TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 15/07/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate de tirofiban monohydraté...... 56 microgrammes

Quantité correspondant à tirofiban............ 50 microgrammes

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

TIROFIBAN MEDAC est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez ladulte souffrant dun syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant du segment ST (SCA NST), dont le dernier épisode de douleur thoracique est survenu depuis moins de 12 heures et s'accompagne de modifications électrocardiographiques et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.

Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par TIROFIBAN MEDAC sont ceux présentant un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 - 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de bénéficier dune intervention coronaire percutanée précoce.

TIROFIBAN MEDAC est également indiqué pour la réduction du risque de survenue dévénements cardiovasculaires majeurs chez les patients en phase aiguë dinfarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier dune intervention coronaire percutanée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

L'utilisation de TIROFIBAN MEDAC est préconisée en association avec l'aspirine (AAS) et l'héparine non fractionnée.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecins spécialistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromes coronaires aigus.

TIROFIBAN MEDAC doit être administré avec de lhéparine non fractionnée et des traitements antiplaquettaires par voie orale, comme laspirine.

Posologie

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasive précoce pour un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant du segment ST (SCA NST) et chez lesquels il nest pas prévu de réaliser une coronarographie dans les 4 heures et jusquà 48 heures après le diagnostic, TIROFIBAN MEDAC est administré par voie intraveineuse à une vitesse de perfusion initiale de 0,4 microgramme/kg/min pendant 30 minutes.

A la fin de la perfusion initiale, l'administration de TIROFIBAN MEDAC doit être poursuivie à une vitesse de perfusion de 0,1 microgramme/kg/min.

TIROFIBAN MEDAC doit être administré simultanément avec l'héparine non fractionnée (généralement en bolus intraveineux de 50-60 unités (UI)/kg au début du traitement par TIROFIBAN MEDAC, puis à raison de 1 000 UI par heure environ, en ajustant en fonction du temps de céphaline activée (TCA) qui doit être supérieur à au moins deux fois la valeur du témoin), et en association avec un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont laspirine (AAS) (voir rubrique 5.1), en l'absence de contre-indication.

Chez les patients SCA NST pour lesquels une intervention coronaire percutanée est planifiée dans les quatre premières heures suivant le diagnostic ou chez les patients en phase aiguë dinfarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier dune intervention coronaire percutanée primaire, TIROFIBAN MEDAC devra être administré sous la forme dun bolus initial de 25 microgrammes/kg injecté sur une période de 3 minutes, suivi d'une perfusion continue à une vitesse de 0,15 microgramme /kg/min pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures.

TIROFIBAN MEDAC doit être administré avec de l'héparine non fractionnée (voir la posologie ci-dessus) et un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont laspirine (AAS) (voir rubrique 5.1) en labsence de contre-indication.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale sévère

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie de TIROFIBAN MEDAC doit être réduite de 50 % (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et lefficacité de TIROFIBAN MEDAC nont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

Aucune donnée nest disponible.

Le tableau 1 est fourni à titre indicatif pour l'ajustement de la posologie en fonction du poids.

Tableau 1 Posologie

Dose de charge 0,4 microgramme/kg/min

Bolus de 25 microgrammes/kg

La plupart des patients

Insuffisance rénale sévère

La plupart des patients

Insuffisance rénale sévère

Poids du patient (kg)

Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (ml/h)

Vitesse de perfusion d'entretien (ml/h)

Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (ml/h)

Vitesse de perfusion d'entretien (ml/h)

Bolus (ml)

Vitesse de perfusion d'entretien (ml/h)

Bolus (ml)

Vitesse de perfusion dentretien (ml/h)

30-37

16

4

8

2

17

6

8

3

38-45

20

5

10

3

21

7

10

4

46-54

24

6

12

3

25

9

13

5

55-62

28

7

14

4

29

11

15

5

63-70

32

8

16

4

33

12

17

6

71-79

36

9

18

5

38

14

19

7

80-87

40

10

20

5

42

15

21

8

88-95

44

11

22

6

46

16

23

8

96-104

48

12

24

6

50

18

25

9

105-112

52

13

26

7

54

20

27

10

113-120

56

14

28

7

58

21

29

10

121-128

60

15

30

8

62

22

31

11

129-137

64

16

32

8

67

24

33

12

138-145

68

17

34

9

71

25

35

13

146-153

72

18

36

9

75

27

37

13

Début et durée du traitement par TIROFIBAN MEDAC

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasive précoce pour un SCA NST et chez lesquels il nest pas prévu de réaliser une coronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après le diagnostic, la dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min de TIROFIBAN MEDAC doit être initiée dès que le diagnostic est établi.

La durée recommandée de la perfusion dentretien est d'au moins 48 heures. La perfusion de TIROFIBAN MEDAC et d'héparine non fractionnée peut être poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant au moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une intervention coronaire percutanée. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient est cliniquement stable et qu'aucune intervention coronarienne n'est prévue par le médecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures.

Si un patient, diagnostiqué avec un SCA NST et pris en charge avec une stratégie invasive, bénéficie d'une coronarographie dans les 4 heures qui suivent le diagnostic, TIROFIBAN MEDAC doit être administré en bolus de 25 microgrammes/kg au début de l'intervention coronaire percutanée suivi dune perfusion continue pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures au maximum.

Chez les patients en phase aiguë dinfarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée, le bolus initial de 25 microgrammes/kg doit être débuté dès que possible après le diagnostic.

Traitements concomitants (héparine non fractionnée, antiagrégant plaquettaire par voie orale, y compris laspirine)

Le traitement par héparine non fractionnée doit être débuté avec un bolus intraveineux de 50-60 UI/kg, relayé par une perfusion d'entretien à un débit de 1 000 UI par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin de maintenir le TCA à deux fois environ la valeur du témoin.

En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir un antiagrégant plaquettaire par voie orale, dont laspirine, avant le début du traitement par TIROFIBAN MEDAC (voir rubrique 5.1). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant la durée de la perfusion de TIROFIBAN MEDAC.

La plupart des études évaluant le traitement par TIROFIBAN MEDAC en complément de lintervention coronaire percutanée ont utilisé laspirine en association avec du clopidogrel comme traitement antiplaquettaire oral. L'efficacité de lassociation de TIROFIBAN MEDAC avec le prasugrel ou le ticagrelor n'a pas été établie dans des études contrôlées randomisées.

Si une intervention coronaire percutanée est nécessaire, l'héparine doit être arrêtée après cette intervention, et le désilet doit être retiré après restauration dune hémostase adéquate, cest-à-dire lorsque lACT (Activated Clotting Time) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Instructions concernant la manipulation

Ne pas prélever la solution directement de la poche avec une seringue.

Mode d'emploi des poches

Pour ouvrir : déchirer le suremballage au niveau de l'encoche située sur le bord, et retirer la poche. Le plastique peut présenter une certaine opacité due à l'absorption de l'humidité au cours du processus de stérilisation. Ce phénomène est normal et n'affecte pas la qualité ou la sécurité d'emploi de la solution. L'opacité s'estompera progressivement. Vérifier l'absence de fuite en pressant fortement la poche interne. En cas de fuite, jeter la solution, car la stérilité peut être compromise.

N'utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée.

Ne pas ajouter d'autre médicament, et ne pas prélever de solution directement de la poche avec une seringue.

ATTENTION : ne pas utiliser de poches plastiques montées en série. Une telle utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due à l'air résiduel prélevé de la première poche, avant que l'administration de la solution de la deuxième poche ne soit achevée.

Administrer selon la posologie indiquée dans le tableau 1.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

TIROFIBAN MEDAC doit être administré uniquement par voie intraveineuse et peut être injecté par la même tubulure de perfusion que lhéparine non fractionnée.

Il est recommandé dadministrer TIROFIBAN MEDAC avec un système de perfusion à débit contrôlé en utilisant du matériel stérile.

