TALOXA 400 mg, comprimé

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 13/10/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TALOXA 400 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Felbamate 400 mg

Pour un comprimé.

Excipients: chaque comprimé contient 40 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

Comprimé blanc en forme de gélule, avec une barre verticale coupant l'axe longitudinal. La marque Schering-Plough et « 400 » sont de part et d'autre de cette barre verticale.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

TALOXA n'est pas indiqué comme traitement anti-épileptique de première intention. TALOXA peut être prescrit dans l'indication suivante après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice prenant en compte le risque de toxicité hématologique, en particulier d'aplasie médullaire, et d'hépatotoxicité sévère. Le risque potentiel lié à l'utilisation de TALOXA doit être mis en balance avec les risques associés à l'absence de traitement médical approprié.

Syndrome de Lennox-Gastaut: en complément du traitement antérieur, traitement du syndrome de Lennox-Gastaut de l'adulte et de l'enfant à partir de 4 ans, non contrôlé par les autres médicaments anti-épileptiques appropriés disponibles.

Une évaluation rigoureuse de l'efficacité de TALOXA doit être effectuée après 2 à 3 mois de traitement. Seuls les patients pour lesquels une amélioration clinique majeure (i.e. réduction marquée de la fréquence des crises ou de leur sévérité) aura été constatée dans ce laps de temps devront continuer le traitement par TALOXA (voir rubrique 4.4).

Les patients doivent être informés, avant l'instauration du traitement, du risque potentiel lié à l'utilisation du felbamate (voir rubrique 4.4).

Les patients doivent être avertis que l'utilisation de TALOXA a été associée à la survenue d'aplasie médullaire et d'insuffisance hépatique, toutes deux potentiellement mortelles (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

TALOXA doit uniquement être utilisé sous la surveillance d'un neurologue ou d'un pédiatre possédant une expérience dans le traitement de l'épilepsie.

SYNDROME DE LENNOX-GASTAUT

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 14 ans

En association avec d'autres anti-épileptiques: le felbamate administré en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'acide valproïque peut augmenter l'incidence de leurs effets indésirables respectifs (voir rubrique 4.5). La posologie initiale recommandée pour TALOXA est de 600 mg à 1 200 mg/jour, administrée en 2 ou 3 prises.

Chez les patients déjà traités par carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, et/ou acide valproïque, la posologie de ces produits doit être réduite de 20 % à 30 % lors de l'introduction de TALOXA.

La posologie quotidienne de TALOXA peut alors être augmentée par paliers de 600 à 1 200 mg/jour à intervalle d'environ une semaine, jusqu'à un maximum de 3 600 mg/jour administrés en 3 à 4 prises. Une adaptation des doses de carbamazépine, de phénytoïne, de phénobarbital et d'acide valproïque peut être nécessaire en fonction de l'augmentation de la posologie de TALOXA. Cependant, les interactions médicamenteuses sont dose-dépendantes et sont sujettes à variabilité inter-individuelle. Par conséquent, tout ajustement de posologie des anti-épileptiques associés doit être basé non seulement sur les taux plasmatiques à l'état d'équilibre, mais aussi sur l'observation clinique.

Chez l'enfant de 4 à 11 ans et l'adolescent de 12 à 14 ans

En association avec d'autres anti-épileptiques: le felbamate administré en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, ou l'acide valproïque peut augmenter l'incidence de leurs effets indésirables respectifs (voir rubrique 4.5). La posologie initiale recommandée pour TALOXA est de 7,5 mg/kg/jour à 15 mg/kg/jour, administrés en 2 ou 3 prises. Chez les patients déjà traités par carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et/ou acide valproïque, la posologie de ces produits doit être réduite de 20 % à 30 % dès l'introduction de TALOXA.

La posologie quotidienne de TALOXA peut alors être augmentée par paliers de 7,5 mg/kg à 15 mg/kg à intervalle d'une semaine au moins, jusqu'à un maximum de 45 mg/kg/jour (sans dépasser 3 600 mg/jour) administrés en 3 à 4 prises. Une adaptation des doses de carbamazépine, de phénytoïne, de phénobarbital et/ou d'acide valproïque peut être nécessaire en fonction de l'augmentation de la posologie de TALOXA.

