitement en association, est linéaire, la clairance est indépendante de la dose et les concentrations à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement à la dose. Les enfants, toutefois, ont une clairance plus élevée et une demi-vie d'élimination plus courte. En conséquence, les concentrations plasmatiques de topiramate pour une même dose en mg/kg peuvent être plus faibles comparé à l'adulte. Chez les adultes, les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Dans les études de fertilité chez l'animal, malgré une toxicité maternelle et paternelle à la dose de 8 mg/kg/jour, aucun effet n'a été observé chez les rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/dose.

Dans les études précliniques, le topiramate a montré un effet tératogène chez les espèces étudiées (souris, rat et lapin). Chez la souris, le poids ftal et l'ossification squelettique ont diminué à la dose de 500 mg/kg/jour en lien avec une toxicité maternelle. Globalement, le nombre de malformations ftales chez la souris a augmenté pour tous les groupes de traitement (20, 100 et 500 mg/kg/jour).

Chez le rat, une toxicité embryo-ftale et maternelle liées à la dose (diminution du poids ftal et/ou de l'ossification squelettique) ont été observées à partir de la dose de 20 mg/kg/jour avec des effets tératogènes (défauts des doigts et des membres) à la dose de 400 mg/kg/jour et au-delà. Chez le lapin, une toxicité maternelle liée à la dose a été observée à partir de la dose de 10 mg/kg/jour avec une toxicité embryo-ftale (mortalité augmentée) à partir de la dose de 35 mg/kg/jour et des effets tératogènes (malformations des vertèbres et des côtes) à la dose de 120 mg/kg/jour.

Les effets tératogènes observés chez le rat et le lapin ont été similaires à ceux observés avec les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, laquelle n'a pas été associée à des malformations chez l'homme. Les effets sur la croissance se sont aussi traduits par une diminution du poids à la naissance et au cours de l'allaitement des nouveau-nés de rats femelles traitées par 20 ou 100 mg/kg/j pendant la gestation et l'allaitement. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Chez le jeune rat, l'administration de doses journalières orales de topiramate allant jusqu'à des doses de 300 mg/kg/jour pendant la période du développement correspondant à la petite enfance, l'enfance et l'adolescence ont entraîné une toxicité similaire à celle observée chez l'animal adulte (diminution de la consommation de nourriture avec diminution de la prise de poids, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire). Il n'y a pas eu d'effet significatif sur la croissance des os longs (tibia) ni sur la densité minérale des os (fémur), le développement pré-sevrage et reproductif, le développement neurologique (incluant des évaluations de la mémoire et de l'apprentissage), l'accouplement et la fertilité ou les paramètres de l'hystérotomie.

Le topiramate n'a pas montré de potentiel génotoxique au cours d'une batterie d'essais de mutagénicité in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sphères de sucres (contenant du saccharose), povidone K30, hypromellose, talc, acétate de cellulose.

Enveloppe de la gélule: dioxyde de titane (E171), laurilsulfate de sodium, gélatine, eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

28 ou 60 gélules en flacon (PEHD) fermé par un bouchon (Polypropylène).

28 ou 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ZYDUS FRANCE

25, rue des Peupliers

ZAC Les Hautes Patures - Parc d'Activites des Peupliers

92000 Nanterre

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·391 492-4 ou 34009 391 492 4 0: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

·391 493-0 ou 34009 391 493 0 1: 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

·391 713-0 ou 34009 391 713 0 2: 28 gélules en flacon (PEHD).

·391 714-7 ou 34009 391 714 7 0: 60 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 19/11/2015

Dénomination du médicament

TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule ?

3. COMMENT PRENDRE TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

TOPIRAMATE ZYDUS appartient à un groupe de médicaments appelés « médicaments antiépileptiques ».

Indications thérapeutiques

Il est utilisé :

·seul pour traiter les convulsions chez les adultes et les enfants à partir de 6 ans,

·avec d'autres médicaments pour traiter les convulsions chez les adultes et les enfants à partir de 2 ans,

·pour prévenir les migraines chez l'adulte.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule dans les cas suivants:

·si vous êtes allergique (hypersensible) au topiramate ou à l'un des autres composants de TOPIRAMATE ZYDUS (voir liste rubrique 6 « Informations supplémentaires »).

·pour la prévention de la migraine si vous êtes enceinte ou si vous êtes susceptible de devenir enceinte et que vous n'utilisez pas de contraception efficace (voir rubrique « Grossesse et allaitement » pour plus information).

