TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 31/03/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Raltitrexed . 2,0 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de la progression métastatique des cancers colorectaux chez des malades n'ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Adultes :

La posologie de Tomudex est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée est de 3 mg/m² administrés en une seule fois, par voie intraveineuse, en perfusion lente de 15 minutes dans 50 à 250 ml de soluté de chlorure de sodium à 0,9% ou glucosé à 5%. Aucun autre médicament ne doit être mélangé avec Tomudex dans le flacon de perfusion. En l'absence de signe de toxicité, le traitement peut être répété toutes les 3 semaines.

Il est déconseillé de dépasser la posologie de 3 mg/m², des posologies supérieures ont été associées à une augmentation de la toxicité mettant en jeu le pronostic vital.

Préalablement à l'instauration du traitement et avant chaque cure ultérieure, les examens biologiques suivants devront être effectués : numération-formule sanguine (formule leucocytaire et numération plaquettaire incluses), transaminases hépatiques, bilirubinémie et créatininémie.

Le traitement pourra être débuté si les conditions suivantes sont satisfaites :

·nombre de leucocytes supérieur à 4 000/mm3,

·nombre de polynucléaires neutrophiles supérieur à 2 000/mm3,

·nombre de plaquettes supérieur à 100 000/mm3.

En cas de manifestations toxiques, la cure suivante doit être différée jusqu'à régression des signes de toxicité. Notamment, il faudra avoir constaté la complète résolution des signes de toxicité digestive (diarrhée ou mucite) et de myélotoxicité (neutropénie ou thrombopénie) avant la cure suivante.

Les patients développant des signes de toxicité digestive devront faire l'objet d'une surveillance attentive de la NFS (au moins une fois par semaine) à la recherche de signes de myélotoxicité.

En se fondant sur le plus fort degré de toxicité digestive et médullaire observé lors de la cure précédente, et sous réserve de la complète résolution de ces manifestations toxiques, il est recommandé de modifier la posologie dans les proportions ci‑après lors de la cure suivante :

Réduction de 25 % de la posologie :

·chez les patients présentant une myélotoxicité de grade 3 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité digestive de grade 2 de l'OMS (diarrhée ou mucite).

Réduction de 50 % de la posologie :

·chez les patients présentant une myélotoxicité de grade 4 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité digestive de grade 3 de l'OMS (diarrhée ou mucite).

Cette réduction de la posologie devra être respectée et maintenue lors des cures ultérieures.

Il est essentiel que cette réduction de la posologie soit respectée ; le risque de mise en jeu du pronostic vital et de toxicité fatale augmente si la posologie nest pas réduite ou le traitement arrêté de façon appropriée.

En cas de manifestation d'une toxicité digestive de grade 4 de l'OMS (diarrhée ou mucite) ou d'une association de toxicité digestive de grade 3 de l'OMS et myélotoxicité de grade 4 de l'OMS, il est recommandé d'arrêter le traitement. Il convient de prendre en charge sans délai les patients présentant ce type de manifestations toxiques et de mettre en oeuvre les mesures thérapeutiques appropriées, de type hydratation par voie i.v. et prise en compte du déficit médullaire. En outre, le recours à l'acide folinique peut être envisagé sur la base des données précliniques. La posologie recommandée est, en fonction de l'expérience acquise avec les autres antifoliques, de 25 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 6 heures jusqu'à la disparition des symptômes. L'utilisation ultérieure de Tomudex est contre‑indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés :

Posologie et mode d'administration identiques à ceux indiqués chez l'adulte. Toutefois, ainsi quil en est avec les autres cytotoxiques, Tomudex doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés. (voir rubrique 4.4)

Enfants :

Tomudex n'est pas recommandé chez l'enfant ; la sécurité et l'efficacité du produit n'ayant pas été établies.