Cependant, les interactions médicamenteuses sont dose-dépendantes et sont sujettes à variabilité inter-individuelle. Par conséquent, tout ajustement de posologie des anti-épileptiques associés doit être basé non seulement sur les taux plasmatiques à l'état d'équilibre, mais aussi sur l'observation clinique.

Chez le sujet âgé

Les données cliniques limitées sur l'administration du felbamate à des patients de plus de 65 ans n'indiquent aucune nécessité de restriction d'utilisation du produit dans cette population. Cependant, d'une manière générale, l'adaptation de la posologie doit être déterminée avec prudence chez le sujet âgé.

Chez l'enfant de moins de 4 ans

L'efficacité et l'innocuité du felbamate n'ont pas été établies.

Chez l'insuffisant rénal

Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min, les doses initiales de TALOXA doivent être diminuées de moitié, puis augmentées avec précaution.

Effet de l'alimentation

La prise d'un repas n'affecte pas la vitesse et le degré d'absorption du felbamate.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

TALOXA est contre-indiqué en cas:

·d'antécédent de troubles hématologiques ou hépatiques,

·d'hypersensibilité au felbamate ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Information pour les patients: les patients doivent être informés avant le début du traitement que l'utilisation de TALOXA a été associée à la survenue d'aplasie médullaire et d'insuffisance hépatique, toutes deux potentiellement mortelles.

Troubles hématologiques: plusieurs cas d'effets indésirables graves de type hématologique, tels que thrombopénie, leucopénie, pancytopénie, anémie et aplasie médullaire, ont été rapportés lors de l'utilisation de TALOXA.

L'aplasie médullaire représente l'effet le plus grave, mortel dans 30 % des cas. L'incidence a été estimée à un cas pour 4 000 patients traités environ, ce qui correspond à une forte augmentation (100 fois) de l'incidence dite normale (2 à 5 par million de personnes par an).

En conséquence, le felbamate ne doit être prescrit que chez les patients souffrant d'un syndrome de Lennox-Gastaut réfractaire, lorsqu'aucune autre alternative médicamenteuse n'est disponible.

Les cas d'aplasie médullaire sont survenus 2 à 12 mois après le début du traitement par le felbamate. Cependant, l'atteinte des cellules de la mlle osseuse conduisant finalement à l'aplasie peut se produire plusieurs semaines à plusieurs mois plus tôt. De même, le risque de survenue d'une aplasie médullaire peut persister pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par felbamate. On ne sait pas s'il existe une corrélation entre le risque de survenue d'aplasie médullaire et la durée du traitement. On ne peut donc être certain qu'un patient traité par felbamate pendant plusieurs mois sans signe d'anomalies hématologiques soit exempté de risque.

·Une numération formule sanguine/plaquettes doit être pratiquée avant le début du traitement par TALOXA et toutes les 2 semaines pendant le traitement.

·En présence d'une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1 500/mm3) et/ou d'une thrombopénie (plaquettes < 150 000/mm3), le traitement par TALOXA doit être arrêté et des investigations doivent être menées afin de rechercher une aplasie médullaire.

·Une surveillance clinique soigneuse à la recherche des symptômes tels qu'ecchymoses, pétéchies, saignement ou signes d'infection et/ou d'anémie (fatigue, faiblesse, etc...) doit être effectuée. Si ces symptômes sont retrouvés, une numération formule sanguine/plaquettes doit être pratiquée immédiatement.

Hépatotoxicité: Des cas sévères d'insuffisance hépatique aiguë (mortels dans 30 % des cas) ont été rapportés chez des patients traités par TALOXA.

·Un bilan hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine) doit être pratiqué avant le début du traitement. Les patients avec une fonction hépatique anormale ne doivent pas être traités par le felbamate.

·Pendant toute la durée du traitement, un bilan hépatique doit être effectué toutes les 2 semaines. Le traitement par felbamate doit être interrompu chez les patients présentant des anomalies cliniquement significatives de la fonction hépatique.

·L'apparition de signes cliniques tels qu'ictère, anorexie, nausées, vomissements et douleurs abdominales devra conduire à un bilan hépatique immédiat.

TALOXA comprimé contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit de lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

TALOXA comprimé contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose, c'est-à-dire « sans sodium ».

Des cas de cristallurie ont été rapportés très rarement. Pour éviter leur survenue, un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement par TALOXA.