Il convient de sassurer que la perfusion de la dose de charge ne soit pas poursuivie au-delà de la durée recommandée et déviter toute erreur dans le calcul du débit de la perfusion dentretien en fonction du poids du patient.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de la préparation, ou qui ont développé une thrombopénie lors de l'administration antérieure d'un antagoniste des récepteurs GP IIb/IIIa.

Comme l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente le risque hémorragique, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté est contre-indiqué chez les patients ayant :

·un antécédent d'accident vasculaire cérébral datant de moins de 30 jours ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique.

·des antécédents connus de pathologie intracrânienne (par exemple tumeur, malformation artério-veineuse, anévrisme).

·un saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant le traitement), cliniquement significatif (par exemple saignement digestif).

·une hypertension artérielle maligne.

·subi un traumatisme important ou une intervention chirurgicale majeure dans les six dernières semaines.

·une thrombopénie (numération plaquettaire < 100.000/mm3), troubles de la fonction plaquettaire.

·des troubles de la coagulation (par exemple temps de Quick > 1,3 fois la normale ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5).

·une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

L'administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté seul sans héparine non fractionnée n'est pas recommandée.

On dispose de données limitées concernant l'administration concomitante de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'énoxaparine (voir rubriques 5.1 et 5.2). La co-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'énoxaparine est associée à une fréquence plus élevée de saignements cutanés et oraux, mais pas d'après les critères TIMI des saignements*, comparé à la co-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'héparine non fractionnée.

Un risque accru de saignements graves associé à la co-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'énoxaparine ne peut être exclu, en particulier chez les patients recevant en plus de l'héparine non fractionnée combinée à une angiographie et/ou une intervention coronaire percutanée. L'efficacité de chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec l'énoxaparine n'a pas été établie.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec d'autres héparines de bas poids moléculaire n'ont pas été étudiées.

On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation du chlorhydrate de tirofiban monohydraté dans les pathologies et circonstances suivantes, où une majoration du risque de saignement est néanmoins suspectée.

En conséquence, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pas recommandé dans les situations suivantes:

·réanimation cardio-respiratoire post-traumatique ou prolongée, biopsie d'organe ou lithotripsie dans les deux dernières semaines ;

·traumatisme sévère ou chirurgie majeure datant de plus de 6 semaines mais de moins de 3 mois ;

·ulcère gastro-duodénal évolutif dans les 3 derniers mois ;

·hypertension artérielle non contrôlée (> 180/110 mmHg) ;

·péricardite aiguë ;

·vascularite évolutive ou antécédents connus de vascularite ;

·suspicion de dissection aortique ;

·rétinopathie hémorragique ;

·saignement occulte dans les selles ou hématurie ;

·traitement thrombolytique (voir rubrique 4.5) ;

·utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (voir rubrique 4.5).

On ne dispose pas d'expérience thérapeutique avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est indiqué (par exemple, infarctus du myocarde transmural avec apparition d'ondes Q pathologiques, d'un sus-décalage du segment ST ou d'un bloc de branche gauche à l'ECG). En conséquence, l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pas recommandée dans ces situations.

Les saignements majeurs d'après les critères TIMI sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 50 g/l avec ou sans site de saignement identifié, une hémorragie intracrânienne ou une tamponnade cardiaque. Les saignements mineurs d'après les critères sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 30 g/l mais ≤ 50 g/l avec site de saignement identifié, une hématurie spontanée macroscopique, une hématémèse ou une hémoptysie. Les saignements sans site identifié d'après les critères TIMI sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 40 g/l mais <50 g/l.

La perfusion de chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être interrompue immédiatement en cas de survenue d'un événement imposant un traitement thrombolytique (y compris une occlusion aiguë lors d'une angioplastie coronaire) ou si le patient doit bénéficier d'un pontage aortocoronaire en urgence ou d'une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'expérience avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté chez l'enfant. Par conséquent, l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pas recommandée chez ces patients.

Autres remarques et mesures de précaution

On ne dispose pas de données suffisantes concernant la ré-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté.

Les patients traités par du chlorhydrate de tirofiban monohydraté doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche d'un saignement. En cas d'hémorragie nécessitant un traitement, l'arrêt du chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être envisagé (voir rubrique 4.9). En cas de saignement majeur ou incontrôlable, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être arrêté immédiatement.

Le traitement par chlorhydrate de tirofiban monohydraté impose une prudence particulière dans les situations et les groupes de patients suivants :

·saignement récent (moins d'un an) cliniquement significatif.

·ponction d'un vaisseau ne pouvant pas être comprimé, dans les 24 heures avant l'administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté.

·acte invasif au niveau rachidien (y compris ponction lombaire, rachianesthésie et anesthésie péridurale).

·insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère.

·choc cardiogénique.

·insuffisance hépatique légère à modérée.

·numération plaquettaire < 150 000/mm3, antécédents connus de coagulopathie ou de troubles de la fonction plaquettaire ou de thrombopénie.

·taux d'hémoglobine inférieur à 11 g/dl ou hématocrite < 34 %.

Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante de ticlopidine, de clopidogrel, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone et de prostacycline.

Concernant l'efficacité de la dose

L'administration d'un bolus de 10 microgrammes/kg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'a pas montré une non infériorité par rapport à l'abciximab sur des critères d'évaluation cliniques pertinents à 30 jours (voir rubrique 5.1).

Patients âgés, femmes et patients de faible poids corporel

Le taux des complications à type de saignement est plus élevé chez les patients âgés et/ou les femmes que, respectivement, chez les patients plus jeunes et/ou les hommes.

Le taux de saignement est plus élevé chez les patients de faible poids corporel que chez les patients dont le poids corporel est plus important. Pour ces raisons, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être utilisé avec précaution chez ces patients et l'effet de l'héparine sera étroitement surveillé.

Insuffisance rénale

Des études cliniques ont indiqué que la diminution de la clairance de la créatinine et, de ce fait, la diminution de la clairance plasmatique du chlorhydrate de tirofiban monohydraté, s'est accompagnée d'une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, la survenue d'un saignement doit être recherchée avec soin chez les patients ayant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min) et traités avec du chlorhydrate de tirofiban monohydraté; les effets de l'héparine doivent également être étroitement contrôlés. En cas d'insuffisance rénale sévère, la posologie de chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être réduite (voir rubrique 4.2).

Voie d'abord fémorale

Au cours du traitement par chlorhydrate de tirofiban monohydraté, il existe une augmentation significative de la fréquence des saignements en particulier au niveau de l'artère fémorale où le désilet est introduit. On doit s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est ponctionnée. Le désilet peut être retiré lorsque la coagulation est redevenue normale, par exemple lorsque lACT est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Après le retrait du désilet, l'hémostase doit être étroitement surveillée.

Mesures thérapeutiques générales

Le nombre de ponction vasculaire et dinjection intramusculaire doit être réduit au minimum pendant le traitement avec du chlorhydrate de tirofiban monohydraté. Les voies d'abord intraveineuses doivent être installées uniquement à des sites compressibles. Les sites de ponction vasculaire doivent être vérifiés et étroitement surveillés. L'utilisation de sondes urinaires, d'intubation nasotrachéale et de sondes nasogastriques doit être envisagée avec prudence.

Surveillance biologique

La numération plaquettaire, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite doivent être déterminés avant le traitement par chlorhydrate de tirofiban monohydraté, dans les 2 à 6 heures après le début du traitement par chlorhydrate de tirofiban monohydraté, et ensuite au moins une fois par jour au cours du traitement (ou plus souvent en cas de diminution importante manifeste). Chez des patients ayant reçu précédemment des antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa (une réaction croisée peut survenir), la numération plaquettaire sera immédiatement contrôlée par exemple, dans la première heure d'administration après réexposition (voir rubrique 4.8).

Si la numération plaquettaire est inférieure à 90 000/mm3, des numérations supplémentaires doivent être effectuées afin d'éliminer une pseudothrombopénie. Si la thrombopénie est confirmée, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté et l'héparine doivent être interrompus. Les patients devront être surveillés à la recherche d'un éventuel saignement et traités si nécessaire (voir rubrique 4.9).

