TEMOZOLOMIDE MYLAN 100 mg, gélule

source: ANSM - Mis à jour le : 06/02/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TEMOZOLOMIDE MYLAN 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Témozolomide............. 100 mg

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque gélule contient 84 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule.

Les gélules ont un corps et une coiffe opaque blancs, elles sont marquées de deux rayures roses sur la coiffe et un « T 100 mg » rose sur le corps.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Témozolomide Mylan est indiqué pour le traitement :

·des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie,

·des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d'un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Témozolomide Mylan doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Témozolomide Mylan est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante) suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

L'administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu'à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

·taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/l,

·taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l,

·toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine.

L'administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ.

Toxicité

Interruption temporaire du TMZa

Arrêt définitif du TMZ

Taux de neutrophiles en valeur absolue

≥ 0,5 et < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Taux de plaquettes

≥ 10 et < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)

Grade 2 CTC

Grade 3 ou 4 CTC

aLe traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées: taux de neutrophiles en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/l; taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l; toxicité non hématologique CTC ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade ≤ 2 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est ≥ 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est ≥ 100 x 109/l. Si la dose n'est pas augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu'une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ (mg/m2/jour)

Remarques

-1

100

Diminution pour toxicité antérieure

0

150

Dose pendant le cycle 1

1

200

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l'absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

Toxicité

Diminution de TMZ d'un niveau de dosea

Arrêt de TMZ

Taux de neutrophiles en valeur absolue

< 1,0 x 109/l

Voir annotationb

Taux de plaquettes

< 50 x 109/l

Voir annotationb

Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)

Grade 3 CTC

Grade 4b CTC

ales niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

ble TMZ doit être arrêté si :

·le niveau de posologie -1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

·la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints de gliome malin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant 5 jours s'il n'y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive.

Lexpérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La sécurité et lefficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans na pas été établie. Aucune donnée nest disponible.

Patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d'insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d'insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou de n'importe quel degré d'insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et thrombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Mode dadministration

Témozolomide Mylan, gélule doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.

Si des vomissements surviennent après l'administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

·Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Infections opportunistes et réactivation dinfections

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation dinfections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Pneumonie à Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante avec la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu'à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quelque soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

VHB

Des cas dhépatite liée à une réactivation du virus de lhépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas dévolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant linstauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.

Hépatotoxicité

Des cas datteintes hépatiques, dont des cas dinsuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant linitiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas danomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque dinsuffisance hépatique fatale, avant dinitier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de 42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés à TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Paramètres biologiques

Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à lorigine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants: PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu'à un taux PNN ≥ 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n'importe quel cycle, la dose doit être diminuée d'un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Population pédiatrique

Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement (voir rubrique 4.6).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Dans une autre étude de phase I, l'administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l'absorption du témozolomide ou l'exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L'administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l'aire sous la courbe (ASC). Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Témozolomide Mylan doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l'administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d'ondansétron, d'antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L'administration concomitante d'acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du TMZ sur le métabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d'autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L'utilisation de TMZ en association avec d'autres agents myélosuppresseurs est susceptible d'accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le ftus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Témozolomide Mylan ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le ftus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Femmes en âge de procréer

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement, compte tenu de la possibilité d'infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

TMZ a une influence mineure sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Expérience issue d'essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie après une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu'il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d'un gliome en progression ou récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5); la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d'Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.

Tableau 4: Evènements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des systèmes d'organe

TMZ + RT concomitante (n=288*)

TMZ en monothérapie (n=224)