Réactions d'hypersensibilité:

·Le felbamate doit être utilisé avec prudence en cas d'hypersensibilité connue à d'autres carbamates.

·Des réactions sévères d'hypersensibilité, y compris choc anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson, éruption bulleuse et épidermolyse nécrosante, ont été rapportées avec le felbamate. Elles sont survenues 2 à 3 semaines après le début du traitement. Les symptômes décrits ont été à type de rash, fièvre, dème des muqueuses et anaphylaxie, leucopénie, thrombopénie, élévation des valeurs biologiques hépatiques, arthralgie, myalgie et angine. En cas d'hypersensibilité au felbamate, arrêter le traitement et débuter un traitement symptomatique approprié.

Arrêt du traitement:

Les anti-épileptiques, notamment le felbamate, ne doivent pas, en général, être interrompus brutalement, en raison d'une possible augmentation de la fréquence des crises convulsives. Cependant, si la gravité du ou des effet(s) indésirable(s) justifie un arrêt immédiat, une surveillance médicale attentive est obligatoire.

Les patients chez qui le felbamate a été arrêté à cause d'effets indésirables graves ne doivent pas reprendre le traitement.

Augmentation de la fréquence des crises

Comme rapporté avec les autres anti-épileptiques, certains patients peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises (voir rubrique 4.8). Ces phénomènes peuvent résulter d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiques du traitement anti-épileptique administré parallèlement, ou d'un effet paradoxal.

Idées et des comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le felbamate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur entourage) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le felbamate modifie les taux plasmatiques de la carbamazépine, de la phénytoïne, du phénobarbital et de l'acide valproïque et/ou de leurs métabolites. Pour réduire le risque d'effets indésirables liés aux interactions médicamenteuses, la posologie de la carbamazépine, de la phénytoïne, du phénobarbital et de l'acide valproïque doit être diminuée si nécessaire, en se basant sur l'observation clinique et, le cas échéant, sur les taux plasmatiques à l'état d'équilibre (voir rubrique 4.2).

Effets du felbamate sur les autres médicaments anti-épileptiques:

+ Carbamazépine:

Le felbamate diminue d'environ 25 % les concentrations plasmatiques de la carbamazépine à l'état d'équilibre, et augmente d'environ 50 % celles de son époxyde.

+ Phénytoïne:

Le felbamate inhibe la clairance de la phénytoïne de manière dose dépendante, d'où une élévation possible de sa concentration plasmatique de 20 % à 60 %.

+ Phénobarbital:

Le felbamate à la dose de 1 200 mg deux fois par jour augmente l'ASC du phénobarbital d'environ 25 %.

+ Acide valproïque:

Administré à raison de 600 mg ou 1 200 mg, deux fois par jour, le felbamate élève les concentrations plasmatiques du valproate à l'état d'équilibre de façon linéaire et dose-dépendante. Pour la dose la plus faible de felbamate, l'ASC moyenne du valproate et le nadir des concentrations sont augmentés respectivement de 28 % et 18 %; une élévation proportionnelle de ces valeurs est observée pour la dose la plus forte.

+ Clonazepam, oxcarbazépine, vigabatrin et lamotrigine:

Bien que le felbamate administré à la dose de 1 200 mg toutes les 12 heures produise des modifications statistiquement significatives des paramètres pharmacocinétiques du clonazepam, de la lamotrigine et du vigabatrin, ces modifications sont minimes et ne semblent pas avoir de conséquence clinique. Aucun changement n'a été observé parmi les paramètres pharmacocinétiques du métabolite actif monohydroxy de l'oxcarbazépine. Etant donné qu'une interaction pharmacodynamique du felbamate avec l'un de ces produits ne peut être exclue, l'ajustement des posologies devra toujours être basé sur la réponse clinique et la tolérance.

Effets des autres médicaments anti-épileptiques sur le felbamate:

+ Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital:

Lorsque la carbamazépine ou la phénytoïne sont associées avec le felbamate, la diminution des taux plasmatiques du felbamate à l'état d'équilibre peut être proche de 20 %. L'association de phénobarbital engendre une diminution de 35 % des taux plasmatiques du felbamate à l'état d'équilibre.