De plus, le Temps de Céphaline Activée (TCA) sera déterminé avant le traitement et les effets anticoagulants de l'héparine seront surveillés étroitement par des contrôles répétés du TCA et la dose sera ajustée en conséquence (voir rubrique 4.2).

Un saignement mettant potentiellement en jeu le pronostic vital peut survenir, en particulier, lorsque l'héparine est administrée avec d'autres médicaments agissant sur l'hémostase tels que les antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations faisant l'objet de précautions demploi

L'utilisation de plusieurs inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire augmente le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine, la warfarine et les thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être surveillés régulièrement.

Par rapport à l'aspirine seule, l'administration concomitante de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et daspirine majore de manière importante l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, mesurée par le test ex vivo de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP). Par rapport à l'héparine non fractionnée seule, l'administration concomitante de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'héparine non fractionnée allonge de manière plus importante le temps de saignement.

Lors de l'administration simultanée de chlorhydrate de tirofiban monohydraté, d'héparine non fractionnée, d'aspirine et de clopidogrel, il y a eu une augmentation de l'incidence des saignements comparable à ce qui est observé avec l'association héparine non fractionnée, aspirine et clopidogrel (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté allonge le temps de saignement mais cet allongement n'est pas majoré par l'association de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et de ticlopidine.

L'administration simultanée de warfarine et de chlorhydrate de tirofiban monohydraté plus héparine non fractionnée a été associée à un risque accru de saignement.

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pas recommandé dans le traitement thrombolytique concomitant ou dans les 48 heures précédant l'administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté ou lors de l'utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (par exemple, anticoagulants oraux, autres inhibiteurs GP IIb/IIIa par voie parentérale, solutions de dextran). L'expérience n'est pas suffisante quant à l'utilisation du chlorhydrate de tirofiban monohydraté dans ces conditions; cependant, un risque accru de saignement est suspecté.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques sur lutilisation du chlorhydrate de tirofiban monohydraté chez les femmes enceintes. Les données chez l'animal donnent des informations limitées quant aux effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/ftal, la mise bas et le développement post-natal. Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté ne doit être utilisé pendant la grossesse que si vraiment nécessaire.

Fertilité

Les études réalisées chez les rats mâles et femelles avec différentes doses de chlorhydrate de tirofiban monohydraté, nont pas montré de modification de la fertilité ni de la fonction reproductive (voir rubrique 5.3).

Toutefois ces études chez lanimal sont insuffisantes pour permettre de conclure à labsence de toxicité sur la reproduction chez l'homme.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant le passage du chlorhydrate de tirofiban monohydraté dans le lait maternel mais on sait qu'il passe dans le lait chez le rat. Du fait de la possibilité d'effets secondaires chez le nourrisson nourri au sein, une décision doit être prise soit dinterrompre lallaitement, soit dinterrompre/de sabstenir du traitement avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté en prenant en compte le bénéfice de lallaitement pour lenfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme allaitante.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité

Leffet indésirable le plus fréquent rapporté pendant le traitement par chlorhydrate de tirofiban monohydraté, en utilisation concomitante avec lhéparine, laspirine et dautres agents antiplaquettaires, était des saignements, généralement des saignements mucocutanés légers ou un saignement léger au site de cathétérisation.

Des saignements gastro-intestinaux, rétropéritonéaux, intracrâniens, hémorroïdaux et post-opératoires, un hématome épidural dans la région rachidienne, un hémopéricarde et une hémorragie pulmonaire (alvéolaire) ont également été rapportés. Lors des études pivot avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté, les taux de saignements majeurs et intracrâniens selon les critères TIMI étaient respectivement < 2,2 % et < 0,1 %. Leffet indésirable le plus grave était une hémorragie mortelle.

Lors des études pivot, ladministration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté a été associée à une thrombocytopénie (numération plaquettaire < 90 000/mm3), qui est survenue chez 1,5 % des patients traités par chlorhydrate de tirofiban monohydraté et lhéparine. Lincidence des thrombocytopénies sévères (numération plaquettaire < 50 000/mm3) était de 0,3 %. Les effets indésirables, autres que des saignements, les plus fréquemment observés lors de ladministration simultanée de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et daspirine étaient des nausées (1,7 %), de la fièvre (1,5 %) et des céphalées (1,1 %).

Tableau résumant les effets indésirables

Le tableau 1 présente une liste des effets indésirables établie à partir des données observées lors de six essais cliniques contrôlés en double aveugle (ayant recruté 1953 patients recevant du chlorhydrate de tirofiban monohydraté plus de lhéparine), ainsi quà partir des données observées postérieurement à la commercialisation.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction du système dorgane et par fréquence, en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 et <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Comme les événements indésirables qui se produisent en post-commercialisation proviennent de déclarations spontanées d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible de déterminer leur incidence exacte. Par conséquent, la fréquence de ces réactions indésirables est classée comme non connue.

Tableau 1 : effets indésirables observés lors des essais cliniques et depuis la commercialisation.

SYSTEME DORGANE

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Diminution brutale et/ou sévère du nombre des plaquettes (<20 000/mm3)

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques sévères incluant des réactions anaphylactiques

Affections du système nerveux

céphalées

saignements intracrâniens, hématomes intrarachidiens épiduraux

Affections cardiaques

hémopéricarde

Affections vasculaires

hématomes

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Hémoptysie, épistaxis

Hémorragie pulmonaire (alvéolaire)

Affections gastro-intestinales

nausées

Hémorragie buccale, hémorragie gingivale

Hémorragie gastro-intestinale, hématémèse

Saignement rétropéritonéal

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

ecchymoses

Affections du rein et des voies urinaires

hématurie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

fièvre

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Hémorragies post opératoires*

Hémorragie au point de ponction des vaisseaux

Investigations

Saignements occultes dans les selles ou les urines

Diminution de lhématocrite, de lhémoglobine, des plaquettes (<90 000/mm3)

Plaquettes <50 000/mm3

*Effets indésirables observés lors des essais cliniques

Saignements

Avec une perfusion de 0,4 microgramme/kg/min, et avec le schéma de dose bolus de 25 microgrammes/kg, les taux de complications hémorragiques majeurs sont faibles et ne sont pas significativement plus élevés.

Dans l'étude PRISM-PLUS, qui utilisait le schéma de perfusion du chlorhydrate de tirofiban monohydraté à 0,4 microgramme/kg/min, l'incidence de saignements majeurs d'après les critères TIMI a été de 1,4 % pour le chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec lhéparine et de 0,8 % pour l'héparine seule. L'incidence de saignements mineurs d'après les critères TIMI a été de 10,5 % pour le chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec lhéparine et de 8,0 % pour l'héparine seule. Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion a été de 4,0 % pour le chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec lhéparine et de 2,8 % pour l'héparine seule.

Avec le bolus du chlorhydrate de tirofiban monohydraté de 25 microgrammes/kg, les données de l'étude ADVANCE montrent que le nombre de saignements est faible et ne semble pas augmenter significativement comparé au placebo. Dans les deux groupes, aucun saignement majeur d'après les critères TIMI n'a été constaté et aucune transfusion n'a eu lieu. Les saignements mineurs d'après les critères TIMI avec le bolus du chlorhydrate de tirofiban monohydraté de 25 microgrammes/kg ont été de 4% comparé à 1 % dans le groupe placebo, (p=0,19).