Infections et infestations

Fréquent

Infection, Herpes simplex, infection des plaies, pharyngite, candidose orale

Infection, candidose orale

Peu fréquent

Herpes simplex, zona, symptômes pseudo-grippaux

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie

Neutropénie fébrile, thrombocytopénie, anémie, leucopénie

Peu fréquent

Neutropénie fébrile, anémie

Lymphopénie, pétéchie

Affections endocriniennes

Peu fréquent

Syndrome cushingoïde

Syndrome cushingoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

Anorexie

Fréquent

Hyperglycémie, perte de poids

Perte de poids

Peu fréquent

Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alcalines, prise de poids

Hyperglycémie, prise de poids

Affections psychiatriques

Fréquent

Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie

Anxiété, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie

Peu fréquent

Agitation, apathie, trouble du comportement, dépression, hallucination

Hallucination, amnésie

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalée

Convulsions, céphalée

Fréquent

Convulsions, baisse de conscience, somnolence, aphasie, trouble de l'équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, concentration altérée, neuropathie, paresthésie, trouble de la parole, tremblements

Hémiparésie, aphasie, troubles de l'équilibre, somnolence, confusion, étourdissements, troubles de la mémoire, concentration altérée, dysphasie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, trouble de la parole, tremblements

Peu fréquent

Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal, hémiparésie, ataxie, altération de la cognition, dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie, hypoesthésie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie périphérique

Hémiplégie, ataxie, coordination anormale, démarche anormale, hyperesthésie, trouble sensoriel

Affections oculaires

Fréquent

Vision floue

Trouble du champ visuel, vision floue, diplopie

Peu fréquent

Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de la vision, défaut du champ visuel, douleur oculaire

Acuité visuelle réduite, douleur oculaire, sécheresse oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent

Baisse de l'audition

Baisse de l'audition, acouphène

Peu fréquent

Otite moyenne, acouphène, hyperacousie, douleur à l'oreille

Surdité, vertige, douleur à l'oreille

Affections cardiaques

Fréquent

Palpitation

Affections vasculaires

Fréquent

Hémorragie, dème, dème des jambes

Hémorragie, thrombose veineuse profonde, dème des jambes

Peu fréquent

Hémorragie cérébrale, hypertension

Embolie pulmonaire, dème, dème périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée, toux

Dyspnée, toux

Peu fréquent

Pneumonie, infection des voies aériennes hautes, congestion nasale

Pneumonie, sinusite, infection des voies aériennes hautes, bronchite

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Constipation, nausées, vomissements

Constipation, nausées, vomissements

Fréquent

Stomatite, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagie

Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, bouche sèche

Peu fréquent

Distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-entérite, hémorroïdes

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Rash, alopécie

Rash, alopécie

Fréquent

Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, prurit

Sécheresse cutanée, prurit

Peu fréquent

Exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, pigmentation anormale

Erythème, pigmentation anormale, transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Faiblesse musculaire, arthralgie

Faiblesse musculaire, arthralgie, douleur musculo-squelettique, myalgie

Peu fréquent

Myopathie, douleur dorsale, douleur musculo-squelettique, myalgie

Myopathie, douleur dorsale

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Miction fréquente, incontinence urinaire

Incontinence urinaire

Peu fréquent

Dysurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

Impuissance

Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue

Fatigue

Fréquent

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, dème de la face, douleur, altération du goût

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, douleur, altération du goût

Peu fréquent

Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, aggravation de l'état, raideur, décoloration de la langue, parosmie, soif

Asthénie, dème de la face, douleur, aggravation de l'état, raideur, trouble dentaire

Investigations

Fréquent

Augmentation des ALAT

Augmentation des ALAT

Peu fréquent

Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT

*Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose-limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les évènements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces réactions ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L'incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les réactions indésirables rapportées lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché du TMZ.

Tableau 5: Effets indésirables chez les patients atteints d'un gliome malin en progression ou récidive

Infections et infestations

Rare

Infections opportunistes, incluant PPC

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie (Grade 3-4)

Peu fréquent

Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

Fréquent

Perte de poids

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalée

Fréquent

Somnolence, étourdissements, paresthésie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Vomissements, nausées, constipation

Fréquent

Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Rash, prurit, alopécie

Très rare

Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue

Fréquent

Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du goût

Très rare

Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angidème

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients.

La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n'a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d'infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d'un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints dun gliome du tronc cérébral en récidive ou dun astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle chez ladulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans na pas été établie.