Insuffisance rénale :

La détermination de la créatinine et de la clairance de la créatinine est indispensable avant la première cure ou lors de tout traitement ultérieur. Si la clairance de la créatinine est ≤ 65 ml/min, il est recommandé de modifier la dose dans les proportions suivantes :

Clairance de la créatinine

Posologie exprimée en % de 3,0 mg/m²

Intervalle d'administration

> 65 ml/min

Dose complète (3 mg/m²)

3 semaines

55 à 65 ml/min

75% de la dose (2,25 mg/m²)

4 semaines

25 à 54 ml/min

50% de la dose (1,5 mg/m²)

4 semaines

< 25 ml/min

Pas de traitement

Non applicable

En cas d'insuffisance rénale sévère, Tomudex est contre-indiqué. (Voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique :

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Toutefois, étant donné quune partie du médicament est excrétée par voie fécale (voir rubrique 5.2), et que ces patients forment généralement un groupe de mauvais pronostic, les patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée doivent être traités avec précaution (voir rubrique 4.4).

En cas d'insuffisance hépatique sévère, dictère clinique ou de décompensation hépatique, Tomudex n'est pas recommandé en l'absence d'expérience clinique.

Mode dadministration (Voir rubrique 6.6)

En cas dextravasation, ladministration sera interrompue immédiatement.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

·Grossesse ou chez les femmes qui pourraient devenir enceintes en cours de traitement. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement par Tomudex (voir rubrique 4.6).

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

·Insuffisance rénale sévère.

·En association avec lacide folinique ou folique ou les préparations vitaminiques contenant ces produits (voir rubrique 4.).

·En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

·Manifestation d'une toxicité digestive de grade 4 de l'OMS ou une toxicité digestive de grade 3 de l'OMS associée à une myélotoxicité de grade 4 de l'OMS, secondaire au traitement (voir rubrique 4.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

L'emploi de Tomudex requiert la supervision d'un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse et dans le traitement des toxicités en rapport avec les chimiothérapies. Les patients traités doivent être suivis de façon appropriée pour détecter rapidement toutes toxicités ou effets indésirables (en particulier la diarrhée) et les traiter rapidement (voir rubrique 4.2).

Une attention particulière doit être portée aux patients en myélosuppression, en mauvais état général ou avec radiothérapie antérieure.

Les sujets âgés étant plus sensibles aux effets toxiques de Tomudex, il est impératif d'exercer une surveillance attentive à la recherche des réactions indésirables en particulier des signes de toxicité gastro-intestinale (diarrhée ou mucite).

Une partie de Tomudex est excrétée par voie fécale (voir rubrique 5.2) ; les patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée doivent donc être traités avec précaution.

Le traitement par Tomudex nest pas recommandé en cas dinsuffisance hépatique sévère

En cas de traitement de lun des partenaires, il est recommandé d'éviter toute conception pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. (voir rubrique 4.6).

Lutilisation de Tomudex doit être conforme aux modalités usuelles concernant les cytotoxiques (voir rubrique 6.6).

Ladministration de ce médicament est déconseillée avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude clinique spécifique relative aux interactions médicamenteuses na été effectuée.

Des études cliniques évaluant lutilisation de Tomudex en association avec dautres thérapies antitumorales sont actuellement en cours.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de laugmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections à laquelle sajoute léventualité dune interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, sil est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, daugmenter la fréquence des contrôles de lINR.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+Vaccin antiamarile (fièvre jaune) :

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsquil existe (poliomyélite).

Association à prendre en compte

+Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions spécifiques au raltitrexed (liées à son mécanisme daction)

Associations contre-indiquées

Aucune préparation à base d'acide folinique ou folique (y compris les préparations vitaminiques contenant ces agents) ne doit être administrée immédiatement, avant, ou pendant le traitement avec Tomudex en raison d'une interférence possible.