+ Acide valproïque:

L'acide valproïque semble avoir un effet minime sur la clairance du felbamate; dans une étude, cependant, le nadir des concentrations du felbamate était d'environ 50 % supérieur à celui du TALOXA administré seul.

Autres interactions médicamenteuses du felbamate:

+ Contraceptifs oraux:

Le felbamate réduit l'ASC du gestodène et de l'éthinyl estradiol de 42 % et de 13 % respectivement chez les femmes traitées par un contraceptif oral combiné faiblement dosé. L'efficacité et la tolérance des contraceptifs oraux peuvent être altérées. Les autres associations n'ont pas été étudiées.

Effets du felbamate sur le cytochrome P450:

Le felbamate semble être à la fois un inhibiteur et un inducteur modéré du cytochrome P450 chez l'homme. Par conséquent, la possibilité d'interactions avec des produits métabolisés par ce système enzymatique hépatique ne peut être exclue. Il a été montré que le felbamate était un substrat du CYP3A4 et du CYP2E1, mais l'inhibition de ces voies mineures n'a pas de conséquences pharmacocinétiques attendues.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

L'innocuité de ce médicament pendant la grossesse n'a pas été établie. Les études de reproduction conduites sur le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité ou de risque pour le ftus dû au felbamate. Cependant, un passage transplacentaire du felbamate a été observé chez le rat. Comme les études de reproduction conduites chez l'animal ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l'homme, et étant donné le risque potentiel d'atteinte de la mlle osseuse du ftus, TALOXA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Le felbamate est excrété dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel d'atteinte de la mlle osseuse du ftus recevant du lait maternel, TALOXA ne doit pas être administré chez la femme allaitant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets du felbamate sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Les patients qui ont des vertiges ou une somnolence doivent être avertis avant de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Le traitement par le felbamate est associé à une augmentation de l'incidence de troubles hématologiques (voir rubrique 4.4), y compris d'aplasie médullaire. Les autres effets indésirables graves d'ordre hématologique comprennent de rares cas de thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, anémie, ou des associations de ces effets, y compris la pancytopénie. Certains apparaissent lors d'une réaction d'hypersensibilité aiguë (voir rubrique 4.4). Des cas d'hépatite sévère, allant jusqu'à l'insuffisance hépatique aiguë mortelle ont été rapportés avec le felbamate (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par TALOXA en association à d'autres antiépileptiques lors des essais cliniques et considérés comme étant liés au traitement sont listés ci-dessous, par système classe-organe et par fréquence.

Effets indésirables rapportés lors du traitement:

Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100, < 1/10); Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100);

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Très rare (< 1/10 000); Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) (CIOMS III)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: t hrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, anémie ou associations de ces effets y compris la pancytopénie, troubles hématologiques y compris aplasie médullaire (voir rubrique 4.4).

Affections du système immunitaire

Rare: choc anaphylactique (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: perte de poids, anorexie.

Peu fréquent: hypophosphatémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent: troubles de l'élocution, dépression, stupeur, anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent: insomnie, somnolence, ataxie, vertiges, céphalées.

Rare: augmentation de la fréquence des crises convulsives (voir rubrique 4.4).

Affections oculaires

Fréquent: diplopie, vision anormale.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale.

Très rare: constipation.

Affections hépato-biliaires

Très rare: hépatite sévère, insuffisance hépatique aiguë (parfois fatale) (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: rash.

Rare: réactions d'hypersensibilité (syndrome de Stevens-Johnson, éruption bulleuse, nécrolyse épidermique toxique) (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: cristallurie.

Troubles généraux et anomalies du site d'administration

Fréquent: démarche anormale.

Peu fréquent: fatigue.

Le profil d'effets indésirables chez les enfants était identique. En plus, des infections des voies respiratoires hautes ont été plus fréquemment observées chez les enfants; cependant, le lien avec le traitement n'est pas probable.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Lors des études cliniques, des doses allant de 4 000 à 12 000 mg/jour furent involontairement absorbées par des patients traités en poly- ou en monothérapie. La sévérité des effets indésirables observés fut faible à modérée. Ils comprenaient vertige, constipation, purpura, céphalées, nausées, vomissements, perte de poids, fièvre, otite, somnolence et légère tachycardie (100 bpm).