Depuis la commercialisation :

Les effets indésirables graves supplémentaires suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :

Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation

Infections et infestations*

Peu fréquent :

infection à cytomégalovirus, réactivation dune infection comme le cytomégalovirus ou le virus de

lhépatite B

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare :

pancytopénie prolongée, anémie aplasique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Très rare :

syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde

Affections endocriniennes*

Peu fréquent :

diabète insipide

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare :

pneumopathies /pneumonies interstitielles, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire

Affections hépatobiliaires*

Fréquent :

élévation des enzymes hépatiques

Peu fréquent :

hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte hépatique, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare :

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens- Johnson

Incluant des cas dissue fatale

* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : AGENTS ANTINEOPLASIQUES - AUTRES AGENTS ALKYLANTS, code ATC : (L01AX03).

Mécanisme daction

Le TMZ est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées impliquer une réparation aberrante de l'ADN méthylé.

Efficacité et sécurité clinique

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu'au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m2) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.

Le TMZ a été administré comme traitement de rattrapage dans la phase de suivi chez 161 des 282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 - 1,91) avec un log-rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ. L'addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1).

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)

Les résultats de l'étude n'étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible « performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.

Gliome malin en progression ou récidive

Les données d'efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky [IPK] ≥ 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une radiothérapie, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L'un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l'autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l'essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de 5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO) défini par des IRM était de 8 %.

Dans l'essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement - Chi2: p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2: p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.

Les données sur la durée jusqu'à aggravation de l'état neurologique comme celles sur la durée jusqu'à aggravation de l'indice de performance (diminution jusqu'à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu'à progression pour ces critères d'évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).

Astrocytome anaplasique en récidive

Lors d'un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l'efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d'astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à 6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans évènement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans évènement de 4,6 mois, ce qui était identique aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d'efficacité étaient identiques. L'obtention d'une réponse radiologique objective ou le maintien d'une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

Population pédiatrique

TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d'un gliome du tronc cérébral en récidive ou d'un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l'adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3-méthyl-(triazen-1-yl) imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heure.

Absorption

Après administration orale chez l'adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyens compris entre 0,5 et 1,5 heure). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l'excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l'administration était de 0,8 % signe d'une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d'interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient; sur la base de l'ASC du TMZ l'exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l'animal.

Élimination

La demi-vie plasmatique (t1/2) est approximativement de 1,8 heure. La voie principale d'élimination du 14C est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d'acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L'augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l'âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients atteints de dysfonctionnement hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l'enfant et chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue. La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l'exception des effets secondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l'intervalle de doses létales, et qu'aucun effet semblable n'a été observé lors des études cliniques, ce résultat n'a pas de signification clinique.

Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l'homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l'étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu'aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n'a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l'apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.

Les résultats des tests d'Ames/salmonella et d'aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l'existence d'un potentiel mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Contenu de la gélule : lactose anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, silice colloïdale anhydre, acide tartrique, acide stéarique.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171).

Encre d'impression : laque, propylène glycol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Flacons

3 ans.

Après ouverture, le médicament doit être utilisé dans les 21 jours.

Sachet-dose

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Flacons

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. A conserver dans lemballage extérieur dorigine à labri de la lumière. Conserver le flacon soigneusement fermé à labri de lhumidité.

Sachet-dose

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. A conserver dans lemballage extérieur dorigine à labri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacons

5 ou 20 gélules en flacons de verre teinté munis de bouchon sécurité-enfant en polypropylène blanc avec un scellage dinduction en polyéthylène. Létui contient un flacon.

Sachet-dose

Chaque sachet-dose contient une gélule et est dispensé dans un étui en carton.

Létui contient 5 ou 20 gélules, individuellement scellées dans des sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu'une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de TEMOZOLOMIDE MYLAN avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon.

Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la portée et de la vue des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 577 107 3 6: 5 gélules en flacon (verre teinté).

·34009 577 109 6 5: 20 gélules en flacon (verre teinté).

·34009 269 963 6 9 : 20 gélules en sachet-dose.