Autres interactions

Des données suggèrent que la sécrétion tubulaire active contribuerait à lexcrétion rénale du raltitrexed, indiquant une interaction potentielle avec dautres médicaments activement sécrétés, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Toutefois, létude des données de sécurité des essais cliniques na révélé aucune preuve dinteraction cliniquement significative chez les patients traités avec Tomudex recevant également des AINS et dautres médicaments couramment prescrits.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

La grossesse doit être évitée si l'un des partenaires est traité par Tomudex et également pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

Tomudex ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir en cours de traitement (voir rubrique 5.3). Il convient d'exclure toute possibilité de grossesse avant le début du traitement par Tomudex par la mise en place d'une contraception appropriée.

Allaitement

Tomudex ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Tomudex peut induire des malaises ou de l'asthénie après la perfusion, susceptibles d'entraîner une altération des capacités à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Comme d'autres agents cytotoxiques, Tomudex peut être associé à certaines réactions indésirables, principalement des effets réversibles sur le système hématopoïétique, les enzymes hépatiques et le tractus gastro-intestinal.

Le tableau 1 présente les effets indésirables possibles survenant au cours du traitement par Tomudex.

Dans cette rubrique, les effets indésirables sont classés comme suit : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (estimation impossible daprès les données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables de Tomudex par Système Classe Organe et fréquence :

Système Classe Organe

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Fréquent

Cellulite

Sepsis

Syndrome pseudo-grippal

Affections du sang et du système

Très fréquent

Leucopénie (en particulier neutropénie) a, b

lymphatique

Anémie a

Fréquent

Thrombopénie a, b

Troubles métaboliques et

Très fréquent

Anorexie

nutritionnels

Fréquent

Déshydratation

Troubles du système nerveux

Fréquent

Céphalées

Hypertonie (généralement crampes musculaires)

Modification du goût

Troubles oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées c

Diarrhée d, e

Vomissements c, e

Constipation

Douleur abdominale

Fréquent

Stomatite

Dyspepsie

Ulcération buccale

Inconnu

Hémorragies gastro-intestinales f,g

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Hyperbilirubinémie

Affections des tissus cutanés et

Très fréquent

Eruptions cutanées

sous-cutanés

Fréquent

Alopécie

Prurit

Sueurs

Peu fréquent

Desquamation

Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Fréquent

Arthralgie

Troubles généraux et touchant le

Très fréquent

Asthénie h

site dadministration

Fièvre h

Mucite

Fréquent

dème périphérique

Douleurs

Malaises

Examens

Très fréquent

Augmentation des ASAT i

Augmentation des ALAT i

Fréquent

Perte de poids

Augmentation des phosphatases alcalines

a Leucopénie (en particulier neutropénie), anémie et thrombopénie, isolées ou en association, généralement légères à modérées, survenant au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement ; le retour à la normale s'observant la troisième semaine.

b Leucopénie sévère (en particulier neutropénie) (grades 3 et 4 de lOMS) et thrombopénie sévère de grade 4 de l'OMS susceptibles de survenir et de menacer le pronostic vital ou de conduire à une issue fatale en cas d'association avec des signes de toxicité digestive.

c Nausées et vomissements généralement légers (grades 1 et 2 de lOMS) survenant généralement au cours de la première semaine après ladministration de Tomudex, sensibles aux antiémétiques.

d Diarrhée généralement légère à modérée (grades 1 et 2 de lOMS) et pouvant survenir à tout moment après ladministration de Tomudex. Toutefois, il peut survenir une diarrhée sévère (grades 3 et 4 de lOMS), pouvant être associée à une myélodépression concomitante, en particulier à une leucopénie (en particulier neutropénie). En fonction de la toxicité, il peut s'avérer nécessaire de réduire la posologie, voire d'arrêter le traitement pour les cures ultérieures (voir rubrique 4.2).

e Diarrhée et vomissements pouvant être sévères et, en labsence de traitement, pouvant conduire à une déshydratation, une hypovolémie, et une insuffisance rénale.

f Daprès un signalement spontané.

g Hémorragies gastro-intestinales pouvant être associées à une mucite et/ou une thrombopénie.

h Asthénie et fièvre généralement légères à modérées, survenant au cours de la première semaine après ladministration de Tomudex, et réversibles. Une asthénie sévère est susceptible de survenir et d'être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal.

i Une augmentation réversible des ASAT et/ou ALAT et/ou PAL et/ou bilirubine est fréquemment observée. Cependant, des cas datteintes hépatiques dévolution fatale ont été rapportés.