Après commercialisation du produit des surdosages allant jusqu'à 40 000 mg de felbamate ont été rapportés. La grande majorité des patients s'est rétablie sans incident. Les effets indésirables comprenaient ataxie, nystagmus, diplopie, agitation, cristallurie ou coma. Des décès ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de multiples médicaments y compris TALOXA.

En cas de surdosage, une thérapeutique symptomatique globale doit être instituée. On ignore si le felbamate est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique:Système nerveux, anti-épileptique.

Code ATC:N03AX10.

Le felbamate est un nouvel anti-épileptique, tant du point de vue chimique que pharmacologique. Il s'agit d'un dicarbamate dont la structure diffère de celle des autres carbamates connus. Son mécanisme d'action précis n'est pas élucidé.

Les études de liaison aux récepteurs conduites in vitro ont montré un effet inhibiteur faible ou nul du felbamate sur les systèmes de liaison aux récepteurs du GABA et des benzodiazépines. De plus, le felbamate est dénué de propriétés excito-toxiques et n'antagonise pas les effets neuro-toxiques du NMDA, du kaïnate ou du quisqualate in vitro; ce n'est donc pas un antagoniste du NMDA.

Lors des études précliniques pharmacologiques, le profil anti-convulsivant du felbamate a été démontré grâce à de nombreux modèles animaux. Chez la souris, le felbamate est efficace tant sur les crises induites par électrochoc maximal que par injection sous cutanée de pentylène-tétrazole. Il est également efficace sur les crises déclenchées par la picrotoxine et la bicuculline. L'efficacité du felbamate sur les modèles de crises déclenchées chimiquement ou par électrochoc maximal suggère que le produit agit en élevant le seuil épileptogène et en inhibant la généralisation des crises.

Le felbamate a montré son efficacité thérapeutique grâce à cinq essais contrôlés menés chez des patients souffrant de crises partielles se généralisant secondairement ou non, et un essai mené chez des patients souffrant du syndrome de Lennox-Gastaut. Dans ce dernier essai, ont été traités des patients présentant des crises atoniques, des absences atypiques ou des crises tonico-cloniques généralisées. Les résultats de cet essai, pendant lequel des doses pouvant aller jusqu'à 45 mg/kg/jour ou 3 600 mg/jour ont été administrées, ont mis en évidence une relation entre les concentrations plasmatiques du produit et le contrôle des crises.

Le felbamate a été administré à des doses uniques allant jusqu'à 1 200 mg ou des doses multiples de 200 mg à 600 mg, deux fois par jour pendant 28 jours, chez des volontaires sains. Des sujets épileptiques (avec crises partielles) ont été traités jusqu'à 28 jours et 6 semaines par des doses de 800 mg et 1 200 mg 2 fois par jour, respectivement. Ces essais n'ont montré aucun effet indésirable significatif au niveau des principaux systèmes de l'organisme: SNC, appareil cardio-vasculaire, système hématopoïétique, rénal, hépatique ou respiratoire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Biodisponibilité

Après administration orale de felbamate 14C à des volontaires sains, 90 % environ de chaque dose sont retrouvés dans l'urine, et moins de 5 % dans les fèces. La biodisponibilité systémique absolue n'a pas été étudiée. Le felbamate est bien absorbé.

Métabolisme

La comparaison des ASC a montré que plus de 85 % de la radioactivité plasmatique correspondait à du felbamate sous forme inchangée.

Outre le felbamate inchangé, les métabolites suivants ont pu être identifiés dans l'urine: le p-hydroxy felbamate, le 2-hydroxy felbamate, des dérivés monocarbamates du felbamate et des métabolites polaires du felbamate (notamment des dérivés conjugués).

Des études à doses uniques et multiples conduites chez des sujets sains et chez des patients épileptiques ont montré que le Tmax apparaissait 2 à 6 heures après la prise. La demi-vie d'élimination terminale du felbamate est comprise entre 15 et 23 heures.

Après administration en doses uniques ou multiples par voie orale à des sujets sains de sexe masculin, le felbamate a montré une cinétique linéaire pour des doses allant jusqu'à 3 600 mg/jour, la Cmax et l'ASC augmentant linéairement avec la dose.

Liaison aux protéines plasmatiques

Chez l'homme, 22 à 25 % du felbamate sont liés aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine.