Si vous n'êtes pas sûr que ce qui précède s'applique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre TOPIRAMATE ZYDUS.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions demploi

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre TOPIRAMATE ZYDUS si :

·vous avez des problèmes rénaux, en particulier des calculs rénaux, ou si vous êtes sous dialyse rénale,

·vous avez des antécédents d'anomalies du sang et du métabolisme (acidose métabolique),

·vous avez des problèmes hépatiques,

·vous avez des problèmes oculaires, en particulier un glaucome,

·vous avez un problème de croissance,

·vous êtes sous un régime riche en graisses (régime cétogène).

Si vous n'êtes pas sûr que ce qui précède s'applique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre TOPIRAMATE ZYDUS.

Il est important de ne pas arrêter votre traitement sans consulter d'abord votre médecin.

Prévenez votre médecin avant de prendre tout médicament contenant du topiramate qui vous serait donné en remplacement de TOPIRAMATE ZYDUS.

Vous pouvez perdre du poids lors de l'utilisation de TOPIRAMATE ZYDUS. Votre poids doit donc être vérifié régulièrement lorsque vous prenez ce médicament. Si vous perdez trop de poids ou si un enfant utilisant ce médicament ne prend pas suffisamment de poids, vous devez consulter votre médecin.

Un petit nombre de personnes traitées par des médicaments anti-épileptiques tels que TOPIRAMATE ZYDUS ont eu des pensées autodestructrices ou suicidaires. Si à un moment vous avez ces pensées, contactez immédiatement votre médecin.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, vitamines et médicaments à base de plantes inclus, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. TOPIRAMATE ZYDUS et certains autres médicaments peuvent avoir des effets l'un sur l'autre. Parfois la dose de certains de vos autres médicaments ou de TOPIRAMATE ZYDUS devra être adaptée.

Il est particulièrement important de parler avec votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez un des produits suivants:

Autres médicaments qui altèrent ou diminuent votre capacité à réfléchir, votre concentration ou votre coordination musculaire (par exemple, médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les médicaments myorelaxants et sédatifs).

Pilules contraceptives. TOPIRAMATE ZYDUS peut rendre votre pilule contraceptive moins efficace.

Informez votre médecin si votre saignement au cours des règles est modifié alors que vous êtes sous pilule contraceptive et TOPIRAMATE ZYDUS.

Conservez une liste de tous les médicaments que vous prenez. Montrez cette liste à votre médecin et votre pharmacien avant de prendre tout nouveau médicament.

Les autres médicaments dont vous devez parler à votre médecin ou votre pharmacien incluent les autres médicaments anti-épileptiques, la rispéridone, le lithium, l'hydrochlorothiazide, la metformine, la pioglitazone, le glibenclamide, l'amitriptyline, le propranolol, le diltiazem, la venlafaxine, la flunarizine.

Interactions avec les aliments et les boissons

TOPIRAMATE ZYDUS avec des aliments, boissons et de lalcool

Vous pouvez prendre TOPIRAMATE ZYDUS avec de la nourriture ou sans nourriture. Buvez beaucoup la journée pour prévenir la formation de calculs rénaux pendant le traitement par TOPIRAMATE ZYDUS. Vous devez éviter de boire de l'alcool pendant le traitement par TOPIRAMATE ZYDUS.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous prévoyez une grossesse ou si vous allaitez. Votre médecin décidera si vous pouvez prendre TOPIRAMATE ZYDUS. Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, il existe un risque pour le ftus lorsque TOPIRAMATE ZYDUS est pris pendant la grossesse. Assurez-vous d'avoir bien compris les risques et les bénéfices à utiliser TOPIRAMATE ZYDUS pour l'épilepsie pendant la grossesse.

Vous ne devez pas utiliser TOPIRAMATE ZYDUS dans la prévention de la migraine si vous êtes enceinte ou si vous êtes susceptible de l'être et que vous n'utilisez pas de contraception efficace.

Les mères qui allaitent pendant le traitement par TOPIRAMATE ZYDUS doivent informer le médecin dès que possible si le bébé présente des signes inhabituels.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des sensations de vertige, de la fatigue et des problèmes de vision peuvent survenir au cours du traitement par TOPIRAMATE ZYDUS. Vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines avant d'en avoir parlé à votre médecin.

Liste des excipients à effet notoire

TOPIRAMATE ZYDUS contient du saccharose.

3. COMMENT PRENDRE TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respecter toujours la posologie de TOPIRAMATE ZYDUS indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

·Prendre TOPIRAMATE ZYDUS exactement comme prescrit. Votre médecin vous demandera généralement de débuter le traitement à une dose faible de TOPIRAMATE ZYDUS et augmentera lentement votre dose jusqu'à la dose la mieux adaptée pour vous.