Effets rénaux

La survenue dune insuffisance rénale est possible et fréquente après une diarrhée de grade OMS 3 et 4 ou de toute autre condition pré-disposante (déshydratation sévère, hypovolémie, hémorragie sévère).

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'existe pas d'antidote dont l'efficacité soit cliniquement démontrée. En cas d'un surdosage involontaire ou accidentel, les données précliniques suggèrent d'envisager l'administration de l'acide folinique. L'expérience acquise en clinique avec les autres antifoliques indique que l'acide folinique peut être administré par voie intraveineuse à la dose de 25 mg/m2 toutes les 6 heures. A mesure que s'allonge le délai entre l'administration de Tomudex et l'emploi de l'acide folinique comme antidote électif, l'efficacité antitoxique de celui-ci peut diminuer.

Tout semble indiquer qu'un surdosage se manifeste par une accentuation des réactions indésirables du produit. Par conséquent, les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler les signes de toxicité digestive et hématologique.

Devant toute manifestation toxique de ce type, un traitement symptomatique devra être mis en uvre.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

ANTIMETABOLITE, Code ATC: L01BA03.

Le raltitrexed est un analogue de l'acide folique appartenant à la famille des antimétabolites, doté d'une puissante activité inhibitrice à l'égard de la thymidilate-synthase (TS).

Contrairement à l'activité indirecte du 5FU et du méthotrexate, le raltitrexed agit par inhibition directe et spécifique de la TS. Cette dernière est une enzyme clef pour la synthèse de novo de la thymidine triphosphate (TPP), nucléotide essentiel dans la synthèse de l'ADN. Son inhibition entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire. Le raltitrexed est transporté au sein des cellules par le biais d'un transporteur de l'acide folique sous forme réduite. Dans la cellule il subit une polyglutamatation intense par l'enzyme folyl-polyglutamate-synthétase (FPGS). Ces polyglutamates sont retenus dans les cellules et sont des inhibiteurs de la TS encore plus puissants.

La polyglutamatation de raltitrexed en augmente l'activité inhibitrice exercée sur la TS et prolonge la durée de l'inhibition de la TS dans les cellules, phénomène qui s'avère susceptible de renforcer l'activité antitumorale du produit. La polyglutamatation pourrait également jouer un rôle dans l'augmentation de sa toxicité par la rétention de celui-ci dans les tissus sains.

L'efficacité et le profil de sécurité de raltitrexed ont été établis dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques au cours de 4 études cliniques dont 3 études comparant raltitrexed à différents protocoles associant fluorouracile et acide folinique. Ces études ont montré que les taux de réponse obtenus avec le raltitrexed sont comparables à ceux observés avec les associations fluorouracile-acide folinique. Le raltitrexed s'est révélé inférieur aux comparateurs:

·en terme de survie globale dans une étude

·en terme de survie sans progression dans 2 études.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg/m2, la pharmacocinétique de Tomudex est triphasique: la concentration maximale est atteinte à la fin de la perfusion suivie dans un premier temps d'une diminution rapide du taux sérique puis d'une phase d'élimination lente.