Taux plasmatiques

Des essais cliniques contrôlés ont montré que les concentrations plasmatiques moyennes efficaces du produit étaient comprises entre 32 et 82 microgrammes/ml. Dans un essai sur le syndrome de Lennox Gastaut, un effet sur les crises atoniques a pu être observé dès la concentration plasmatique de 18 microgrammes/ml. Des taux de felbamate atteignant 137 microgrammes/ml ont été observés chez certains patients traités dans la gamme posologique recommandée, sans problème de tolérance.

Distribution

Le felbamate et ses métabolites traversent la barrière hémato-encéphalique.

Patients ayant une insuffisance rénale

Lors d'un essai de pharmacocinétique à dose unique, la clairance et l'excrétion du felbamate ont été diminuées et la demi-vie augmentée en fonction du degré d'insuffisance rénale. L'ASC du felbamate chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min a été augmentée d'environ 100 % par rapport à celle des sujets du groupe témoin (voir rubrique 4.2).

La prise d'un repas n'affecte pas la vitesse et le degré d'absorption du felbamate.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Des études effectuées sur cellules bactériennes et de mammifères n'ont mis en évidence aucun pouvoir mutagène du produit. Les études conduites chez le rat et le lapin ont montré que le felbamate n'était pas toxique pour la reproduction, était dénué de pouvoir tératogène et demeurait sans effet sur la parturition et la lactation.

Des études de toxicité aiguë ont été conduites chez la souris (p.o.; i.p.), chez le rat (p.o.; i.p.) et chez le chien (p.o.). La DL50 orale fut supérieure à 5 g/kg tant chez la souris que chez le rat et supérieure à 2 g/kg chez le chien. La toxicité s'est manifesté par un ptosis, une ataxie, des tremblements, une diminution de l'activité et du tonus musculaire.

Lors d'études de toxicité conduites chez l'animal sur une durée maximale de un an, des modifications hépatiques suggérant des phénomènes d'induction enzymatique sont apparues chez le rat. Chez le rat et la souris, des études conduites sur deux ans n'ont montré aucune élévation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes ni de l'incidence totale des tumeurs. Une augmentation d'incidence des tumeurs testiculaires interstitielles, observée chez des rats traités à dose élevée, n'a pas été retrouvée avec la dose faible ni lors d'études conduites pendant un an chez le rat et le chien, et pendant deux ans chez la souris. L'observation de ce type de tumeur n'est pas rare chez le rat. Cependant, chez l'homme, les tumeurs des cellules interstitielles des testicules sont rares. La pertinence de ces données pour l'évaluation du risque chez l'homme est douteuse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité

Conserver les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

20, 40, 50, 60, 80, 90, 100 ou 180, 200 et 400 (conditionnement hospitalier 10x40) comprimés sous plaquettes thermoformées (Aclar/PEBD/PVC-Alu)

20, 40, 50, 60, 80, 90, 100 ou 180, 200 et 400 (conditionnement hospitalier 10x40) comprimés en flacon (PEHD)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MSD FRANCE

34, avenue Leonard de Vinci

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·559 166-1: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aclar/PEBD/PVC-Alu).

·559 168-4: 80 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aclar/PEBD/PVC-Alu).

·559 170-9: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aclar/PEBD/PVC-Alu).

·559 172-1: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aclar/PEBD/PVC-Alu).

·559 240-7: 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aclar/PEBD/PVC-Alu).

·559 167-8: 50 comprimés en flacon (PEHD).

·559 169-0: 80 comprimés en flacon (PEHD).

·559 171-5: 90 comprimés en flacon (PEHD).

·559 173-8: 100 comprimés en flacon (PEHD).

·559 241-3: 180 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois, réservée aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie.

Renouvellement réservé aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 13/10/2011

Dénomination du médicament

TALOXA 400 mg, comprimé

Felbamate

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE TALOXA 400 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE TALOXA 400 mg, comprimé ?

3. COMMENT PRENDRE TALOXA 400 mg, comprimé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER TALOXA 400 mg, comprimé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE TALOXA 400 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

TALOXA est utilisé comme médicament anti-épileptique.

Indications thérapeutiques

TALOXA n'est pas destiné à être utilisé chez l'enfant de moins de 4 ans.