·34009 269 964 2 0 : 5 gélules en sachet-dose.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 06/02/2017

Dénomination du médicament

TEMOZOLOMIDE MYLAN 100 mg, gélule

Témozolomide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule ?

3. Comment prendre TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : AGENTS ANTINEOPLASIQUES - AUTRES AGENTS ALKYLANTS, code ATC : L01AX03.

TEMOZOLOMIDE MYLAN est un agent antitumoral.

TEMOZOLOMIDE MYLAN est utilisé pour le traitement de formes particulières de tumeurs cérébrales :

·chez les adultes atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué. TEMOZOLOMIDE MYLAN est tout d'abord utilisé en association avec la radiothérapie (traitement en phase concomitante) puis seul (traitement en phase de monothérapie),

·chez les enfants âgés de 3 ans et plus, et chez les patients adultes atteints de gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique. TEMOZOLOMIDE MYLAN est utilisé pour ces tumeurs si ces dernières réapparaissent ou s'aggravent après un traitement standard.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule :

·si vous êtes allergique au témozolomide ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous avez eu une réaction allergique à la dacarbazine (un médicament anticancéreux parfois appelé DTIC). Les signes de réaction allergique incluent une sensation de démangeaison, un essoufflement ou sifflement, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.

·si certains types de cellules sanguines sont sévèrement diminués (myélosuppression), comme le taux de globules blancs ou le taux de plaquettes. Ces cellules du sang sont importantes pour combattre l'infection et pour une bonne coagulation du sang. Votre médecin contrôlera votre sang afin d'être sûr que vous avez suffisamment de ces cellules avant de débuter le traitement.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Témozolomide Mylan, gélule :

·car vous devrez être surveillé avec attention pour détecter le développement d'une forme grave dinfection pulmonaire appelée pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC). Si vous êtes un patient nouvellement diagnostiqué (glioblastome multiforme) vous pouvez recevoir TEMOZOLOMIDE MYLAN pendant 42 jours en association avec de la radiothérapie. Dans ce cas, votre médecin vous prescrira également un médicament pour aider à prévenir ce type de pneumonie (PPC),

·si vous avez un faible taux de globules rouges (anémie), de globules blancs et de plaquettes, ou des troubles de la coagulation sanguine avant de débuter le traitement, ou si vous les développez lors du traitement. Votre médecin peut décider de diminuer la dose, d'interrompre, d'arrêter ou de changer votre traitement. Vous pouvez également avoir besoin d'autres traitements. Dans certains cas, il sera nécessaire d'arrêter le traitement par TEMOZOLOMIDE MYLAN. Vous serez soumis à de fréquentes prises de sang durant le traitement afin de surveiller les effets indésirables de TEMOZOLOMIDE MYLAN sur les cellules sanguines,

·car vous pouvez avoir un faible risque de modification des cellules sanguines, incluant la leucémie,

·si vous avez des nausées (sensation d'avoir envie de vomir) et/ou vomissez ce qui correspond à des effets indésirables très fréquents de TEMOZOLOMIDE MYLAN (voir rubrique 4), votre médecin peut vous prescrire un médicament (un anti-vomitif) aidant à prévenir les vomissements.

·Ssi vous vomissez fréquemment avant ou pendant votre traitement, demandez conseil à votre médecin sur le meilleur moment pour prendre TEMOZOLOMIDE MYLAN jusqu'à contrôler vos vomissements. Si vous vomissez après avoir pris votre traitement, ne prenez pas une deuxième dose le même jour,

·si vous développez de la fièvre ou les symptômes d'une infection contactez votre médecin immédiatement,

·si vous avez plus de 70 ans, vous pouvez être plus sujet aux infections, aux contusions et aux saignements,

·si vous avez des troubles du foie ou du rein, votre dose de TEMOZOLOMIDE MYLAN peut avoir besoin d'être ajustée.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être donné aux enfants âgés de moins de 3 ans car cela na pas été étudié. On dispose de peu dinformations sur Témozolomide Mylan chez les patients de plus de 3 ans.