Moyenne des principaux paramètres pharmacocinétiques chez les patients recevant 3 mg/m2 de raltitrexed par perfusion intraveineuse

Cmax (ng/ml)

ASCo∞ (ng.h/ml)

Cl (ml/min)

Clr (ml/min)

Vss (l)

t1/2 β (h)

t1/2 γ (h)

656

1857

51,6

25,1

548

1,79

198

Cmax: concentration plasmatique maximale

ASCo∞: Aire sous la courbe du taux plasmatique

Cl: Clairance totale

Clr: Clairance rénale

Vss: Volume de distribution à l'équilibre

t1/2 β: Demi-vie de la deuxième phase

t1/2 γ: Demi-vie terminale.

Les concentrations plasmatiques maximales augmentent proportionnellement à la dose administrée. La pharmacocinétique est linéaire à la dose administrée.

Lors d'administrations réitérées à trois semaines d'intervalle, il n'y a aucune évidence clinique significative d'accumulation chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Hormis la polyglutamatation intracellulaire prévue, Tomudex n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée, principalement dans les urines 40 - 50 %. 15% de la dose administrée est également excrétée dans les fèces sur une période de 10 jours. Lors de l'étude au 14C-raltitrexed, il n'a été retrouvé pendant la période d'évaluation qu'environ la moitié de la dose d'isotope radioactif administrée. Ce résultat semble indiquer qu'une fraction de la dose de raltitrexed est retenue dans les tissus, probablement sous forme de polyglutamates de Tomudex, au delà de la période d'évaluation (29 jours). Des traces de l'isotope radioactif ont été détectées dans les érythrocytes le 29ème jour.

La pharmacocinétique est indépendante du sexe et de l'âge des patients. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.

Une insuffisance hépatique légère à modérée entraîne une faible réduction de la clairance plasmatique, inférieure à 25 %.

L'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 25 et 65 ml/min.) entraîne une réduction significative (de l'ordre de 50 %) de la clairance plasmatique de Tomudex.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études de tolérance périvasculaire chez l'animal n'ont mis en évidence aucune réaction d'irritation significative.

Toxicité aiguë:

La DL50 approximative pour la souris et le rat sont respectivement de 875-1249 mg/kg et supérieure à 500 mg/kg.

Chez la souris les doses 750 mg/kg et plus ont entraîné la mort par intoxication générale.

Toxicité chronique:

Lors de l'administration continue sur 1 mois ou intermittente sur 6 mois, les études ont montré une toxicité en relation avec la nature cytotoxique de Tomudex.

Les organes cibles principaux étaient le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse et les testicules. Lors d'études similaires conduites chez le chien, des doses cumulatives comparables à celles employées en clinique n'ont entraîné au niveau des tissus prolifératifs que des effets liés à l'activité pharmacologique.

Les organes cibles chez le chien étaient donc comparables à ceux identifiés chez le rat.

Mutagénicité:

Tomudex ne s'est pas révélé mutagène dans les tests avec Escherichia Coli ou avec des cellules ovariennes de hamsters. Tomudex induit une augmentation de l'altération chromosomique lors d'essais in vitro sur lymphocytes humains. Cet effet diminue en présence de thymidine, preuve de l'action antimétabolite du produit. Le test du micronoyau in vivo chez le rat montre que Tomudex aux doses cytotoxiques induit des altérations chromosomiques au niveau de la moelle osseuse.

Toxicité de reproduction:

Les études de fertilité chez le rat indiquent que Tomudex induit une réduction de la fertilité masculine. Cet effet est réversible dans les 3 mois suivant l'arrêt du traitement. Tomudex entraîne une mortalité embryonnaire et des anomalies ftales chez les rates en gestation.

Carcinogénicité:

Le pouvoir carcinogène n'a pas été évalué.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol, hydrogénophosphate de sodium dodécahydraté, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Compte tenu de l'actuelle absence d'information sur les incompatibilités, Tomudex ne doit être mélangé avec aucun autre médicament.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant reconstitution:

3 ans.

Après reconstitution:

Après reconstitution de la solution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Par ailleurs, elle peut être stockée au réfrigérateur (2°C à 8°C) pour diminuer le risque de contamination bactérienne potentielle.