Thrombocytopénie

Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue plus fréquemment au cours du traitement par chlorhydrate de tirofiban monohydraté que dans le groupe placebo. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt du chlorhydrate de tirofiban monohydraté. Des diminutions aiguës et sévères des plaquettes (numération plaquettaire < 20 000/mm3) ont été observées chez des patients sans antécédent de thrombopénie lors de ré-administration des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, et pouvaient être associées à des frissons, une légère fièvre ou des complications hémorragiques.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques sévères (par exemple bronchospasme, urticaire) y compris des réactions anaphylactiques sont survenues lors du traitement initial (également le premier jour) et lors de la ré-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté. Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numération plaquettaire < 10 000/mm3).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosage accidentel au chlorhydrate de tirofiban monohydraté ont été observés au cours des études cliniques jusqu'à 50 microgrammes/kg en bolus de 3 minutes ou 1,2 microgrammes/kg/min en perfusion initiale. Un surdosage allant jusqu'à 1,47 microgrammes/kg/min au cours d'une perfusion d'entretien a également été observé.

a) Symptômes de surdosage

Les symptômes de surdosage les plus fréquemment signalés étaient des saignements, généralement des saignements des muqueuses et des saignements localisés aux sites de ponction du cathétérisme cardiaque. Mais il a également été observé des cas isolés d'hémorragie intracrânienne et de saignements rétro-péritonéaux (voir rubriques 4.4 et 5.1).

b) Prise en charge

Le surdosage par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être traité en fonction de l'état du patient et de l'évaluation du médecin traitant. Si le traitement de l'hémorragie est nécessaire, la perfusion de chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être arrêtée. Des transfusions de sang et/ou de plaquettes doivent également être envisagées. Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : sang et organes hématopoïétiques agents antithrombotiques inhibiteurs de lagrégation plaquettaire à lexclusion de lhéparine, code ATC : B01AC17.

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté est un antagoniste non peptidique du récepteur GP IIb/IIIa, un important récepteur de surface plaquettaire essentiel dans l'agrégation plaquettaire. Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté empêche la liaison du fibrinogène au récepteur GP IIb/IIIa, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise en évidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettaire revient à son niveau initial dans les huit heures après l'arrêt du traitement.

Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration plasmatique du chlorhydrate de tirofiban monohydraté.

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté administré par perfusion à une vitesse de 0,4 microgramme/kg/min, en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, et un allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de la perfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge en perfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de la perfusion.

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté administré en bolus de 25 microgrammes/kg (suivi par une perfusion d'entretien pendant 18 à 24 heures de 0,15 microgramme/kg/min), en association avec de l'héparine non fractionnée et un traitement antiplaquettaire par voie orale, a entraîné une inhibition moyenne de 92 % à 95 % de l'agrégation maximale induite par l'ADP, 15 à 60 minutes après le début du traitement et mesurée par agrégométrie par transmittance de la lumière.

Etude PRISM-PLUS

L'étude PRISM-PLUS multicentrique, contrôlée et en double-insu, a comparé l'efficacité du chlorhydrate de tirofiban monohydraté et de l'héparine non fractionnée (n = 773) à l'héparine non fractionnée (n = 797) chez des patients ayant un angor instable ou un infarctus aigu du myocarde sans onde Q avec douleur angineuse prolongée répétée ou angor post-infarctus, accompagné(e) de nouvelles modifications transitoires ou persistantes d'onde ST-T ou des enzymes cardiaques élevées.

Les patients ont été randomisés et ont reçu soit du chlorhydrate de tirofiban monohydraté (perfusion d'une dose de charge initiale de 0,4 microgrammes/kg/min pendant 30 minutes suivie par une perfusion d'une dose d'entretien de 0,1 microgrammes/kg/min) et de l'héparine (bolus de 5 000 unités (U) suivi par une perfusion de 1 000 U/h avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin) soit de l'héparine seule.

Tous les patients ont reçu de l'aspirine, en l'absence de contre-indication. L'administration du médicament étudié a débuté dans les 12 heures après le dernier épisode de douleur angineuse. Les patients ont été traités pendant 48 heures, après quoi ils ont bénéficié d'une coronarographie et, éventuellement, d'une angioplastie ou d'une athérectomie si l'indication était retenue ; l'administration du chlorhydrate de tirofiban monohydraté étant poursuivie pendant l'intervention. La durée moyenne de perfusion du chlorhydrate de tirofiban monohydraté était de 71,3 heures.

Le critère d'évaluation primaire combiné était la survenue d'une ischémie réfractaire, d'infarctus du myocarde ou de décès à sept jours après le début du chlorhydrate de tirofiban monohydraté.

A 7 jours, pour ce qui était du critère defficacité primaire, une réduction du risque (RR) de 32 % (12,9 % vs 17,9 %) a été observée dans le groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté pour le critère composite (p = 0,004): cela représente environ 50 événements évités pour 1 000 patients traités. A 30 jours, la réduction du risque pour le critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était de 22 % (18,5 % vs 22,3 %; p = 0,029) A 6 mois, le risque relatif du critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était réduit de 19 % (27,7 % vs 32,1 %; p = 0,024).

Concernant le critère defficacité composite (décès ou infarctus du myocarde), les résultats à 7 jours, 30 jours et 6 mois étaient les suivants: à 7 jours pour le groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté, la réduction du risque était de 43 % (4,9 % vs 8,3 % ; p = 0,006) ; à 30 jours, la réduction du risque était de 30 % (8,7 % vs 11,9 % ; p = 0,027) et à 6 mois, la réduction du risque était de 23 % (12,3 % vs 15,3 % ; p = 0,063).

La réduction de l'incidence des infarctus du myocarde chez les patients recevant du chlorhydrate de tirofiban monohydraté est apparue précocement pendant le traitement (dans les premières 48 heures) et cette réduction a été maintenue pendant 6 mois.

Pour 30 % des patients ayant bénéficié d'une angioplastie ou d'une athérectomie lors de l'hospitalisation initiale, la réduction du risque pour le critère defficacité composite primaire était de 46 % (8,8 % vs 15,2 %) à 30 jours, et de 43 % (5,9 % vs 10,2 %) pour le critère "infarctus du myocarde ou décès".

L'administration concomitante de chlorhydrate de tirofiban monohydraté (perfusion pendant 30 minutes dune dose de charge de 0,4 microgramme/kg/minute suivie d'une perfusion d'entretien de 0,1 microgramme/kg/min pendant un maximum de 108 heures) et d'énoxaparine (n = 315) a été comparée à l'administration concomitante de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'héparine non fractionnée (n = 210) chez des patients souffrant d'un angor instable ou d'un infarctus du myocarde sans onde Q, lors dune étude de sécurité d'emploi. Les patients randomisés dans le groupe sous énoxaparine ont reçu une injection sous-cutanée de 1,0 mg/kg d'énoxaparine toutes les 12 heures pendant une période dau moins 24 heures et une durée maximale de 96 heures. Les patients randomisés dans le groupe héparine non fractionnée ont reçu un bolus intraveineux de 5 000 U d'héparine non fractionnée suivi d'une perfusion d'entretien de 1 000 U par heure pendant au moins 24 heures et une durée maximale de 108 heures. L'incidence globale des saignements d'après les critères TIMI a été de 3,5 % pour le groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté /énoxaparine et de 4,8 % pour le groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté /héparine non fractionnée.

Bien qu'il y ait une différence significative au niveau des taux de saignements cutanés entre les deux groupes (29,2 % dans le groupe énoxaparine remplacé par de l'héparine non fractionnée et 15,2 % dans le groupe héparine non fractionnée), il n'y a pas eu de saignements majeurs d'après les critères TIMI (voir rubrique 4.4) dans lun ou lautre des groupes. L'efficacité du chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association à l'énoxaparine n'a pas été établie.

Létude PRISM PLUS a été réalisée à une période où les standards de prise en charge des syndromes coronariens aigus étaient différents des standards actuels en termes dutilisation des antiagrégants plaquettaires oraux inhibiteurs des récepteurs de lADP (P2Y12) et dutilisation en routine des stents intracoronaires.

Etude ADVANCE

L'étude ADVANCE a déterminé la sécurité et l'efficacité du bolus de chlorhydrate de tirofiban monohydraté de 25 microgrammes/kg comparé au placebo chez les patients bénéficiant d'une ICP programmée ou urgente, et présentant un risque élevé incluant : présence d'au moins une sténose coronaire ≥70 % et dun diabète, nécessité d'intervention sur plusieurs vaisseaux ou SCA-NSTEMI. Tous les patients ont reçu de l'héparine non fractionnée, de l'aspirine et une dose de charge de thiénopyridine suivie par un traitement d'entretien. Un total de 202 patients a été randomisé pour recevoir du chlorhydrate de tirofiban monohydraté (bolus de 25 microgrammes/kg par perfusion pendant 3 minutes suivi d'une perfusion IV continue de 0,15 microgramme/kg/minute pendant 24 à 48 heures) ou un placebo administré immédiatement avant l'ICP.