Autres médicaments et TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même sil sagit dun médicament obtenu sans ordonnance.

TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. En effet, vous ne devez pas être traitée par témozolomide pendant une grossesse à moins que votre médecin ne vous lindique clairement.

Des mesures de contraception efficaces doivent être prises à la fois pour les patients de sexe masculin et féminin qui sont traités par TEMOZOLOMIDE MYLAN (voir également ci-dessous la rubrique « Fertilité masculine »).

Vous devez arrêter d'allaiter lorsque vous êtes traitée par TEMOZOLOMIDE MYLAN.

Fertilité masculine

TEMOZOLOMIDE MYLAN peut causer une infertilité permanente. Il est conseillé aux hommes d'utiliser des mesures de contraception efficaces et de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant de débuter le traitement.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous pouvez vous sentir fatigué ou somnolent avec TEMOZOLOMIDE MYLAN. Dans ce cas, attendez de voir comment ce médicament vous affecte avant de conduire un véhicule ou monter à vélo ou dutiliser un outil ou une machine (voir rubrique 4).

TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule contient du lactose.

Témozolomide Mylan contient du lactose (un type de sucre).

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, en cas de doute.

Posologie et durée du traitement

Votre médecin calculera votre dose de TEMOZOLOMIDE MYLAN. Celle-ci est déterminée en fonction de votre surface corporelle (taille et poids) et de si vous avez une tumeur récidivante et avez eu antérieurement un traitement par chimiothérapie.

Il peut vous prescrire d'autres traitements (anti-vomitifs) à prendre avant et/ou après avoir pris TEMOZOLOMIDE MYLAN pour éviter ou contrôler les nausées et vomissements.

Patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué:

Si vous êtes un patient nouvellement diagnostiqué, le traitement se déroulera en deux phases :

-tout d'abord le traitement associé avec la radiothérapie (phase concomitante)

-suivi du traitement par TEMOZOLOMIDE MYLAN seul (phase de monothérapie).

Durant la phase concomitante, votre médecin débutera TEMOZOLOMIDE MYLAN à la dose de 75 mg/m2 (dose usuelle).

Vous prendrez cette dose chaque jour pendant 42 jours (au maximum jusqu'à 49 jours) en association avec la radiothérapie. Selon votre numération sanguine et la façon dont vous tolérez votre médicament pendant la phase concomitante, la prise de la dose de TEMOZOLOMIDE MYLAN peut être retardée ou arrêtée définitivement.

Une fois la radiothérapie terminée, vous interromprez votre traitement pendant 4 semaines. Cela permettra à votre corps de récupérer.

Puis, vous commencerez la phase de monothérapie.

Durant la phase de monothérapie, la dose et la manière dont vous prenez TEMOZOLOMIDE MYLAN seront différentes. Votre médecin calculera votre dose exacte. Il peut y avoir jusqu'à 6 périodes (cycles) de traitement. Chacune d'elles dure 28 jours. Vous prendrez votre nouvelle dose de TEMOZOLOMIDE MYLAN seul une fois par jour pendant les cinq premiers jours (« jours de prise ») de chaque cycle. La dose initiale sera de 150 mg/m2. Puis vous aurez 23 jours sans TEMOZOLOMIDE MYLAN. Ceci complète le cycle de traitement de 28 jours.

Après le Jour 28, le cycle suivant commence. Vous prendrez à nouveau TEMOZOLOMIDE MYLAN une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans TEMOZOLOMIDE MYLAN. Selon votre numération sanguine et la façon dont vous tolérez votre médicament pendant chaque cycle de traitement, la dose de TEMOZOLOMIDE MYLAN peut être ajustée, retardée ou arrêtée définitivement.

Patients atteints de tumeurs ayant réapparues ou s'étant aggravées (gliome malin, tel que le glioblastome multiforme ou l'astrocytome anaplasique), prenant TEMOZOLOMIDE MYLAN seul :

Le cycle de traitement par TEMOZOLOMIDE MYLAN comprend 28 jours.