·Les gélules de TOPIRAMATE ZYDUS peuvent être avalées entières ou peuvent être ouvertes et réparties sur une cuillère à thé de nourriture de n'importe quel type, par exemple, compote de pommes, crème anglaise, glace, porridge, dessert ou yaourt. Boire immédiatement après pour être sûr que tout le mélange médicament et nourriture est avalé.

·tenir la capsule droite.

·enlever en tournant prudemment la partie transparente de la gélule. Vous trouverez peut-être plus facile de faire ceci au-dessus d'une petite quantité de nourriture sur laquelle vous répartirez les granules.

·Répartir la totalité du contenu de la gélule sur une cuillère de nourriture semi-solide, en vous assurant que la totalité de la dose prescrite est répartie sur la nourriture.

·Assurez-vous d'avaler immédiatement la totalité de la cuillère de mélange médicament/nourriture. Evitez de mâcher. Boire immédiatement afin de s'assurer que tout le mélange est avalé.

·Ne jamais conserver une partie du mélange médicament/nourriture pour une utilisation ultérieure.

·TOPIRAMATE ZYDUS peut être pris avant, pendant, ou après un repas. Buvez de grandes quantités de liquides au cours de la journée afin d'éviter la formation de calculs rénaux pendant le traitement par TOPIRAMATE ZYDUS.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule que vous n'auriez dû :

·Consultez immédiatement un médecin. Prendre la boîte de médicament avec vous.

·Vous pourrez vous sentir endormi ou fatigué, ou avoir des mouvements anormaux, des problèmes pour vous tenir debout ou pour marcher, avoir une sensation de vertige due à une pression artérielle basse, ou avoir des battements irréguliers du cur ou des convulsions.

Un surdosage peut survenir si vous prenez d'autres médicaments en même temps que TOPIRAMATE ZYDUS.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule :

·Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois, si c'est presque le moment de votre prochaine prise, ne prenez pas la dose oubliée et continuez votre traitement comme d'habitude. Si vous oubliez deux doses ou plus, contactez un médecin.

·Ne pas prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule :

Vous ne devez pas arrêter ce médicament sans que votre médecin vous ait dit de le faire. Vos symptômes pourraient réapparaître. Si votre médecin décide d'arrêter ce médicament, votre dose sera progressivement diminuée sur plusieurs jours.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La fréquence des effets indésirables possibles est définie selon la convention suivante :

·Très fréquent (survenant chez plus de 1 patient sur 10).

·Fréquent (survenant chez 1 à 10 patients sur 100).

·Peu fréquent (survenant chez 1 à 10 patients sur 1 000).

·Rare (survenant chez 1 à 10 patients sur 10 000).

·Très rare (survenant chez moins de 1 patient sur 10 000).

·Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables très fréquents incluent :

·perte de poids ;

·picotements des bras et des jambes ;

·somnolence ou envie de dormir ;

·vertiges ;

·diarrhée ;

·nausées ;

·nez bouché, nez qui coule et mal de gorge ;

·fatigue ;

·dépression.

Les effets indésirables fréquents incluent :

·changement de l'humeur ou du comportement, incluant colère, nervosité et tristesse ;

·prise de poids ;

·diminution ou perte de l'appétit ;

·diminution du nombre de globules rouges sanguins ;

·troubles de la pensée et de la vigilance, incluant confusion, problèmes de concentration, de mémoire ou ralentissement de la pensée ;

·troubles de l'articulation de la parole ;

·maladresse ou difficultés à marcher ;

·tremblements involontaires des bras, mains ou jambes ;

·diminution de la sensation du toucher ou des autres sensations ;

·mouvements involontaires des yeux ;

·modification du gout ;

·troubles visuels, vision trouble, vision double ;

·bourdonnements d'oreilles ;

·douleur des oreilles ;

·essoufflement ;

·saignements du nez ;

·vomissements ;

·constipation ;

·douleurs à l'estomac ;

·indigestion ;

·bouche sèche ;

·picotements ou engourdissement de la bouche ;

·calculs rénaux ;

·envie fréquente d'uriner ;

·douleur à la miction ;

·perte de cheveux ;

·rougeur de la peau et/ou démangeaisons ;

·articulations douloureuses ;

·spasmes musculaires, contractions musculaires ou faiblesse musculaire ;

·douleur dans la poitrine ;

·fièvre ;

·perte de force ;

·sensation de malaise ;

·réaction allergique.

