TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V.

source: ANSM - Mis à jour le : 25/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate de diltiazem.............. 25 mg

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre et solution pour préparation injectable I.V.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Prévention de l'ischémie myocardique au cours de l'anesthésie générale de patients coronariens, lors d'interventions non cardiaques, pendant la période péri et post-opératoire, chez les patients qui recevaient antérieurement un traitement oral par inhibiteurs calciques, bêta-bloquants ou dérivés nitrés.

·Traitement de la crise de tachycardie jonctionnelle paroxystique.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

·Prévention de l'ischémie myocardique : l'emploi du diltiazem en perfusion est préconisé pendant la période péri-opératoire au cours de l'anesthésie des patients coronariens, qu'ils aient ou non reçu un traitement antiangineux antérieur (dérivés nitrés, bêta-bloquants, inhibiteurs calciques). Pendant la période pré-opératoire, il est généralement recommandé de poursuivre l'administration des traitements antiangineux préalablement utilisés, jusque dans les heures qui précèdent l'intervention. L'utilisation de diltiazem IV pendant l'intervention ne doit pas faire modifier ces règles de prescription.

Au cours de l'anesthésie du coronarien : au moins 30 minutes avant l'induction anesthésique, injection intraveineuse directe en 2 minutes de 0,15 mg/kg, suivie d'une perfusion constante de 0,2 à 0,3 mg/kg/h.

Le traitement doit être maintenu dans la période post-opératoire, en particulier durant le réveil et le réchauffement du patient. Au mieux, le traitement par voie intraveineuse doit être poursuivi jusqu'à ce que le relais par le traitement antiangineux oral antérieur soit à nouveau possible.

·Traitement d'une crise de tachycardie jonctionnelle : 0,25 à 0,30 mg/kg à injecter en intraveineuse directe en deux minutes.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité n'ayant pas été établies, l'utilisation du diltiazem est déconseillée chez l'enfant.

Le diltiazem devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Mode dadministration

Voie intraveineuse(intra-veineuse directe ou perfusion).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

·Hypersensibilité au diltiazem ou à l'un des excipients,

·Dysfonctionnements sinusaux non appareillés,

·Blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et troisième degré non appareillés,

·Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire,

·Bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 battements par minute),

·Fibrillations ou flutters auriculaires avec syndrome de pré-excitation ventriculaire (syndrome de Wolf-Parkinson-White), surtout si la période réfractaire de la voie accessoire est courte (syndrome de l'intervalle PR court),

·Hypotension artérielle associée à une hypovolémie et/ou à une insuffisance cardiaque,

·Choc cardiogénique,

En association avec :

oLe dantrolène en perfusion,

oLe pimozide,

oLa dihydroergotamine,

oL'ergotamine,

oLa nifédipine,

oLivabradine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le chlorhydrate de diltiazem EST GÉNÉRALEMENT DÉCONSEILLÉ dans les cas suivants :

En association avec :

oLesmolol (en cas daltération de la fonction ventriculaire gauche),

oLes bêta-bloquants utilisés dans linsuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol),

oLes autres bêta-bloquants,

oLamiodarone,

oLe fingolimod.

·Chez la femme enceinte ou susceptible de lêtre (voir rubrique 4.6).

·Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration), un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré à lélectrocardiogramme (risque de majoration et, exceptionnellement de bloc complet). En revanche pas de précaution particulière en cas de bloc de branche isolé.

·En cas de cardiomégalie, dinsuffisance cardiaque ou dhypotension artérielle (dans la mesure où celle-ci nest pas liée à une hypovolémie et/ou à une insuffisance cardiaque, voir rubrique 4.3), le traitement ne devra être administré quà lhôpital.

·Sujets âgés et patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale : une augmentation des concentrations plasmatiques du diltiazem peut être attendue (données basées sur lutilisation du diltiazem par voie orale). Il est recommandé dêtre particulièrement attentif aux contre-indications et précaution demploi et dexercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de lélectrocardiogramme, en début de traitement.

·Linjection rapide de diltiazem est susceptible dentraîner une chute de tension et une bradycardie importante.

·En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament.

·Leffet hypotenseur du produit doit rendre très prudent vis-à-vis de lutilisation simultanée de dérivés nitrés par voie I.V. pendant lanesthésie.

·Au cours de lanesthésie générale, le diltiazem entraîne généralement une baisse modérée de la pression artérielle et des résistances vasculaires systémiques et un léger ralentissement de la fréquence cardiaque. La vasodilatation induite par les anesthésiques pourrait être potentialisée par le diltiazem. Leur dose doit être adaptée à la réponse hémodynamique.