Vous prendrez TEMOZOLOMIDE MYLAN seul une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Cette dose quotidienne dépendra du fait que vous ayez reçu ou non une chimiothérapie antérieure.

Si vous n'avez pas été traité préalablement par chimiothérapie, votre première dose de TEMOZOLOMIDE MYLAN sera de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Si vous avez été préalablement traité par chimiothérapie, votre première dose de TEMOZOLOMIDE MYLAN sera de 150 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours.

Puis, vous aurez 23 jours sans TEMOZOLOMIDE MYLAN. Ceci complète le cycle de traitement de 28 jours.

Après le Jour 28, le cycle suivant commence. Vous prendrez à nouveau TEMOZOLOMIDE MYLAN une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans TEMOZOLOMIDE MYLAN.

Avant chaque nouveau cycle de traitement, votre sang sera analysé afin de voir si la dose de Témozolomide Mylan a besoin d'être ajustée. Selon vos résultats d'analyse de sang, votre médecin peut ajuster votre dose pour le cycle suivant.

Mode d'administration

Prenez votre dose prescrite de TEMOZOLOMIDE MYLAN une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour.

Prenez la(les) gélule(s) l'estomac vide; par exemple, au moins une heure avant de prendre votre petit-déjeuner. Avalez la(les) gélule(s) entière(s) avec un verre d'eau. N'ouvrez pas, nécrasez pas ou ne mâchez pas les gélules. Si la gélule est détériorée, éviter tout contact avec la peau, les yeux ou le nez. Si vous en mettez accidentellement dans les yeux ou le nez, rincez la zone concernée avec de l'eau.

En fonction de la dose prescrite, vous pouvez avoir à prendre en même temps plus d'une gélule, parfois avec des dosages différents (contenu en substance active, en mg). La couleur de la coiffe et le marquage sur la gélule sont différents pour chaque dosage (voir dans le tableau ci-dessous).

Dosage

Couleur/marquage

TEMOZOLOMIDE MYLAN 5 mg

Deux rayures marquées à l'encre verte sur la coiffe et « T 5 mg » marqué à l'encre verte sur le corps

TEMOZOLOMIDE MYLAN 20 mg

Deux rayures marquées à l'encre orange sur la coiffe et « T 20 mg » marqué à l'encre orange sur le corps

TEMOZOLOMIDE MYLAN 100 mg

Deux rayures marquées à l'encre rose sur la coiffe et « T 100 mg » marqué à l'encre rose sur le corps

TEMOZOLOMIDE MYLAN 140 mg

Deux rayures marquées à l'encre bleue sur la coiffe et « T 140 mg » marqué à l'encre bleue sur le corps

TEMOZOLOMIDE MYLAN 180 mg

Deux rayures marquées à l'encre rouge sur la coiffe et « T 180 mg » marqué à l'encre rouge sur le corps

TEMOZOLOMIDE MYLAN 250 mg

Deux rayures marquées à l'encre noire sur la coiffe et « T 250 mg » marqué à l'encre noire sur le corps

Vous devez être certain d'avoir compris et de vous rappeler exactement des informations suivantes :

·combien de gélules de chaque dosage vous avez besoin de prendre par jour. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien de l'écrire (avec la couleur).

·quels jours sont vos jours de prise.

Revoyez la dose avec votre médecin à chaque fois que vous commencez un nouveau cycle, puisqu'elle peut être différente de celle du dernier cycle.

Veillez toujours à prendre TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule en suivant exactement les indications de votre médecin. Il est très important que vous vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Les erreurs sur la façon de prendre votre traitement pourraient avoir des conséquences sérieuses pour votre santé.

Si vous avez pris plus de TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule que vous nauriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous prenez accidentellement plus de TEMOZOLOMIDE MYLAN gélules que la quantité prescrite, consultez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère.

Si vous oubliez de prendre TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule :

Prenez la dose oubliée dès que possible au cours de la même journée. Si une journée entière s'est écoulée, demandez conseil à votre médecin. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre à moins que votre médecin ne vous dise de le faire.

