THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral

source: ANSM - Mis à jour le : 19/04/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Thiotépa 15,00 mg

Pour un flacon.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Lyophilisat pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Cancer de l'ovaire

·Cancer du sein

·Cancer de la vessie (en instillation vésicale).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La solution doit être préparée extemporanément.

Voies IV et IM:

La dose habituelle est en général comprise entre 8 et 12 mg/m2 par jour et par injection.

La dose totale pour une cure varie de 15 à 50 mg selon les protocoles.

Il est recommandé d'observer une période de repos de 4 à 6 semaines entre deux cures successives.

Voie intracavitaire (intrapleurale, intrapericardique, intrapéritonéale):

10 à 30 mg par injection. Etant donné les risques toxiques résorption séreuse, ce mode d'administration exige une extrême prudence dans la posologie.

Instillations vésicales:

30 à 40 mg par instillation dilués dans 30 à 60 ml d'eau pour préparations injectables. La solution doit rester 1 à 2 heures dans la vessie.

Les intervalles entre les instillations sont variables selon les protocoles, entre 1 à 4 semaines.

Les posologies sont à ajuster selon la tolérance hématologique de l'instillation précédente.

Quelle que soit la voie d'administration, l'intervalle entre les cures dépend de la récupération hématologique.

·Mode d'administration En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

·Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Grossesse,

·Allaitement

·En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Quelle que soit la voie d'administration, une surveillance clinique et hématologique stricte (numération, formule sanguine) doit accompagner le traitement avant chaque administration et chaque semaine si l'intervalle entre les cures est plus plong.

La toxicité peut conduire à surseoir au traitement.

La surveillance hématologique doit être poursuivie au moins quatre semaines après l'arrêt du traitement (jusqu'à la récupération complète).

Il est nécessaire de réduire la posologie en cas d'insuffisance rénale.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Le thiotépa est contre-indiqué en cas de grossesse ou d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Hématologiques:

Granulopénie, thrombopénie.

Non hématologiques:

·Digestifs: nausées et vomissements.

·Vertiges, céphalées.

·Aménorrhée, azoospermie.

·Rares réactions allergiques.

·Des cystites peuvent survenir en cas d'instillation vésicale.

·Douleur au point d'injection.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

L'apparition d'une chute importante des granulocytes ou des thrombocytes doit conduire à l'hospitalisation du patient en milieu spécialisé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Le thiotépa est un agent alkylant, cytostatique, antinéoplasique, proche des moutardes azotées qui provoque des lésions de l'ADN.

Ses métabolites, particulièrement le TEPA, métabolite principal, ont des propriétés alkylantes.

La synthèse des désoxyribonucléoprotéines, indispensables à la mitose, est inhibée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration intraveineuse, le profil de la courbe de concentration plasmatique est biphasique.

Le produit est également distribué dans tout l'organisme.

Le thiotépa franchit la barrière hémato-méningée.

Après injection intracavitaire ou intratumorale, une certaine quantité de produit est retrouvée dans la circulation générale.

Après administration parentérale, le thiotépa se lie faiblement aux protéines plasmatiques.

Il est métabolisé probablement par les enzymes hépatiques principalement en TEPA et en d'autres composés alkylants cytotoxiques.

La demi-vie d'élimination est de 2 à 3 heures.

L'élimination est rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

5.3.1 TOXICITE AIGUE

La DL50 lors de l'administration de thiotépa a été:

·Chez la souris, de 8,4 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 46 mg/kg par voie orale lors d'une administration unique; de 35 mg/kg/jour lors d'une administration intrapéritonéale pendant 5 jours.

·Chez le rat, de 8,4 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 26,5 mg/kg par voie orale, lors d'une administration unique; de 3,9 mg/kg/jour lors d'une administration intrapéritonéale pendant 5 jours.

·Chez le chien, comprise entre 1 et 5 mg/kg par voie intraveineuse et supérieure à 2 mg/kg par voie intrapéritonéale.

La symptomatologie dominante chez le rat a été une perte de poids, une forte dyspnée et une forte diarrhée.

Des études hématologiques chez le rat ayant reçu 5 mg/kg pendant 4 jours par voie intrapéritonéale ont montré une atteinte médullaire consistant en une fluidification de la moelle fémorale en 2 jours; puis une fluidification du contenu intestinal et une diminution de la taille du thymus en 4 jours; et enfin une fluidification générale de la moelle accompagnée d'hémorragies intestinales en 7 jours.

5.3.2 TOXICITE APRES ADMINISTRATION REPETEE: TOXICITE SUBAIGUE

Chez le chien, la posologie de 1 mg/kg par voie intraveineuse ou orale a entraîné des manifestations toxiques.