Les effets indésirables peu fréquents incluent :

·cristaux dans les urines ;

·numération sanguine anormale incluant une diminution du nombre de globules blancs ou du nombre de plaquettes ou une augmentation des polynucléaires éosinophiles ;

·battements cardiaques irréguliers ou ralentissement des battements cardiaques ;

·gonflement des ganglions du cou, des aisselles ou de l'aine ;

·augmentation des crises convulsives ;

·troubles de la parole ;

·écoulement de salive ;

·nervosité ou agitation physique ou verbale ;

·perte de conscience ;

·évanouissement ;

·mouvements ralentis ou diminués ;

·perturbations du sommeil ;

·trouble ou modification de l'odorat ;

·troubles de l'écriture ;

·sensation de mouvements sous la peau ;

·troubles oculaires incluant sécheresse des yeux, sensibilité à la lumière, contraction involontaire de la paupière, vision diminuée ou déformée ;

·diminution ou perte de l'audition ;

·voix enrouée ;

·inflammation du pancréas ;

·flatulences ;

·brûlures d'estomac ;

·perte de la sensibilité dans la bouche ;

·saignement des gencives ;

·réplétion ou ballonnements ;

·douleur ou sensation de brûlure dans la bouche ;

·mauvaise haleine ;

·fuite urinaire et/ou perte des selles ;

·désir impérieux d'uriner ;

·douleur au niveau des reins et/ou de la vessie causée par des calculs rénaux ;

·diminution ou absence de transpiration ;

·décoloration de la peau ;

·gonflements localisés au niveau de la peau ;

·gonflement du visage ;

·gonflement des articulations ;

·raideur musculo-squelettique ;

·augmentation du niveau d'acidité dans le sang ;

·diminution du taux de potassium dans le sang ;

·augmentation de l'appétit ;

·augmentation de la soif et absorption de quantités anormalement importantes de liquides ;

·pression sanguine basse ou diminution de la pression sanguine au moment du passage en position debout ;

·bouffées de chaleurs ;

·syndrome grippal ;

·extrémités froides (par exemple les mains et le visage) ;

·troubles de l'apprentissage ;

·troubles sexuels (impuissance, perte de la libido) ;

·hallucinations ;

·diminution de la communication verbale.

Les effets indésirables rares incluent :

·sensibilité excessive de la peau ;

·troubles de l'odorat ;

·glaucome c'est-à-dire blocage de la circulation du liquide oculaire entraînant une augmentation de la pression dans l'il, une douleur et diminution de la vision ;

·acidose rénale tubulaire ;

·réaction cutanée sévère, incluant un syndrome de Steven Johnson, un état pouvant mettre la vie en danger dans lequel les couches supérieures de la peau se détachent des couches inférieures et un érythème multiforme, au cours duquel apparaissent des boutons rouges qui peuvent se boursouffler ;

·odeur ;

·gonflement des tissus autour de l'il ;

·syndrome de Raynaud: trouble affectant les vaisseaux sanguins au niveau des doigts, des orteils, des oreilles et pouvant entraîner une douleur et une sensation de froid ;

·calcification des tissus (calcinose).

Les effets indésirables de fréquence inconnue :

·maculopathie: maladie de la macula, un petit point de la rétine où la vision est la plus fine. Vous devez contacter votre médecin si vous ressentez un changement ou une diminution de votre vision ;

·gonflement de la conjonctive au niveau des yeux ;

·nécrolyse épidermique toxique qui correspond à un syndrome de Steven Johnson plus sévère (voir « Effets indésirables rares »).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule après la date de péremption mentionnée sur la boîte, le flacon.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule?

La substance active est:

Topiramate . 25 mg

Pour une gélule.

Les autres composants sont:

Sphères de sucres (contenant du saccharose), povidone K30, hypromellose, talc, acétate de cellulose.

Enveloppe de la gélule: dioxyde de titane (E171), laurilsulfate de sodium, gélatine, eau purifiée.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que TOPIRAMATE ZYDUS 25 mg, gélule et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de gélule. Boîte de 28 ou 60.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

ZYDUS FRANCE

25, rue des Peupliers

ZAC Les Hautes Patures - Parc d'Activites des Peupliers

92000 Nanterre

Exploitant

ZYDUS FRANCE

25 RUE DES PEUPLIERS

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D'ACTIVITE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

Fabricant

ZYDUS FRANCE

25 RUE DES PEUPLIERS

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D'ACTIVITE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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