Si vous arrêtez de prendre TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin si vous avez un des effets indésirables suivants :

·une réaction allergique (hypersensible) sévère (urticaire, sifflement ou toute autre difficulté respiratoire),

·un saignement non contrôlé,

·des convulsions,

·de la fièvre,

·un mal de tête sévère persistant.

Le traitement par témozolomide peut provoquer une diminution du nombre de certaines cellules sanguines. Cela peut provoquer une augmentation des contusions ou des saignements, une anémie (une diminution du nombre de globules rouges), de la fièvre, et une diminution de la résistance aux infections. La diminution du taux de cellules sanguines est habituellement passagère. Dans certains cas, elle peut être prolongée et peut mener à une forme très sévère d'anémie (anémie aplastique). Votre médecin surveillera régulièrement vos paramètres sanguins pour déterminer tout changement, et décidera si un traitement spécifique est nécessaire. Dans certains cas, votre dose de Témozolomide sera diminuée ou le traitement arrêté.

Effets indésirables issus des études cliniques :

Témozolomide associé à un traitement par radiothérapie dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué

Les patients recevant du témozolomide en association avec la radiothérapie peuvent avoir des effets indésirables différents de ceux des patients prenant du témozolomide seul. Les effets indésirables suivants peuvent se produire et une surveillance médicale peut être nécessaire.

Très fréquent (touche plus de 1 patient sur 10) : perte d'appétit, mal de tête, constipation (difficulté d'évacuation des selles), nausées (sensation d'avoir envie de vomir), vomissements, rash, perte de cheveux, fatigue.

Fréquent (touche jusquà 1 patient sur 10) : infections orales, infection des plaies, réduction du nombre des cellules sanguines (neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie), augmentation du sucre dans le sang, perte de poids, modification de l'état mental et de la vigilance, anxiété/dépression, somnolence, difficulté à parler, troubles de l'équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, difficulté à se concentrer, incapacité à s'endormir ou à rester endormi, sensation de fourmillements, contusions, tremblements, vision anormale ou floue, vision double, baisse d'audition, souffle court, toux, caillot de sang dans les jambes, rétention d'eau, jambes gonflées, diarrhée, douleur abdominale ou à l'estomac, brûlure d'estomac, gêne gastrique, difficulté à avaler, bouche sèche, irritation de la peau ou rougeur, peau sèche, démangeaisons, faiblesse musculaire, articulations douloureuses, courbatures et douleurs musculaires, miction fréquente, difficulté à se retenir d'uriner, réactions allergiques, fièvre, lésion liée à l'irradiation, gonflement du visage, douleur, goût anormal, résultats anormaux des tests de la fonction du foie.

Peu fréquent (touche jusquà 1 patient sur 100) : symptômes pseudo-grippaux, taches rouges sous la peau, faible taux de potassium dans le sang, prise de poids, troubles de l'humeur, hallucinations et troubles de la mémoire, paralysie partielle, coordination altérée, sensations altérées, perte partielle de la vision, yeux secs ou douloureux, surdité, infection de l'oreille moyenne, bourdonnement dans les oreilles, mal d'oreille, palpitations (quand vous sentez votre cur battre), caillot de sang dans le poumon, hypertension, pneumonie, inflammation de vos sinus, bronchite, un rhume ou la grippe, estomac gonflé, difficulté à contrôler votre transit intestinal, hémorroïdes, peau qui pèle, sensibilité accrue de la peau au soleil, modification de la couleur de la peau, transpiration accrue, troubles musculaires, douleur dorsale, difficulté à uriner, saignement vaginal, impuissance sexuelle, menstruations absentes ou abondantes, irritation vaginale, douleur mammaire, bouffées de chaleur, frissons, décoloration de votre langue, modification de votre odorat, soif, troubles dentaires.

Témozolomide en monothérapie dans le gliome malin en progression ou récidive

Les effets indésirables suivants peuvent se produire et une surveillance médicale peut être nécessaire.

Très fréquent (touche plus de 1 patient sur 10) : diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie ou lymphopénie, thrombocytopénie), perte d'appétit, mal de tête, vomissements, nausées (sensation d'avoir envie de vomir), constipation (difficulté d'évacuation des selles), fatigue.