Ce médicament est utilisé en association avec d'autres médicaments pour contrôler les convulsions chez l'adulte et l'enfant à partir de 4 ans ayant un syndrome de Lennox-Gastaut non contrôlé par les autres anti-épileptiques.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE TALOXA 400 mg, comprimé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais TALOXA 400 mg, comprimé dans les cas suivants:

·Si vous êtes allergique (hypersensible) au felbamate ou à l'un des autres composants contenus dans TALOXA 400 mg, comprimé.

·Si vous avez des antécédents de maladie du sang (tels qu'anémie, diminution du nombre des globules blancs ou des plaquettes entraînant saignements, hématomes, infections fréquentes), ou de maladies du foie (tels que jaunisse [blanc des yeux jaunes ou peau jaune] ou hépatite). Si vous avez déjà eu des maladies du sang ou du foie, prévenez votre médecin avant de prendre TALOXA 400 mg, comprimé.

Pendant toute la durée du traitement, votre médecin vous fera faire régulièrement (toutes les 2 semaines), des prises de sang pour contrôler votre formule sanguine et votre bilan biologique.

Si vous prenez d'autres médicaments pour contrôler vos convulsions, ne les arrêtez pas brutalement sans l'avis de votre médecin.

Si vous utilisez TALOXA en même temps qu'un autre médicament anti épileptique, il est possible que vous remarquiez une augmentation des effets secondaires. Si de telles manifestations deviennent gênantes, consultez votre médecin.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec TALOXA 400 mg, comprimé:

·Si vous avez des réactions inhabituelles (tels que urticaire, respiration sifflante ou difficultés à respirer) au médicament ou à l'un de ses autres composants.

·Si vous développez une éruption de la peau, de la fièvre, un gonflement des paupières, du nez ou de la gorge, une urticaire, consultez immédiatement votre médecin.

·Assurez-vous de bien vous hydrater en buvant beaucoup de liquide lors de la prise de ce médicament afin de bien l'éliminer de votre organisme et de prévenir l'excrétion de cristaux dans vos urines.

·Des pensées autodestructrices ou suicidaires ont également été observées chez un petit nombre de personnes traitées par des anti-épileptiques tels que TALOXA. Si vous avez ce type de pensées, contactez immédiatement votre médecin.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

Assurez-vous que votre médecin connaît les autres médicaments que vous prenez pour contrôler vos convulsions, car il peut être nécessaire d'augmenter ou de diminuer la dose de ces médicaments.

L'efficacité des contraceptifs oraux peut être modifiée par TALOXA 400 mg, comprimé. Prévenez votre médecin si vous prenez un contraceptif oral.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

TALOXA 400 mg, comprimé n'est pas altéré par les aliments et peut être pris au moment des repas.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse - Allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

TALOXA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Si vous êtes enceinte ou avez l'intention de l'être, votre médecin jugera de l'utilité de continuer à prendre TALOXA 400 mg, comprimé.

L'allaitement est déconseillé pendant le traitement. Si vous allaitez votre enfant, votre médecin jugera de l'utilité de continuer à prendre TALOXA 400 mg, comprimé.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Il est déconseillé d'utiliser certains outils ou machines. Ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines si vous avez des vertiges ou si vous vous sentez faible lors de la prise de ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de TALOXA 400 mg, comprimé:

TALOXA 400 mg, comprimé contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

TALOXA 400 mg, comprimé contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose, c'est-à-dire sans « sodium ».

3. COMMENT PRENDRE TALOXA 400 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respecter toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose habituelle est: TALOXA est habituellement prescrit en deux (toutes les 12 heures) ou trois prises (toutes les 8 heures) par jour avec de l'eau. Chez certaines personnes, 4 prises quotidiennes (environ toutes les 6 heures) peuvent être nécessaires. Votre médecin déterminera quels sont la dose et l'horaire adaptés à votre cas. Il est possible que la dose prescrite soit ajustée par le médecin au cours des premières semaines du traitement. Lorsque la dose définitive est fixée, veillez à prendre votre traitement aux mêmes heures chaque jour. TALOXA 400 mg, comprimé n'est pas altéré par les aliments et peut être pris au moment des repas.