·Les antagonistes des canaux calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés à des troubles de l'humeur, notamment la dépression.

·Comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de développer une obstruction intestinale.

·Une augmentation de la glycémie étant possible, une surveillance attentive est nécessaire chez les patients présentant un diabète latent ou avéré.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Médicaments antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de lECG (amiodarone, cibenzoline, diltiazem, disopyramide, dofétilide, flécaïnide, hydroquinidine, ibutilide, lidocaïne, mexilétine, propafénone, quinidine, sotalol, vérapamil).

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques, etc.

Associations contre-indiquées

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie I.V. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

+ Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

+ Ivabradine

Lassociation avec livabradine est contre-indiquée en raison du risque supplémentaire de diminution de la fréquence cardiaque du diltiazem avec livabradine (voir rubrique 4.3).

+ Nifédipine

Augmentation importantes des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension sévère.

+ Pimozide

Risque majoré de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

+ Amiodarone

Risque de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et ECG continu.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Troubles de lautomatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire, et défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Bêta-bloquants dans linsuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de linsuffisance cardiaque, troubles de lautomatisme (bradycardie, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

+ Esmolol, en cas daltération de la fonction ventriculaire gauche

Troubles de lautomatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont dautant plus à risque quils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Alfentanil

Augmentation de leffet dépresseur respiratoire de lanalgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie de lanalgésique en cas de traitement par le diltiazem.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de lantagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lantagoniste du calcium pendant le traitement par l'anticonvulsivant et après son arrêt.

+ Atorvastatine

Risque majoré deffets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de lhypocholestérolémiant.

Utiliser des doses plus faibles dhypocholestérolémiant ou une autre statine non concernée par ce type dinteraction.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec augmentation de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.

+ Dronédarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez le sujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme par I'antagoniste des canaux calciques.

Débuter le traitement par l'antagoniste calcique aux posologies minimales recommandées et ajuster les doses en fonction de I'ECG.

+ Esmolol, en cas de fonction ventriculaire gauche normale

Troubles de lautomatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

Surveillance clinique et ECG.

+ Phénytoïne

Quand il est co-administré avec la phénytoïne, le diltiazem peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne.

Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Acide acétylsalicylique

En raison de la majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires : l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique et du diltiazem doit être envisagée avec précaution.

+ Produits de contraste utilisés en radiographie

Les effets cardiovasculaires des produits de contraste administrés par voie intraveineuse, tels que lhypotension, peuvent être augmentés chez les patients traités par le diltiazem. Une prudence particulière est recommandée chez les patients recevant simultanément le diltiazem et des produits de contraste.

+ Ibrutinib

Augmentation des concentrations plasmatiques dibrutinib par diminution de son métabolisme hépatique par lamiodarone. Surveillance clinique étroite et réduction de la dose dibrutinib à 140 mg par jour pendant la durée de l'association.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de limmunosuppresseur par diminution de son métabolisme.

Dosage des concentrations sanguines de limmunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant lassociation et après son arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Majoration des effets indésirables de lantagonisme des canaux calciques, le plus souvent à type dhypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par linhibiteur enzymatique et après son arrêt.

Le jus de pamplemousse peut augmenter l'exposition au diltiazem (1,2 fois). Les patients consommant du jus de pamplemousse doivent être surveillés pour des effets indésirables sous diltiazem accrus. Le jus de pamplemousse devra être évité si une interaction est suspectée.

+ Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.

Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le diltiazem.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de lantagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lantagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/jour de simvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint à cette posologie, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par linhibiteur enzymatique et après son arrêt, le cas échéant

Associations à prendre en compte

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de leffet hypotenseur. Risque dhypotension orthostatique majoré.

+ Antiagrégants plaquettaires

Dans une étude pharmacodynamique, il a été montré que le diltiazem inhibe l'agrégation plaquettaire. Bien que la signification clinique de cette observation ne soit pas connue, les effets additifs potentiels doivent être considérés lorsque le diltiazem est utilisé en association avec des antiagrégants plaquettaires.

+ Antihypertenseur alpha-bloquants

Majoration de leffet hypotenseur. Risque majoré dhypotension orthostatique.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Cilostazol

Inhibition du métabolisme du cilostazol (CYP3A4). Il a été montré que le diltiazem augmente l'exposition au cilostazol et son activité pharmacologique.