Chaque solution reconstituée ou diluée est à usage unique.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Poudre en flacon en verre transparent de 5 ml avec bouchon en caoutchouc bromobutylique siliconé. Boîte de 1.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant dassurer la protection du manipulateur et de son environnement.

Tomudex doit être préparé aseptiquement en raison de l'absence de conservateur ou d'agent bactériostatique. Chaque flacon de 2 mg de Tomudex doit être reconstitué avec 4 ml d'eau stérile pour préparations injectables.

La dose appropriée de la solution obtenue (0,5 mg/ml) doit être administrée, sous forme de perfusion intraveineuse en 15 minutes, après dissolution dans 50 à 250 ml de soluté de chlorure de sodium à 0,9% ou glucosé à 5%.

En cas de contact avec la peau, rincer aussitôt soigneusement à leau courante. En cas de projections dans les yeux, irriguer à leau claire en tenant les paupières écartées pendant au moins 10 minutes. Consulter un médecin.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de lenvironnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer dun ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs de sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.

Lélimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98/n°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

HOSPIRA FRANCE

23-25 avenue du docteur lannelongue

75014 paris

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·563 173-9: poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 31/03/2017

Dénomination du médicament

TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Tomudex est un anticancéreux, de la classe des analogues de l'acide folique.

Indications thérapeutiques

Il est destiné au traitement des affections sévères du colon et du rectum.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Nutilisez jamais TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion dans les cas suivants :

·En cas de toxicité digestive importante (grade 4 de l'OMS) ou de toxicité digestive (grade 3 de l'OMS) associée à un changement de formule sanguine (grade 4 de l'OMS) au cours d'un traitement antérieur.

·En cas d'insuffisance rénale sévère.

·En association avec lacide folinique ou folique (y compris les préparations vitaminiques contenant ces produits).

·En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir Prise ou utilisation dautres médicaments).

·Grossesse (voir Grossesse et Allaitement) : si vous êtes enceinte ou souhaitez être enceinte.

·Allaitement (voir Grossesse et Allaitement).

TOMUDEX ne doit pas être administré chez lenfant.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Ce médicament est à éviter :

·en association avec les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune, voir Nutilisez jamais Tomudex dans les cas suivants) (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle),

·en association avec la phénytoïne et la fosphénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de lépilepsie) (voir Prise ou utilisation dautres médicaments).

Précautions demploi

Utilisez Tomudex AVEC PRECAUTION en cas :

·dantécédent dinsuffisance rénale ou hépatique

·dantécédent de modification de formule sanguine

·dantécédent de radiothérapie

Prévenez votre médecin si vous constatez une modification de vos problèmes digestifs en cours de traitement par Tomudex.

Si vous êtes âgé, une surveillance particulière des effets indésirables sera effectuée par votre médecin. Les personnes âgées sont susceptibles dêtre plus sensibles aux effets indésirables de ce type de médicament.

Si vous suivez un autre traitement pour dautres maladies, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant le traitement par Tomudex.

En cas de doute, ne pas hésiter à demander lavis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISÉ en association avec le vaccin contre la fièvre jaune, lacide folique ou folinique, y compris les préparations vitaminiques contenant ces produits (avant et après le traitement) (voir Nutilisez jamais Tomudex dans les cas suivants).

Ce médicament DOIT Etre ÉvitÉ en association avec les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune, (voir Nutilisez jamais Tomudex dans les cas suivants)) (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), la phénytoïne et la fosphénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de lépilepsie) (voir Faites attention avec Tomudex).

Afin déviter déventuelles interactions entre plusieurs médicaments, il faut signaler systématiquement tout autre traitement en cours à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Il convient d'exclure toute possibilité de grossesse avant l'instauration du traitement.

Une contraception appropriée doit être mise en place pour éviter toute grossesse pendant le traitement et au moins 6 mois après larrêt du traitement.