Si vous l'impression que l'effet de TALOXA 400 mg, comprimé est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de TALOXA 400 mg, comprimé que vous n'auriez dû:

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre TALOXA 400 mg, comprimé:

Prenez la dose que vous avez oublié de prendre dès que possible sauf si vous vous en apercevez au moment de la prise de votre prochaine dose. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Il est important de retourner à votre rythme d'administration habituel aussi vite que possible.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre TALOXA 400 mg, comprimé:

Sauf avis contraire de votre médecin, il est nécessaire que vous poursuiviez le traitement. Tout arrêt brutal d'un traitement par anti-épileptiques, y compris par TALOXA, peut entraîner un risque d'augmentation des crises.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, TALOXA 400 mg, comprimé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

TALOXA 400 mg, comprimé a été associé dans de rares cas à des troubles graves du foie ou du sang, pouvant être mortels.

Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes inhabituels lors de la prise de TALOXA 400 mg, comprimé, tels que saignements, bleus, infections fréquentes, fatigue, jaunisse (blanc des yeux jaunes ou peau jaune), perte de poids, vomissements ou douleur abdominale.

Contactez immédiatement votre médecin si vous avez des vésicules dans la bouche, le nez, les yeux ou un gonflement et décollement de la peau, des douleurs aux muscles et aux articulations, de la fièvre, un rash, des vomissements incontrôlés, des ballonnements ou de la constipation.

Effets indésirables fréquents (touchant 1 à 10 personnes sur 100)

Perte de poids, perte d'appétit, insomnie, somnolence, instabilité de la marche, vertiges, maux de tête, changements de la vision tels que vision double ou vision anormale, nausées, vomissements, troubles gastriques, douleur abdominale, fatigue.

Effets indésirables peu fréquents (touchant 1 à 10 personnes sur 1 000)

Taux anormalement bas de phosphate dans le sang (hypophosphatémie), difficultés à parler, dépression, stupeur, sensation d'anxiété, éruption cutanée (rash), troubles de la marche.

Effets indésirables rares (touchant 1 à 10 personnes sur 10 000)

Anomalies sanguines incluant thrombocytopénie (diminution des plaquettes), leucopénie (diminution des globules blancs), neutropénie (diminution des globules blancs), et anémie (diminution des globules rouges). Ces anomalies peuvent être combinées, pouvant associer une diminution de ces trois types de cellule et une insuffisance de la mlle osseuse qui produit ces trois types de cellule.

Augmentation de la fréquence des convulsions, choc anaphylactique (réaction allergique sévère de tout le corps), autres réactions allergiques sévères incluant: vésicules dans la bouche, le nez, les yeux et les autres membranes muqueuses (syndrome de Stevens Johnson, éruption bulleuse), nécrolyse épidermique toxique (gonflement et décollement de la couche supérieure de la peau), douleur dans les muscles ou les articulations, fièvre.

Effets indésirables très rares (touchant moins de 1 personne sur 10 000)

Constipation, troubles du foie qui peuvent être graves et peuvent inclure une insuffisance hépatique fatale, des cristaux dans les urines.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER TALOXA 400 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser TALOXA 400 mg, comprimé après la date de péremption mentionnée sur le flacon et l'emballage extérieur.

La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

Conserver les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser TALOXA 400 mg, comprimé sans l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien, si vous remarquez un changement dans l'apparence de TALOXA 400 mg, comprimé.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient TALOXA 400 mg, comprimé ?

La substance active est:

Felbamate 400 mg

Pour un comprimé.

Les autres composants sont:

Amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que TALOXA 400 mg, comprimé et contenu de l'emballage extérieur ?

Comprimé blanc en forme de gélule, avec une barre verticale coupant l'axe longitudinal. La marque Schering-Plough, et « 400 » sont de part et d'autre de cette barre verticale.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

Ce médicament se présente sous forme de plaquettes thermoformées (Aclar/PEBD/PVC-Alu) et de flacon (PEHD) de 20, 40, 50, 60, 80, 90, 100 ou 180, 200 et 400 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MSD FRANCE

34, avenue Leonard de Vinci

92400 COURBEVOIE

Exploitant

MSD FRANCE

34, avenue Leonard de Vinci

92400 COURBEVOIE

Fabricant

SCHERING-PLOUGH LABO N.V.

INDUSTRIEPARK 30

2220 HEIST-OP-DEN-BERG

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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