+ Clonidine, guanfacine

Troubles de lautomatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).

+ Ticagrelor

Risque daugmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique.

+ Médicaments à lorigine dune hypotension orthostatique (notamment antihypertenseurs, dérivés nitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, alpha-bloquants à visée urologique, antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, agonistes dopaminergiques, lévodopa)

Risque de majoration dune hypotension, notamment orthostatique.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de de vertiges ou de syncopes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal (rat, souris, lapin) ont mis en évidence un effet tératogène.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventuel effet malformatif ou ftotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel.

Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter. Si l'utilisation du diltiazem est nécessaire, l'alimentation du nourrisson devra être réalisée par une méthode alternative.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges (fréquents), les malaises (fréquents), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étude n'a été réalisée.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Classification des effets indésirables selon les fréquences attendues : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections cardiaques

·Fréquent : blocs auriculo-ventriculaires (pouvant être de 1er, 2ème ou 3ème degré ; possibles blocs de branche), palpitations.

·Peu fréquent : bradycardie.

·Fréquence indéterminée : blocs sino-auriculaires, insuffisance cardiaque congestive, arrêt sinusal, arrêt cardiaque (asystole).

Affections vasculaires

Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées, bouffées vasomotrices et en particulier dème des membres inférieurs) sont dose-dépendantes, liées à lactivité pharmacologique du principe actif. Elles surviennent plus volontiers chez le sujet âgé.

·Fréquent : bouffées vasomotrices.

·Peu fréquent : hypotension orthostatique.

·Fréquence indéterminée : vascularites (incluant vascularite leucocytoclastique), hypotension artérielle parfois mal tolérée.

Affections gastro-intestinales

·Fréquent : constipation, dyspepsies, épigastralgie, nausées.

·Peu fréquent : vomissements, diarrhée.

·Rare : sécheresse buccale.

·Fréquence indéterminée : hyperplasie gingivale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·Fréquence indéterminée : hyperglycémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Fréquent : érythèmes.

·Rare : urticaires.

·Fréquence indéterminée : dème de Quincke, rash, érythème polymorphe (notamment syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique), dermatite exfoliative, pustuloses exanthématiques aiguës généralisées, réactions de photosensibilité (notamment kératose lichénoïde sur les zones de peau exposées au soleil), transpiration, érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs.

Affections hépatobiliaires

·Peu fréquent : des augmentations isolées, modérées et en règle générale transitoires, des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH, phosphatase alcaline) ont été observées à la période initiale du traitement.

·Fréquence indéterminée : hépatites cliniques réversibles à larrêt du traitement.

Affections du système nerveux

·Fréquent : maux de tête, vertiges.

·Fréquence indéterminée : symptômes extrapyramidaux généralement réversibles à larrêt du traitement.

Affections psychiatriques

·Peu fréquent : nervosité, insomnie.

·Fréquence indéterminée : changements dhumeur (notamment dépression).

Affections du système de reproduction

·Fréquence indéterminée : gynécomasties généralement réversibles à larrêt du traitement.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

·Très fréquent : dèmes des membres inférieurs.

·Fréquent : malaise, asthénie.

Affections du sang et du système lymphatique

·Fréquence indéterminée : thrombocytopénie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, un arrêt sinusal, des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, un arrêt cardiaque.

Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra : diurèse osmotique.

Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électro-systolique temporaire.

Les antidotes proposés sont : l'atropine, l'adrénaline, les substances vasopressives, les agents inotropes et chronotropes positifs, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste calcique sélectif à effets cardiaques directs / dérivé de benzothiazépine, code ATC : C08DB01 : système cardiovasculaire

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau de la fibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.

Chez l'animal : le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives.

La limitation de la taille de l'infarctus a été démontrée sur plusieurs modèles animaux.

Un effet antiarythmique au niveau jonctionnel ainsi que la prévention d'arythmies ventriculaires d'origine ischémique ont également été démontrés.

Chez l'homme : les études réalisées avec le diltiazem injectable ont mis en évidence les propriétés suivantes :

·Une action antiarythmique au niveau jonctionnel,

·Une action bénéfique dans l'ischémie myocardique : baisse de la consommation d'oxygène, augmentation du débit coronaire, levée du spasme coronarien, protection myocardique au cours de la chirurgie cardiaque extra-corporelle.

·Le diltiazem n'a pas d'action sur la conduction intraventriculaire, ni d'action sur la conduction antérograde et rétrograde des voies accessoires.