Le critère primaire defficacité était un critère composite: décès, IDM non fatal, revascularisation urgente du vaisseau cible (RUVC) ou traitement de secours d'urgence (bail-out) par anti GP IIb/IIIa pour un suivi médian de 180 jours après la procédure. Les critères d'évaluation de la sécurité pour les saignements majeurs et mineurs ont été définis conformément aux critères TIMI.

En intention de traiter, l'incidence cumulative du critère primaire a été de 35 % et 20 % dans les groupes placebo et chlorhydrate de tirofiban monohydraté, respectivement (rapport des risques [HR] 0,51 [intervalle de confiance (IC) 95 %, 0,29 à 0,88]; p=0,01). Comparé au groupe placebo, il y a eu une réduction significative du critère composite: décès, IM, RUVC dans le groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté (31 % vs 20 %, HR, 0,57 95 % IC, [0,99-0,33]; p=0,048).

Etude EVEREST

L'étude EVEREST randomisée, en ouvert, a comparé chez des patients se présentant avec un SCA NST, la dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min administrée de façon précoce en unité de soins intensifs cardiologiques, avec un bolus de chlorhydrate de tirofiban monohydraté de 25 microgrammes/kg ou une dose d'abciximab de 0,25 milligrammes/kg débutée 10 minutes avant lintervention coronaire percutanée. Tous les patients ont reçu en plus de l'aspirine et une thiénopyridine. Les 93 patients SCA NST participant ont bénéficié d'une coronarographie et d'une intervention coronaire percutanée dans les 24 à 48 heures suivant leur admission.

Concernant les critères primaires de perfusion tissulaire et de libération de troponine I, les résultats de l'étude EVEREST ont montré des taux significativement plus bas de TMPG (TIMI Myocardial Perfusion Grade) 0/1 après intervention coronaire percutanée (6,2 % vs 20 % vs 35,5 % respectivement; p=0,015) et une amélioration du score de perfusion post-intervention coronaire percutanée mesuré par échographie de contraste myocardique (ECM) (0,88 ± 0,18 vs 0,77 ± 0,32 vs 0,71 ± 0,30 respectivement; p<0,05).

L'incidence de l'élévation de troponine I cardiaque (TnIc) post-procédure a été significativement diminuée chez les patients traités par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté en amont comparée à ceux ayant reçu un bolus de 25 microgrammes/kg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté ou d'abciximab au moment de lintervention coronaire percutanée (9,4 % vs 30 % vs 38,7 %, respectivement; p =0,018). Les niveaux de TnIc post-intervention coronaire percutanée ont été également significativement diminués avec la dose de chlorhydrate de tirofiban monohydraté administré en amont comparé à l'administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté per intervention coronaire percutanée (3,8 ± 4,1 vs 7,2 ± 12; p=0,015) et d'abciximab per intervention coronaire percutanée (3,8 ± 4,1 vs 9 ± 13,8; p=0.0002).

La comparaison entre les schémas posologiques de 25 microgrammes/kg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté en bolus et d'abciximab dans le cadre de lintervention coronaire percutanée n'ont pas montré de différences significatives du taux de TMPG 0/1 post-intervention coronaire percutanée (20 % vs 35 %; p=NS).

Etude ON-TIME 2

Létude ON-TIME 2 est une étude clinique multi-centrique, prospective, randomisée, contrôlée, évaluant l'effet de ladministration précoce dun bolus de 25 microgrammes/kg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté chez des patients en phase aiguë dinfarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier dune intervention coronaire percutanée primaire. Tous les patients ont reçu de laspirine, une dose de charge de 600 mg de clopidogrel et de l'héparine non fractionnée.

L'utilisation de chlorhydrate de tirofiban monohydraté en traitement de sauvetage dune occlusion/menace docclusion aigue per ou post angioplastie (bail-out) a été autorisée selon des critères pré-définis. L'étude a été réalisée en deux phases : une phase pilote, en ouvert (n=414) suivie par une phase plus large en double insu (n=984). Une analyse combinée des données des deux phases a été pré-spécifiée pour comparer leffet dun bolus de 25 microgrammes/kg à un groupe contrôle, avec comme critère primaire le taux dévénements indésirables cardiaques majeurs (MACE) à 30 jours (décès, infarctus du myocarde récurrent et revascularisation urgente du vaisseau cible).

Dans cette analyse combinée, le taux de MACE à 30 jours a été significativement réduit par ladministration précoce de chlorhydrate de tirofiban monohydraté comparé au groupe contrôle (5,8 % vs. 8,6 %; p=0,043). De plus, il y avait une tendance forte vers une diminution significative de la mortalité avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté en ce qui concerne la mortalité globale (2,2 % dans le bras chlorhydrate de tirofiban monohydraté vs 4,1 % dans le groupe contrôle, p=0,051).

Cette réduction de mortalité était principalement due à une réduction de la mortalité cardiaque (2,1 % vs 3,6 %, p=0,086). Après un an de suivi, la différence de mortalité (critère secondaire) a été maintenue (3,7 % vs 5,8 %; p=0,078 pour la mortalité globale et 2.5 % vs. 4.4 % pour la mortalité cardiaque, p=0.061).

Chez les patients qui ont bénéficié dune intervention coronaire percutanée primaire (86 % de la population de l'étude combinée), une réduction significative de la mortalité à la fois à 30 jours (1,0 % dans le groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté vs. 3.9% dans le groupe contrôle, p=0,001) et à un an (2,4% pour le chlorhydrate de tirofiban monohydraté vs. 5,5% pour le contrôle, p=0,007) a été démontrée.

Etude MULTISTRATEGY

L'étude MULTISTRATEGY est une étude multinationale réalisée en ouvert, utilisant un plan factoriel 2x2, comparant le chlorhydrate de tirofiban monohydraté (n=372) à labciximab (n=372), administré avec un stent à élution de Sirolimus (SES) ou avec un stent métallique (BMS) chez des patients en phase aiguë dinfarctus du myocarde (IDM ST+). Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté (bolus de 25 microgrammes/kg, suivi par une perfusion à 0,15 microgramme/kg/minute en continu pendant 18 à 24 heures) ou labciximab (bolus de 0,25 mg/kg, suivi par une perfusion de 12 heures à 0,125 microgramme/kg/minute) ont été initiés avant l'insertion du désilet en vue de la coronarographie. Tous les patients ont reçu de l'héparine non fractionnée, de laspirine et du clopidogrel.

La non infériorité du chlorhydrate de tirofiban monohydraté par rapport à labciximab ou était testée par le moyen du critère primaire résolution cumulative du segment ST évalué par la proportion de patients chez lesquels on observait une diminution de plus de 50 % de lélévation du segment ST mesuré dans les 90 minutes après la dernière inflation de ballonnet. En intention de traiter, le pourcentage de patients présentant une diminution dau moins 50 % de l'élévation du segment ST n'était pas significativement différent entre le chlorhydrate de tirofiban monohydraté (85,3 %) et labciximab (83,6 %), démontrant la non-infériorité du chlorhydrate de tirofiban monohydraté par rapport à labciximab (RR pour le chlorhydrate de tirofiban monohydraté vs abciximab, 1,020; 97,5 % CI, 0,958-1,086; p<0,001 pour la non-infériorité).

À 30 jours, le taux d'événements indésirables cardiaques majeurs (MACE) était semblable pour abciximab et le chlorhydrate de tirofiban monohydraté (4,3 % vs 4,0 %, respectivement; p=0,85) et ces résultats se maintenaient à 8 mois (12,4 % vs 9,9 %, respectivement; p=0,30).

Dans les études ON-TIME 2 et MULTISTRATEGY, les patients ont été traités par une bi-thérapie antiplaquettaire orale associant laspirine à une forte dose de clopidogrel. L'efficacité du chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec le prasugrel ou le ticagrelor n'a pas été établie dans des essais contrôlés randomisés.