Fréquent (touche jusquà 1 patient sur 10) : perte de poids, somnolence, étourdissements, sensation de fourmillements, souffle court, diarrhée, douleur abdominale, gêne gastrique, rash, démangeaisons, perte de cheveux, fièvre, faiblesse, frissons, sensation de malaise, douleur, modification du goût.

Peu fréquent (touche jusquà 1 patient sur 100) : diminution des taux de cellules sanguines (pancytopénie, anémie, leucopénie).

Rare (touche jusquà 1 patient sur 1 000) : toux, infections incluant une pneumonie.

Très rare (touche jusquà 1 patient sur 10 000) : rougeurs de la peau, urticaire, éruption cutanée, réactions allergiques.

Autres effets indésirables :

Des cas d'élévation des enzymes du foie ont été fréquemment rapportés. Des cas d'augmentation de la bilirubine, de problèmes de circulation de la bile (cholestase), d'hépatite et datteinte du foie, incluant des insuffisances hépatiques fatales, ont été peu fréquemment rapportés.

De très rares cas de rash sévère avec dème cutané, y compris sur la paume des mains et la plante des pieds, ou de rougeurs de la peau avec sensation douloureuse et/ou des cloques sur le corps ou dans la bouche ont été observés. Prévenez immédiatement votre médecin en cas d'apparition de l'un de ces signes.

De très rares cas d'effets indésirables pulmonaires ont été observés avec le témozolomide. Les patients présentent habituellement un souffle court et de la toux. Prévenez votre médecin si vous remarquez l'un de ces symptômes.

Dans de très rares cas, les patients prenant du témozolomide ou tout médicament similaire peuvent avoir un faible risque de développer des cancers secondaires, incluant une leucémie.

Des infections à cytomégalovirus nouvelles ou réactivées (récurrentes) et des infections réactivées au virus de lhépatite B ont été peu fréquemment rapportées.

Des cas de diabète insipide ont été peu fréquemment rapportés. Les symptômes dun diabète insipide incluent une production importante durine et une sensation de soif.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. Une ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Flacon

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C, dans lemballage extérieur dorigine à labri de la lumière. Conserver le flacon soigneusement fermé à labri de lhumidité.

Après ouverture, le médicament doit être utilisé dans les 21 jours.

Sachets-dose

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C, dans lemballage extérieur dorigine à labri de la lumière.

Prévenez votre pharmacien si vous constatez un changement dans lapparence des gélules.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Le témozolomide. Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide.

·Les autres composants sont :

Contenu de la gélule : lactose anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, silice colloïdale anhydre, acide tartrique, acide stéarique.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), laque, propylène glycol, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Quest-ce que TEMOZOLOMIDE MYLAN, gélule et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Les gélules de TEMOZOLOMIDE MYLAN 100 mg ont un corps et une coiffe opaque blancs, elles sont marquées de deux rayures roses sur la coiffe et un « T 100 mg » rose sur le corps.

Présentation en flacon

Les gélules destinées à la voie orale se présentent en flacon de verre teinté contenant 5 ou 20 gélules. Létui contient un flacon.

Présentation en sachet-dose

Les gélules destinées à la voie orale se présentent en étui en carton contenant 5 ou 20 gélules individuellement scellées dans des sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  Retour en haut de la page

NERPHARMA S.R.L.

PHARMACEUTICAL SCIENCES VIALE PASTEUR, 10

20014 NERVIANO (Ml)

ITALIE

Ou

HAUPT PHARMA AMAREG GmbH

DONAUTRAUFER STRASSE 378

93055 REGENSBURG

ALLEMAGNE

Ou

DELORBIS PHARMACEUTICALS LTD

17 ATHINON STREET

ERGATES INDUSTRIAL AREA

2643 ERGATES

P.O.BOX 28629

2081 LEFKOSIA

CHYPRE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

à compléter ultérieurement par le titulaire

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

à compléter ultérieurement par le titulaire

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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