·Chez le sujet normal, le diltiazem est bradycardisant et allonge discrètement la conduction intra-nodale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Chez l'homme, après administration par voie intraveineuse, la demi-vie de distribution du diltiazem est de 25 à 30 min. Le diltiazem est lié aux protéines dans la proportion de 80- 85 %. Le produit est essentiellement métabolisé par le foie ; son principal métabolite actif est le désacétyl diltiazem. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 3 heures. On ne retrouve que 3 % en moyenne de la dose administrée, sous forme de diltiazem inchangé dans les urines.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Poudre : mannitol.

Solution : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Les solutions de chlorhydrate de diltiazem à 1 % sont stables en solution salée et isotonique (à 0,9 %) et en solution glucosée isotonique (5 %) pendant une période de 5 jours.

Par ailleurs, il n'a pas été constaté d'incompatibilité physicochimique lorsque le chlorhydrate de diltiazem (50 mg) est mélangé à une solution de xylocaïne (1 g), d'héparine (175 mg) ou de chlorure de potassium (2 g), chacune d'entre elles ayant été préparées individuellement ou ensemble dans 500 ml de solution salée ou glucosée isotoniques.

Enfin, il n'a pas été constaté d'incompatibilité physicochimique avec les matériaux de tubulure.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après ouverture/reconstitution/dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon (verre) de poudre + ampoule de solvant (verre). Boîte de 1 ou 2 flacon(s) et ampoule(s).

Flacon (verre) de poudre. Boîte de 20 flacons.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·327 305-2 0 : 1 flacon (verre) + 1 ampoule (verre).

·554 872-5 8 : 20 flacons (verre) + 20 ampoules (verre).

·554 906-7 8 : 20 flacons (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5143-5-8 du code de la santé publique.

Liste I

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source: ANSM - Mis à jour le : 25/08/2017

Dénomination du médicament

TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V.

Chlorhydrate de diltiazem

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. ?

3. Comment utiliser TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - Antagoniste calcique sélectif à effets cardiaques directs / dérivé de benzothiazépine - code ATC : C08DB01 : système cardiovasculaire.

TILDIEM appartient à une classe de médicaments appelée les inhibiteurs calciques. Ce médicament permet une diminution du travail du cur et une dilatation des vaisseaux sanguins. Il augmente le débit du sang dans les artères coronaires et améliore ainsi lapport doxygène au cur.

Ce médicament peut être utilisé dans les 2 situations suivantes :

·Pour éviter que votre cur ne reçoive une quantité insuffisante de sang au cours de lanesthésie générale, pendant et après lopération :

osi vous devez subir une intervention chirurgicale qui ne concerne pas votre cur.

oet si vous souffrez déjà dune maladie du cur et que vous prenez ce médicament (ou un autre médicament de la même famille) sous forme orale (comprimés, gélules).

·Pour traiter certains troubles du rythme du cur provoquant une augmentation importante des battements cardiaques (tachycardies jonctionnelles paroxystiques).

Ce médicament est réservé à ladulte. Il est déconseillé de lutiliser chez lenfant (voir également le paragraphe Utilisation chez lenfant).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE DUTILISER TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. :

·Si vous êtes allergique à la substance active (le diltiazem) ou à lun des autres composants contenus dans Tildiem. Vous trouverez la liste des composants à la rubrique 6.

·Si vous avez un trouble de lactivité électrique du cur avec des battements irréguliers ou un ralentissement des battements de votre cur (tel quun dysfonctionnement sinusal, un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème et 3ème degré et que vous navez pas de pacemaker, une fibrillation ou un flutter auriculaires avec syndrome de pré-excitation ventriculaire).

·Si votre cur fonctionne mal (insuffisance cardiaque).

·Si vous faites un arrêt cardiaque (choc cardiogénique).

·Si vous avez une tension artérielle basse associée à :

oune quantité de sang insuffisante dans les vaisseaux,

oet/ou un cur qui fonctionne mal.

·Si vous prenez déjà un médicament contenant de livabradine pour le traitement de certaines maladies du cur (voir paragraphe interactions).

·Si vous prenez un autre médicament, assurez-vous que lassociation avec Tildiem nest pas contre-indiquée (voir le paragraphe Prise dautres médicaments).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre dutiliser TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V.

Votre médecin mettra en place une surveillance médicale lors de ladministration de ce médicament.

Votre médecin devra lutiliser AVEC PRECAUTION :

·Si vous avez plus de 65 ans,

·Si vous avez une maladie du foie ou des reins,

·Si vous avez des troubles du rythme cardiaque,

·Si votre cur fonctionne mal,

·Si vous avez un gros cur,

·Si vous avez une tension artérielle basse,

·Si vous devez subir une anesthésie générale.