Celles-ci ont été de nature hématologique: une forte leucopénie, mais également une anorexie, une hyperthermie, des diarrhées, des vomissements, une perte de poids.

A l'autopsie, des hémorragies du tractus gastro-intestinal, pulmonaire, cardiaque et la disparition presque totale des éléments nuclées ont été constatées.

Embryotoxicité: chez le rat, l'administration de thiotépa est susceptible d'entraver ou d'arrêter le développement embryonnaire. Elle provoque une embryoléthalité et a un effet tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec un autre médicament.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).

Les solutions reconstituées sont stables 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Flacon (verre).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

PRIMIUS LAB LIMITED

GROUND FLOOR OFFICE SUITE

48 BRITTANIA STREET

LONDON WC1X 9 BS

ROYAUME UNI

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·563 931-0: 15 mg en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 19/04/2013

Dénomination du médicament

THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ?

3. COMMENT UTILISER THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

·Cancer de l'ovaire

·Cancer du sein

·Cancer de la vessie (en instillation vésicale).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral dans les cas suivants:

·Grossesse,

·Allaitement.

·En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir Prise ou utilisation d'autres médicaments).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral:

Quelle que soit la voie d'administration, une surveillance clinique et hématologique stricte (numération, formule sanguine) doit accompagner le traitement avant chaque administration et chaque semaine si l'intervalle entre les cures est plus plong.

La toxicité peut conduire à surseoir au traitement.

La surveillance hématologique doit être poursuivie au moins quatre semaines après l'arrêt du traitement (jusqu'à la récupération complète).

Il est nécessaire de réduire la posologie en cas d'insuffisance rénale.

Ce médicament est à éviter en association avec les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune, voir N'utilisez jamais THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral dans les cas suivants) (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), la phénytoïne et la fosphénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) (voir Prise ou utilisation d'autres médicaments).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir N'utilisez jamais THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral dans les cas suivants).

Ce médicament est A EVITER en association avec les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune, voir N'utilisez jamais THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral dans les cas suivants) (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), la phénytoïne et la fosphénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) (voir rubrique interactions avec d'autres médicaments).

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Le thiotépa est contre-indiqué en cas de grossesse ou d'allaitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Sans objet.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La solution doit être préparée extemporanément.

Voies IV et IM:

La dose habituelle est en général comprise entre 8 et 12 mg/m2 par jour et par injection.

La dose totale pour une cure varie de 15 à 50 mg selon les protocoles.

Il est recommandé d'observer une période de repos de 4 à 6 semaines entre deux cures successives.

Voie intracavitaire (intrapleurale, intrapericardique, intrapéritonéale):

10 à 30 mg par injection. Etant donné les risques toxiques résorption séreuse, ce mode d'administration exige une extrême prudence dans la posologie.

Instillations vésicales:

30 à 40 mg par instillation dilués dans 30 à 60 ml d'eau pour préparations injectables. La solution doit rester 1 à 2 heures dans la vessie.

Les intervalles entre les instillations sont variables selon les protocoles, entre 1 à 4 semaines.

Les posologies sont à ajuster selon la tolérance hématologique de l'instillation précédente.

Quelle que soit la voie d'administration, l'intervalle entre les cures dépend de la récupération hématologique.

Mode d'administration

A l'attention du personnel soignant:

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut:

·mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

·porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

·préparer la solution sur un champ de travail,

·arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

·éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

·détruire les déchets toxiques,

·manipuler les excreta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral que vous n'auriez dû:

L'apparition d'une chute importante des granulocytes ou des thrombocytes doit conduire à l'hospitalisation du patient en milieu spécialisé.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Hématologiques:

Granulopénie, thrombopénie.

Non hématologiques:

·Digestifs: nausées et vomissements.

·Vertiges, céphalées.

·Aménorrhée, azoospermie.

·Rares réactions allergiques.

·Des cystites peuvent survenir en cas d'instillation vésicale.

·Douleur au point d'injection.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral après la date de péremption mentionnée sur le conditionnement extérieur.

Conditions de conservation

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur)

Les solutions reconstituées sont stables 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ?

La substance active est:

Thiotépa 15,00 mg

Pour un flacon.

Les autres composants sont:

Sans objet.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous la forme d'un lyophilisat pour usage parentéral en flacon.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

PRIMIUS LAB LIMITED

GROUND FLOOR OFFICE SUITE

48 BRITTANIA STREET

LONDON WC1X 9 BS

ROYAUME UNI

Exploitant

PRIMIUS LAB LIMITED

GROUND FLOOR OFFICE SUITE

48 BRITTANIA STREET

LONDON WC1X 9 BS

ROYAUME UNI

Fabricant

ALKOPHARM

96/100 AVENUE DE CHATEAUDUN

41000 BLOIS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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