Méta-analyse détudes randomisées utilisant un bolus du chlorhydrate de tirofiban monohydraté de 25 microgrammes/kg

Les résultats d'une méta-analyse évaluant l'efficacité du bolus de 25 microgrammes/kg du chlorhydrate de tirofiban monohydraté vs. abciximab (2213 patients avec un SCA, incluant à la fois des patients SCA NST et IDM ST+) n'ont pas retrouvé de différence significative dans le taux de décès ou dinfarctus du myocarde à 30 jours entre les deux produits (OR 0,87 [0,56-1,35], p=0,54). De même il n'y avait aucune différence significative sur la mortalité à 30 jours entre le chlorhydrate de tirofiban monohydraté et abciximab (OR 0,73 [0,36-1,47], p=0,38). De plus, à la fin du suivi, le taux de décès ou dinfarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre le chlorhydrate de tirofiban monohydraté et abciximab (OR, 0,84 [0,59-1,21] p=0,35).

Etude TARGET

Lors dune étude utilisant un bolus de 10 microgrammes/kg suivi d'une perfusion de chlorhydrate de tirofiban monohydraté de 0,15 microgramme/kg/min, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'a pas montré de non-infériorité par rapport à l'abciximab. L'incidence du critère primaire composite (décès, IDM ou uTVR à 30 jours) était significativement plus élevée dans le groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté que dans le groupe abciximab sur les critères cliniques, avec 7,6 % vs. 6,0 % respectivement (p=0,038), principalement dû à une augmentation significative du nombre d'infarctus du myocarde à 30 jours (respectivement 6,9 % vs 5,4 %; p= 0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Distribution

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cette liaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à 25 microgrammes/ml.

Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35 %.

Le volume de distribution du chlorhydrate de tirofiban monohydraté à l'état d'équilibre est d'environ 30 litres.

Biotransformation

Les études avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté marqué au 14C ont montré que la radioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sous forme de chlorhydrate de tirofiban monohydraté inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatique provient essentiellement du chlorhydrate de tirofiban monohydraté sous forme inchangée (jusqu'à 10 heures après administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité du chlorhydrate de tirofiban monohydraté.

Elimination

Après administration intraveineuse de chlorhydrate de tirofiban monohydraté marqué au 14C chez des sujets sains, 66 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines, et 23 % dans les fèces. La récupération totale de la radioactivité est de 91 %. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative à l'élimination du chlorhydrate de tirofiban monohydraté.

Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du chlorhydrate de tirofiban monohydraté a été d'environ 250 ml/min. La clairance rénale représente 39 à 69 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heures.

Sexe

La clairance plasmatique du chlorhydrate de tirofiban monohydraté chez les patients ayant une coronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme.

Patients âgés

La clairance plasmatique du chlorhydrate de tirofiban monohydraté chez les patients âgés (> 65 ans) ayant une coronaropathie, est d'environ 25 % inférieure aux valeurs observées chez les patients plus jeunes (≤ 65 ans).

Groupes ethniques

Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre les patients de groupes ethniques différents.

Maladie coronarienne

Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairance plasmatique est d'environ 200 ml/min, et la clairance rénale représente 39 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 2 heures.

Insuffisance rénale

Lors des études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution de la fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du chlorhydrate de tirofiban monohydraté est fonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatique du chlorhydrate de tirofiban monohydraté est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50 %) (voir rubrique 4.2).

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté est éliminé par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquement significative de la clairance plasmatique du chlorhydrate de tirofiban monohydraté en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Effets d'autres médicaments

La clairance plasmatique du chlorhydrate de tirofiban monohydraté chez les patients recevant l'un des médicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pas reçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n=762) de l'étude PRISM. Aucun effet notable (> 15 %) des médicaments suivants sur la clairance plasmatique du chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'a été observé : acébutolol , alprazolam, amlodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril, diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide, glibenclamide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam, lovastatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivés nitrés, oxazépam, paracétamol, chlorure de potassium, propranolol, ranitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.

On a étudié les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du chlorhydrate de tirofiban monohydraté lors de son administration concomitante à l'énoxaparine (1 mg/kg sous-cutanée toutes les 12 heures) et en les comparant à celles du chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'héparine non fractionnée. On n'a noté aucune différence dans la clairance du chlorhydrate de tirofiban monohydraté entre les deux groupes.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité.

La fécondité et la reproduction chez des rats mâles et femelles traités par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté en IV à des doses allant jusquà 5mg/kg/jour nont pas été affectées. Ces doses sont environ 22 fois la dose maximale quotidienne recommandée chez lhomme. Cependant ces études chez lanimal ne sont pas suffisantes pour conclure à une absence deffets toxiques sur la reproduction humaine.

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté traverse le placenta chez le rat et le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium, phosphate monosodique dihydraté, mannitol, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

On a trouvé une incompatibilité avec le diazépam. Par conséquent, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté et le diazépam ne doivent pas être administrés dans la même ligne de perfusion intraveineuse.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ne pas congeler.

Conserver la poche dans le suremballage, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

250 ml en poche (polypropylène) avec tubulure PVC et bouchon « Twist off » suremballée ; boîtes de 1 et de 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Aucune incompatibilité n'a été trouvée avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté et les médicaments suivants administrés par voie intraveineuse : sulfate d'atropine, dobutamine, dopamine, chlorhydrate d'épinéphrine, furosémide, héparine, lidocaïne, chlorhydrate de midazolam, sulfate morphinique, nitroglycérine, chlorure de potassium, chlorhydrate de propranolol et famotidine injectable.

Toute solution inutilisée doit être jetée (voir rubrique 4.2).

Le plastique peut présenter une certaine opacité due à l'absorption de l'humidité au cours du processus de stérilisation. Ce phénomène est normal et n'affecte pas la qualité ou la sécurité d'emploi de la solution. L'opacité s'estompera progressivement. Vérifier l'absence de fuite en pressant fortement la poche interne. En cas de fuite, jeter la solution, car la stérilité peut être compromise.

A n'utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MEDAC SAS

23 rue PIERRE GILLES DE GENNES

69007 LYON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·585 989-1 ou 34009 585 989 1 3 : 250 ml en poche (Polypropylène) ; boîte de 1

·585 991-6 ou 34009 585 991 6 3 : 250 ml en poche (Polypropylène) ; boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à lusage hospitalier et à lusage en situation durgence selon larticle R. 5143-5-8 du code de la santé publique.

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source: ANSM - Mis à jour le : 15/07/2015

Dénomination du médicament

TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion

Chlorhydrate de tirofiban monohydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelquun dautre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si lun des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE.

Indications thérapeutiques

TIROFIBAN MEDAC est utilisé pour aider à réguler le flux sanguin des artères coronaires vers le cur et empêcher les douleurs thoraciques ainsi que les crises cardiaques. Il agit en empêchant les plaquettes (cellules qui se trouvent dans le sang) de former des caillots.

Ce médicament peut aussi sutiliser chez les patients dont les artères coronaires doivent être dilatées par un ballonnet (intervention coronaire percutanée). Il sagit dune intervention, avec une éventuelle implantation de stent (petit ressort métallique serti sur un ballonnet) afin daméliorer le flux sanguin des artères coronaires vers le cur.

TIROFIBAN MEDAC est destiné à être utilisé en association avec de laspirine et de lhéparine non fractionnée.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Nutilisez jamais TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion dans les cas suivants :

·si vous êtes allergique au chlorhydrate de tirofiban monohydraté ou à l'un de ses composants (voir Que contient TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion ?).

·si vous avez un saignement interne ou si vous avez eu des antécédents de saignement interne au cours des 30 derniers jours.

·si vous avez des antécédents d'hémorragie intracrânienne, de tumeur intracrânienne, une malformation d'un vaisseau sanguin ou un anévrisme.

·si vous avez une hypertension sévère non contrôlée (hypertension maligne).

·si vous avez un nombre de plaquettes insuffisant (thrombopénie) ou des problèmes de coagulation du sang.