Ce médicament peut être associé à des troubles de l'humeur (exemple : dépression).

Ce médicament agit sur la motilité intestinale. Il doit être utilisé avec précaution si vous avez un risque de développer une obstruction intestinale.

Ce médicament peut augmenter votre taux de sucre dans le sang (hyperglycémie). Votre médecin pourra vous proposer un examen sanguin périodique visant à surveiller votre taux de sucre.

Suivez les conseils de votre médecin.

Population pédiatrique

Lutilisation de ce médicament chez lenfant na pas été étudiée. Par conséquent et par mesure de prudence, il est déconseillé dutiliser ce médicament chez lenfant.

Autres médicaments et TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V.

Vous ne devez pas prendre TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. en même temps que certains médicaments qui contiennent les substances actives suivantes :

·Le dantrolène en perfusion (utilisé pour relaxer les muscles),

·Le pimozide (utilisé pour des troubles psychiques),

·La nifédipine (utilisée pour des troubles cardio-vasculaires),

·Lergotamine et la dihydroergotamine (utilisés notamment pour traiter la migraine et lhypotension),

·Livabradine (utilisé dans langine de poitrine).

Sauf avis contraire de votre médecin, vous ne devez pas prendre TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V si vous prenez lun des médicaments suivants :

·Un médicament de la classe des béta-bloquants (utilisé pour des troubles cardio-vasculaires),

·Un médicament antiarythmique (utilisé pour des troubles du rythme du cur),

·Le fingolimod (utilisé dans la sclérose en plaques).

·La phénytoïne (utilisée dans le traitement de l'épilepsie)

·Lacide acétylsalicylique (utilisé comme antalgique, antipyrétique et anti-inflammatoire)

·Les produits de contraste (utilisés en radiographie)

·Librutinib (utilisé dans certains cancers)

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. avec des aliments et boissons

Le jus de pamplemousse peut modifier lutilisation de ce médicament par votre organisme. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée si vous constatez une augmentation des effets indésirables.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Lutilisation de ce médicament est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes susceptibles dêtre enceintes nutilisant pas de contraception efficace.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte, afin de vous conformer à ses recommandations en ce qui concerne votre traitement.

Prévenez votre médecin en cas de désir de grossesse. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

Ce médicament est à éviter en cas dallaitement.

Si lutilisation de TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. est nécessaire, lalimentation du nourrisson devra être réalisée par une méthode alternative (biberons).

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée.

TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. contient

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. ?  Retour en haut de la page

Posologie

Votre médecin adaptera la dose à votre situation.

Mode et voie dadministration

Ce médicament sera injecté dans une veine :

·Soit en 1 seule injection,

·Soit lentement par perfusion.

Un professionnel de santé préparera et vous injectera ce médicament.

Le mode dadministration est également détaillé à la rubrique 6. « Informations réservées aux professionnels de santé ».

Durée du traitement

Votre médecin vous précisera pendant combien de temps vous devez recevoir ce médicament.

Si vous avez utilisé plus de TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. que vous nauriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

En cas de surdosage, il peut être constaté une bradycardie ou une hypotension marquée. Les antidotes proposés sont : l'atropine, le glucagon ou l'adrénaline.

En cas de bradycardie sévère, un entraînement électrosystolique temporaire peut être envisagé.

Si vous oubliez dutiliser TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

En général, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit :

·Très fréquents (plus de 1 personne sur 10),

·Fréquents (plus de 1 personne sur 100 et moins de 1 personne sur 10),

·Peu fréquents (plus de 1 personne sur 1.000 et moins de 1 personne sur 100),

·Rares (plus d'une personne sur 10.000 et moins de 1 personne sur 1.000),

·Très rares (moins de 1 personne sur 10.000).

Effets sur le cur :

·Fréquent :

oTrouble de lactivité électrique du cur pouvant entraîner un ralentissement des battements du cur (blocs cardiaques),

oPalpitations,

·Peu Fréquent : ralentissement des battements du cur parfois mal toléré,

·Fréquence indéterminée : défaillance du fonctionnement du cur (insuffisance cardiaque), arrêt sinusal, arrêt cardiaque (asystole).

Effets sur les vaisseaux sanguins :

Ces troubles sont liés à l'activité du médicament et surviennent plus volontiers chez les plus de 65 ans.