·Nutilisez pas Tomudex si vous êtes enceinte, si vous pensez lêtre ou si vous pouviez le devenir.

·Toute grossessedoit être évitée si l'un des partenaires - l'homme ou la femme - reçoit Tomudex et également au moins 6 mois après larrêt du traitement.

(voir Nutilisez jamais Tomudex dans les cas suivants)

Allaitement

·Nutilisez pas Tomudex si vous allaitez. L'allaitement est contre-indiqué (voir Nutilisez jamais Tomudex dans les cas suivants)

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Tomudex peut induire des malaises ou de la fatigue susceptibles d'entraîner une altération des capacités à conduire ou à utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Liste des excipients à effet notoire: Hydrogénophosphate de sodium dodécahydraté, hydroxyde de sodium.

3. COMMENT UTILISER TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Le médecin calculera la posologie en fonction de votre poids et de votre taille.

Mode et voie d'administration

Tomudex est administré par perfusion intraveineuse d'environ 15 minutes sous contrôle médical.

Fréquence d'administration

La fréquence d'administration sera déterminée par votre médecin en fonction de votre état de santé (généralement prévue à intervalles de 3 semaines).

Durée du traitement

La durée du traitement est déterminée par votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion est susceptible davoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Prévenez votre médecin ou votre hôpital immédiatement si vous ressentez lun des effets indésirables suivants. Ils requièrent une prise en charge médicale urgente :

Très fréquent (touchant plus dun patient sur 10) :

·Diarrhée.

·Vomissements.

·Fièvre ou frissons.

·Mucite (inflammation de la muqueuse buccale ou gastro-intestinale).

Fréquent (touchant 1 à 10 patients sur 100) :

·Maux de gorge.

·Infections.

·Douleur ou ulcération de la muqueuse buccale.

Fréquence inconnue (estimation impossible daprès les données disponibles) :

·Hémorragies gastro-intestinales.

Dautres effets indésirables peuvent survenir :

Très fréquent (touchant plus dun patient sur 10) :

·Fatigue.

·Perte d'appétit.

·Nausées.

·Maux destomac (douleurs abdominales).

·Constipation.

·Eruptions cutanées.

·Tomudex peut modifier votre sang. Cela est dû à ses effets sur la moelle osseuse et le foie. Votre médecin pratiquera des analyses sanguines régulièrement afin de contrôler votre formule sanguine.

Fréquent (touchant 1 à 10 patients sur 100) :

·Douleurs articulaires.

·Crampes musculaires.

·Gonflement des mains, chevilles ou pieds.

·Peau et yeux jaunes (jaunisse).

·Sensibilité et gonflement de la peau (cellulite).

·Sueurs.

·Chute des cheveux ou cheveux plus fins.

·Démangeaisons.

·Sensation de soif ou peau sèche (signes de déshydratation).

·Indigestion.

·Perte de poids.

·Maux de tête.

·Malaises.

·Modification du goût.

·Yeux rouges ou irritation oculaire (conjonctivite).

·Symptômes pseudo-grippaux.

Peu fréquent (touchant 1 à 10 patients sur 1 000) :

·Peau rouge ou qui pèle.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

Avant reconstitution:

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, et conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Après reconstitution:

Après reconstitution de la solution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C. Par ailleurs, elle peut être stockée au réfrigérateur (2°C à 8°C) pour diminuer le risque de contamination bactérienne potentielle.

Chaque solution reconstituée ou diluée est à usage unique.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

La substance active est: Le raltitrexed (2 mg).

Les autres composants sont: Mannitol, hydrogénophosphate de sodium dodécahydraté, hydroxyde de sodium

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de poudre pour solution pour perfusion.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

HOSPIRA FRANCE

23-25 avenue du docteur lannelongue

75014 paris

Exploitant

PFIZER PFE FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant

HOSPIRA UK LIMITED

HORIZON, HONEY LANE

HURLEY, MAIDENHEAD

SL6 6RJ

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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