·si vous avez eu précédemment une diminution de plaquettes dans le sang (thrombopénie) sous traitement par TIROFIBAN MEDAC ou avec un autre médicament de la même famille.

·si vous avez eu une attaque cérébrale au cours des 30 derniers jours ou tout antécédent d'attaque cérébrale hémorragique.

·si vous avez été grièvement blessé ou vous avez subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 6 dernières semaines.

·si vous avez une insuffisance hépatique sévère.

Votre médecin va étudier vos antécédents médicaux pour déterminer si vous présentez un risque élevé deffets indésirables associés à ladministration de ce médicament.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion :

Informez votre médecin si vous avez ou si vous avez eu :

·des problèmes de santé,

·des allergies,

·une réanimation cardio-pulmonaire, une biopsie d'organe ou une procédure pour dissoudre des calculs rénaux au cours des 2 dernières semaines,

·des lésions graves ou une intervention chirurgicale importante au cours des 3 derniers mois,

·un ulcère de l'estomac ou du duodénum au cours des 3 derniers mois,

·un saignement récent (au cours de l'année écoulée), tel qu'un saignement digestif, ou du sang dans les urines ou les selles,

·une intervention récente au niveau de la moelle épinière (dont anesthésie péridurale ou ponction lombaire),

·des antécédents ou des signes de dissection aortique,

·une pression artérielle élevée, non contrôlée (hypertension),

·une inflammation de la muqueuse qui entoure votre cur (péricardite),

·une inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite),

·un problème avec les vaisseaux sanguins de votre rétine,

·un traitement avec des médicaments qui contribuent à prévenir ou à dissoudre les caillots sanguins au cours des dernières 48 heures,

·des problèmes rénaux,

·un cathéter sous clavier au cours des 24 heures écoulées,

·une insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère,

·une pression artérielle très faible due à une défaillance de votre cur (choc cardiogénique),

·une atteinte hépatique,

·une numération sanguine basse ou une anémie.

Utilisation chez l'enfant

La tolérance et l'efficacité chez l'enfant n'ont pas été établies.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Il est important de dire à votre médecin quels sont les autres médicaments que vous prenez, y compris ceux que vous vous procurez sans ordonnance, car les effets de certains de ces produits peuvent influer les uns sur les autres. Il est particulièrement important de dire à votre médecin si vous prenez d'autres médicaments qui empêchent la coagulation du sang, comme la warfarine, les anticoagulants oraux, les solutions de dextran.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

La prise daliments et boissons na pas deffet sur ce médicament.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte, si vous allaitez, si vous pensez que vous pouvez être enceinte ou si vous prévoyez davoir un enfant, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Du fait de votre état de santé, vous nêtes pas capable de conduire ou faire fonctionner des machines pendant ladministration de TIROFIBAN MEDAC.

Liste des excipients à effet notoire

Information importante concernant certains composants de TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion :

TIROFIBAN MEDAC contient du sodium.

Ce médicament contient environ 1,75 g de sodium par poche de 250 ml, ce qui doit être pris en considération par les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

3. COMMENT UTILISER TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

TIROFIBAN MEDAC doit être prescrit par un médecin qualifié et habitué à prendre en charge les crises cardiaques.

Vous avez reçu, ou êtes sur le point de recevoir une perfusion de TIROFIBAN MEDAC. Il appartient à votre médecin de décider de la posologie adéquate, en fonction de votre pathologie et de votre poids.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Utilisation chez lenfant

Lutilisation chez lenfant nest pas recommandée.

Mode et voie d'administration

Solution pour perfusion.

Voie intraveineuse.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion que vous nauriez dû :

Le signe de surdosage le plus fréquemment rapporté est des saignements. Si vous remarquez un saignement, vous devez le signaler immédiatement au personnel de santé qui s'occupe de vous.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez dutiliser TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion :

Cest votre médecin qui décidera quand administrer la prochaine dose.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez dutiliser TIROFIBAN MEDAC50 microgrammes/ml, solution pour perfusion :

Cest votre médecin qui décidera quand il faudra interrompre le traitement. Toutefois, si vous souhaitez arrêter le traitement plus tôt, vous devez discuter des autres choix thérapeutiques avec votre médecin.

Si vous avez dautres questions sur lemploi de ce produit, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Les effets indésirables les plus fréquents sont les saignements; ils sont en général modérés.

Si des effets indésirables surviennent, il se peut que lassistance dun médecin soit nécessaire. Si, alors que vous êtes sous TIROFIBAN MEDAC, vous développez lun des symptômes suivants, vous devez immédiatement contacter votre médecin :

·signes dhémorragie intracrânienne, tels que douleurs dans la tête, déficiences sensorielles (visuelles ou auditives), difficultés délocution, engourdissement ou problème de mouvement ou déquilibre.

·signes dhémorragies internes : crachats de sang ou sang dans les urines ou les selles.

·signes de réactions allergiques : difficultés respiratoires et vertiges.

Voici une liste des effets indésirables qui sont survenus chez des patients se trouvant sous TIROFIBAN MEDAC. Cette liste est classée par ordre décroissant dincidence des effets indésirables.

Effets indésirables très fréquents (survenant chez plus d1 patient sur 10) :

·Hémorragies post-opératoires.

·Hémorragies sous-cutanée au site dinjection, ou intramusculaire, entraînant un dème (gonflement).

·Petites contusions rouges sur la peau.

·Présence non visible de sang dans les urines ou les selles.

·Impression de malaise.

·Maux de tête.

Effets indésirables fréquents (affectant 1 à 10 patients sur 100) :

·Sang dans les urines.

·Crachats de sang.

·Saignements de nez.

·Saignements des gencives et de la bouche.

·Hémorragies au site de ponction.

·Baisse du nombre de globules rouges (baisse de lhématocrite et de lhémoglobine).

·Baisse de la numération plaquettaire qui passe sous les 90 000/mm3.

·Fièvre.

Effets indésirables peu fréquents (affectant 1 à 10 patients sur 1000) :

·Hémorragies de lestomac ou de lintestin.

·Vomissement de sang.

·Baisse de la numération plaquettaire sous les 50 000/mm3.

Effets indésirables pour lesquels la fréquence nest pas connue (et ne peut donc être évaluée à partir de données fiables) :

·Hémorragies intracrâniennes.

·Hématome dans la région rachidienne.

·Hémorragies au niveau des organes internes.

·Accumulation de sang autour du cur.

·Hémorragies pulmonaires.

·Baisse importante/sévère de la numération plaquettaire sous les 20 000/mm3.

·Réactions allergiques sévères avec oppression thoracique, urticaire ou éruption cutanée, y compris réactions entraînant des difficultés respiratoires et des étourdissements.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la poche. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

Ne pas congeler.

Toute solution inutilisée doit être jetée.

Conserver la poche dans le suremballage, à l'abri de la lumière.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion ?

La substance active est :

Chlorhydrate de tirofiban monohydraté...... 56 microgrammes

Quantité correspondant à tirofiban............ 50 microgrammes

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, phosphate monosodique dihydraté, mannitol, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

Forme pharmaceutique et contenu

Quest ce que TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de solution pour perfusion. Poche de 250 ml ; boîtes de 1 et de 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MEDAC SAS

23 rue PIERRE GILLES DE GENNES

69007 LYON

Exploitant

MEDAC SAS

23 RUE PIERRE GILLES DE GENNES

69007 LYON

Fabricant

GE PHARMACEUTICALS LTD

INDUSTRIAL ZONE

« CHEKANITZA SOUTH » AREA, BOTEVGRAD, 2140

BULGARIE

ou

WESSLING HUNGARY KFT

FOTI UT 56

1047 BUDAPEST

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont uniquement destinées aux professionnels de santé :

Ce produit est destiné à être utilisé uniquement à lhôpital par des médecins spécialistes expérimentés dans la prise en charge des syndromes coronaires aigus.