·Peu fréquent : baisse importante de la tension artérielle lors du passage à la position debout parfois responsable de vertiges ou de malaise,

·Fréquence indéterminée : inflammation des petits vaisseaux sanguins (vascularite), baisse de la tension artérielle, parfois mal tolérée.

Troubles digestifs :

·Fréquent : constipation, brûlures destomac, nausées, difficultés pour digérer,

·Peu fréquent : vomissements, diarrhée,

·Rare : sécheresse de la bouche,

·Fréquence indéterminée: gonflement des gencives.

Troubles métaboliques :

·Fréquence indéterminée : élévation du taux de sucre dans le sang.

Effets sur la peau :

·Fréquent : érythèmes.

·Rare : urticaire,

·Fréquence indéterminée :

obrusque gonflement du cou et/ou du visage (dème de Quincke),

odiverses formes déruptions sur la peau (pustulose généralisée, érythème polymorphe, dermatite exfoliative), éruption de bulles avec décollement de la peau pouvant rapidement sétendre à tout le corps et mettre en danger le patient (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) : dans ce cas, arrêtez immédiatement votre traitement et consultez votre médecin.

oréaction exagérée après exposition au soleil ou aux U.V,

oérythème pouvant être fébrile ou desquamatif,

orash.

Anomalies du fonctionnement du foie :

·Peu fréquent : augmentation modérée et généralement temporaire des enzymes du foie (transaminases),

·Fréquence indéterminée : une maladie du foie (hépatite) qui guérit après larrêt du traitement.

Effets sur le système nerveux :

·Fréquence indéterminée : ensemble de symptômes ressemblant à la maladie de Parkinson (syndrome extrapyramidal) et qui disparaît généralement après larrêt du traitement, avec un ou plusieurs des symptômes suivants : difficultés pour marcher, rigidité, mouvements involontaires et tremblements.

Troubles psychiatriques :

·Peu fréquent : nervosité, insomnie,

·Fréquence indéterminée : changements dhumeur (notamment dépression).

Troubles du sang et du système lymphatique :

·Fréquence indéterminée : diminution du nombre de plaquettes dans le sang.

Effets généraux :

·Très fréquent : gonflement des membres inférieurs (chevilles).

·Fréquent : bouffées de chaleur ou sensation de chaleur inhabituelle, maux de tête, vertiges, malaise, fatigue,

·Fréquence indéterminée : transpiration, développement des seins chez lhomme, qui disparaît généralement après larrêt du traitement.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. après la date de péremption mentionnée sur le conditionnement extérieur.

Après ouverture/reconstitution/dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V.  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Chlorhydrate de diltiazem........ 25 mg

Pour un flacon de poudre.

·Les autres composants sont : Mannitol.

Ampoule de solution : eau pour préparations injectables.

Quest-ce que TILDIEM 25 mg, poudre et solution pour préparation injectable I.V. et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous la forme dune poudre et dune solution pour préparation injectable. Chaque boîte contient :

·Soit 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solution,

·Soit 20 flacons de poudre.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Fabricant  Retour en haut de la page

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

6, BOULEVARD DE LEUROPE

21800 QUETIGNY

Ou

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

180, RUE JEAN JAURES

94702 MAISON ALFORT

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

A compléter ultérieurement par le titulaire

Autres  Retour en haut de la page

Informations réservées à la personne qui administre le médicament

Posologie en prévention de lischémie myocardique

·Lemploi du diltiazem en perfusion est préconisé pendant la période préopératoire au cours de l'anesthésie des patients coronariens, qu'ils aient ou non reçu un traitement anti angineux antérieur.

·Au cours de l'anesthésie du coronarien : au moins 30 minutes avant l'induction anesthésique, injection intraveineuse directe en 2 minutes de 0,15 mg/kg, suivie d'une perfusion constante de 0,2 à 0,3 mg/kg/h.

·Le traitement doit être maintenu dans la période post-opératoire, en particulier durant le réveil et le réchauffement du patient. Au mieux, le traitement par voie intraveineuse doit être poursuivi jusqu'à ce que le relais par le traitement anti angineux oral antérieur soit à nouveau possible.

Posologie en traitement dune crise de tachycardie jonctionnelle

0,25 à 0,30 mg/kg à injecter en intraveineuse directe en deux minutes.

Surdosage

En cas de surdosage, il peut être constaté une bradycardie ou une hypotension marquée. Les antidotes proposés sont : latropine, le glucagon ou ladrénaline.

En cas de bradycardie sévère, un entraînement électrosystolique temporaire peut être envisagé.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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