Posologie et mode dadministration

Chez les patients bénéficiant dune stratégie invasive précoce pour un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant du segment ST (SCA NST) et chez lesquels il nest pas prévu de réaliser une coronarographie dans les 4 heures et pendant un maximum de 48 heures après diagnostic, TIROFIBAN MEDAC est administré par voie intraveineuse à une vitesse de perfusion initiale 0,4 microgramme/kg/min pendant 30 minutes. A la fin de la perfusion initiale, ladministration de TIROFIBAN MEDAC doit être poursuivie à une vitesse de perfusion de 0,1 microgramme/kg/min.

TIROFIBAN MEDAC doit être administré simultanément avec de lhéparine non fractionnée, généralement en bolus intraveineux de 50-60 UI/kg puis environ 1000 (UI) par heure ajusté en fonction du temps de céphaline activée (TCA), qui doit être supérieur à au moins deux fois la valeur du témoin, et dun traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont laspirine (AAS), en l'absence de contre-indication.

Chez les patients SCA NST pour lesquels une intervention coronaire percutanée est planifiée dans les quatre premières heures suivant le diagnostic ou chez les patients en phase aiguë dinfarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier dune intervention coronaire percutanée primaire, TIROFIBAN MEDAC devra être administré sous la forme dun bolus initial de 25 microgrammes/kg injecté sur une période de 3 minutes, suivi d'une perfusion continue à une vitesse de 0,15 microgramme/kg/min pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures. TIROFIBAN MEDAC doit être administré avec de l'héparine non fractionnée (voir la posologie ci-dessus) et un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont laspirine (AAS) en labsence de contre-indication.

Aucune adaptation posologique nest nécessaire chez le sujet âgé.

Patients atteints dinsuffisance rénale sévère

En cas dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie de TIROFIBAN MEDAC doit être réduite de 50%.

Population pédiatrique

La tolérance et lefficacité de TIROFIBAN MEDAC nont pas été établies chez les enfants.

Aucune donnée nest disponible.

Début et durée du traitement par TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasive précoce pour un SCA NST et chez lesquels il nest pas prévu de réaliser une coronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après le diagnostic, la dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min de TIROFIBAN MEDAC doit être initiée dès que le diagnostic est établi.

La durée recommandée de la perfusion dentretien est d'au moins 48 heures. La perfusion de TIROFIBAN MEDAC et d'héparine non fractionnée peut être poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant au moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une intervention coronaire percutanée. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient est cliniquement stable et qu'aucune intervention coronarienne n'est prévue par le médecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures.

Si un patient, diagnostiqué avec un SCA NST et pris en charge avec une stratégie invasive, bénéficie d'une coronarographie dans les 4 heures qui suivent le diagnostic, TIROFIBAN MEDAC doit être administré en bolus de 25 microgrammes/kg au début de l'intervention coronaire percutanée suivi dune perfusion continue pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures au maximum.

Chez les patients en phase aiguë dinfarctus du myocarde devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée, le bolus initial de 25 microgrammes/kg doit être débuté dès que possible après le diagnostic.

Traitement simultané (héparine non fractionnée, traitement antiagrégant plaquettaire par voie orale)

Le traitement par héparine non fractionnée doit être débuté avec un bolus intraveineux de 50-60 UI/kg, relayé par une perfusion d'entretien à un débit de 1 000 UI par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin de maintenir le TCA à deux fois environ la valeur du témoin.

En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir un antiagrégant plaquettaire par voie orale, dont laspirine, avant le début du traitement par TIROFIBAN MEDAC (voir rubrique 5.1). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant la durée de la perfusion de TIROFIBAN MEDAC

La plupart des études évaluant le traitement par TIROFIBAN MEDAC en complément de lintervention coronaire percutanée ont utilisé laspirine en association avec du clopidogrel comme traitement antiplaquettaire oral. L'efficacité de lassociation de TIROFIBAN MEDAC avec le prasugrel ou le ticagrelor n'a pas été établie dans des études contrôlées randomisées.

Si une intervention coronaire percutanée est nécessaire, l'héparine doit être arrêtée après cette intervention, et le désilet doit être retiré après restauration dune hémostase adéquate, cest-à-dire lorsque lACT (Activated Clotting Time) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Incompatibilités

Il a été constaté une incompatibilité avec le diazépam. Par conséquent, TIROFIBAN MEDAC et le diazépam ne doivent pas être administrés dans la même ligne de perfusion.

Aucune incompatibilité na été constatée entre TIROFIBAN MEDAC et les formes intraveineuses des produits suivants: sulfate datropine, dobutamine, dopamine, chlorhydrate dépinéphrine, furosémide, héparine, lidocaïne, chlorhydrate de midazolam, sulfate de morphine, nitroglycérine, chlorure de potassium, chlorhydrate de propranolol, et injection de famotidine.

Mode demploi

Ne pas prélever la solution directement de la poche avec une seringue.

Mode dEmploi des Poches

Pour ouvrir : déchirer le suremballage au niveau de l'encoche située sur le bord, et retirer la poche. Le plastique peut présenter une certaine opacité due à l'absorption de l'humidité au cours du processus de stérilisation. Ce phénomène est normal et n'affecte pas la qualité ou la sécurité d'emploi de la solution. L'opacité s'estompera progressivement. Vérifier l'absence de fuite en pressant fortement la poche interne. En cas de fuite, jeter la solution, car la stérilité peut être compromise.

N'utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée.

Ne pas ajouter d'autre médicament, et ne pas prélever la solution directement de la poche avec une seringue.

ATTENTION : ne pas utiliser de poches plastiques montées en série. Une telle utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due à ladministration de l'air résiduel de la première poche, avant l'administration de la solution de la deuxième poche.

Administrer selon la posologie indiquée ci-dessous.

Le tableau suivant est fourni pour servir de guide dadaptation posologique en fonction du poids.

Dose de charge 0.4 microgramme/kg/min

Bolus de 25 microgrammes/kg

La plupart des patients

Insuffisance rénale sévère

La plupart des patients

Insuffisance rénale sévère

Poids du patient (kg)

Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (ml/h)

Vitesse de perfusion dentretien (ml/h)

Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (ml/h)

Vitesse de perfusion dentretien (ml/h)

Bolus (ml)

Vitesse de perfusion dentretien (ml/h)

Bolus (ml)

Vitesse de perfusion dentretien (ml/h)

30-37

16

4

8

2

17

6

8

3

38-45

20

5

10

3

21

7

10

4

46-54

24

6

12

3

25

9

13

5

55-62

28

7

14

4

29

11

15

5

63-70

32

8

16

4

33

12

17

6

71-79

36

9

18

5

38

14

19

7

80-87

40

10

20

5

42

15

21

8

88-95

44

11

22

6

46

16

23

8

96-104

48

12

24

6

50

18

25

9

105-112

52

13

26

7

54

20

27

10

113-120

56

14

28

7

58

21

29

10

121-128

60

15

30

8

62

22

31

11

129-137

64

16

32

8

67

24

33

12

138-145

68

17

34

9

71

25

35

13

146-153

72

18

36

9

75

27

37

13

·Procéder à un contrôle visuel avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

·TIROFIBAN MEDAC doit être administrée uniquement par voie intraveineuse, et peut être injecté par la même tubulure de perfusion que l'héparine non fractionnée.

·Il est recommandé d'administrer TIROFIBAN MEDAC avec un système de perfusion à débit contrôlé, en utilisant du matériel stérile.

·Il convient de s'assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit pas poursuivie au-delà de la durée recommandée, et d'éviter toute erreur dans le calcul du débit de la perfusion d'entretien en fonction du poids du patient.

Précautions spéciales de stockage

Ne pas utiliser TIROFIBAN MEDAC après la date de péremption indiquée sur la poche après <EXP>. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois indiqué.

Ne pas congeler. Conserver la poche dans le suremballage à labri de la lumière.

Nature et contenu du flacon

TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion est une solution claire, limpide, disponible en poche de 250 ml (polypropylène), incolore. La poche est enveloppée dans un suremballage pré-imprimé ; boîte de 1 et de 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Précautions particulières délimination ou de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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