ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable

source: ANSM - Mis à jour le : 08/07/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Valganciclovir ............ 50 mg

Sous forme de chlorhydrate de valganciclovir

Pour 1 ml de solution reconstituée

Un flacon de 12 g de poudre pour solution buvable contient 5,5 g de chlorhydrate de valganciclovir.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient un total de 0,188 mg/ml de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution buvable.

La poudre est un granulé de couleur blanche à légèrement jaune.

Lorsque la poudre est dissoute, il se forme une solution limpide, incolore à brune.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Rovalcyte est indiqué dans le traitement dattaque et le traitement dentretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes atteints de syndrome dimmunodéficience acquise (SIDA).

Rovalcyte est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation dorgane solide à partir dun donneur CMV-positif.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Attention - Il est essentiel d'observer strictement les recommandations posologiques afin d'éviter un surdosage(voir rubriques 4.4 et 4.9).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par le valganciclovir oral à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg deux fois par jour. Lexposition systémique au ganciclovir après administration de 900 mg de solution buvable de valganciclovir est équivalente à celle après administration de 900 mg de valganciclovir sous forme de comprimés.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Patients adultes

Traitement dattaque de la rétinite à CMV

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir deux fois par jour pendant 21 jours. Un traitement dattaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voir rubrique 4.4).

Traitement dentretien de la rétinite à CMV

En poursuite dun traitement dattaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir une fois par jour. Le traitement dattaque peut être répété chez les patients dont la rétinite saggrave. Toutefois, la possibilité dune résistance virale au médicament devra être envisagée.

Population pédiatrique

La tolérance et lefficacité de Rovalcyte dans le traitement de la rétinite à CMV nont pas été établies au cours détudes cliniques adéquates et bien contrôlées chez des enfants.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organes solides

Patients adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusquà 200 jours après la transplantation (voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés dun organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe dorgane solide, dès la naissance, qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienne unique recommandée de Rovalcyte est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (ClCr), calculée avec la formule de Schwartz (ClCrS), selon léquation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClCrS (voir la formule de la surface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatinine de Schwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz dépasse 150 ml/mn/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/mn/1,73 m² doit être utilisée dans léquation :

k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour les garçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patients âgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de ladulte

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peut également être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poids à la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusquà 200 jours après la transplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe dorgane solide autre que le rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusquà 100 jours après la transplantation.

Toutes les posologies calculées doivent être arrondies à lincrément de 25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. La solution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permet dadministrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, les comprimés pelliculés de Rovalcyte peuvent être utilisés si la dose calculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosages disponibles en comprimés, et si le patient est en mesure davaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement et de prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puis dadapter la posologie en conséquence au cours de la période de prophylaxie.

Instructions posologiques particulières

Insuffisants rénaux :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenue à partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formule suivante :

Chez lhomme = (140 - âge [ans]) x (poids corporel [kg])

(72) x (0,011 x créatinine sérique [micromoles/l])

Chez la femme = 0,85 x la valeur chez lhomme

ClCr (ml/min)

Posologie du valganciclovir

Traitement dattaque

Posologie du valganciclovir

Traitement dentretien /

Prophylaxie

³ 60

900 mg 2 fois par jour

900 mg 1 fois par jour

40 - 59

450 mg 2 fois par jour

450 mg 1 fois par jour

25 - 39

450 mg 1 fois par jour

225 mg 1 fois par jour

10 - 24

225 mg 1 fois par jour

125 mg 1 fois par jour

< 10

200 mg 3 fois par semaine après dialyse

100 mg 3 fois par semaine après dialyse

Patients hémodialysés :

Une adaptation posologique est nécessaire pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min) (voir rubriques 4.4 et 5.2) et une posologie recommandée est indiquée dans le tableau ci-dessus.

Insuffisants hépatiques :

La sécurité et lefficacité de Rovalcyte nont pas été étudiées chez linsuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique :

La posologie administrée à des enfants ayant reçu une greffe dorgane solide est déterminée sur la base de la fonction rénale du patient, de sa taille et de son poids corporel.

Patients âgés :

La sécurité et lefficacité de Rovalcyte nont pas été établies dans cette population.

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

Voir rubrique 4.4 avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine au cours du traitement par Rovalcyte, ladministration de facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou linterruption du traitement doivent être envisagées (voir rubrique 4.4).

Mode dadministration

Rovalcyte est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible, être pris au cours dun repas (voir rubrique 5.2).

Précautions à prendre avant de manipuler ou dadministrer le médicament

Rovalcyte poudre pour solution buvable doit être préalablement reconstitué avant administration orale. Deux seringues pour administration orale avec des graduations de 25 mg à 500 mg sont fournies. Il est recommandé aux patients dutiliser la seringue. Pour des instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir les rubriques 4.4 et 6.6.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Rovalcyte est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à lun des excipients listés à la rubrique 6.1.

Du fait de la similarité de structure chimique de valganciclovir (substance active de Rovalcyte) avec celle de laciclovir et du valaciclovir, une réaction dhypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. De ce fait, Rovalcyte est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à laciclovir ou au valaciclovir.

Rovalcyte est contre-indiqué durant lallaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

En raison du caractère tératogène, la poudre Rovalcyte et la solution reconstituée doivent être manipulées avec précaution. Linhalation doit être évitée. En cas de contact de la poudre ou de la solution avec la peau, la surface doit être soigneusement lavée avec de leau et du savon. En cas de contact avec les yeux, ceux-ci doivent être immédiatement et soigneusement rincés avec de leau.

Avant linitiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le ftus. Dans les études chez lanimal, le ganciclovir sest révélé mutagène, tératogène, aspermatogénique et carcinogène, ainsi quun agent altérant la fertilité chez les femelles. Rovalcyte doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez lhomme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique 5.3). Il est également probable que Rovalcyte provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité dutiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité davoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf sil est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une myélosuppression et une anémie d'origine centrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par Rovalcyte (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou la valeur de lhémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir sections 4.2, 4.8 et 5.1).

Rovalcyte doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie dorigine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombre des plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se rend dans létablissement où il a été greffé. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé denvisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8 ).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de limipénème-cilastatine et du ganciclovir. Rovalcyte ne doit pas être utilisé en même temps que limipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par Rovalcyte et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la recherche de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

Lessai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans la rubrique 5.1, na pas inclus de patients ayant reçu une greffe de poumon ou dintestin. Par conséquent, lexpérience chez ces patients transplantés reste limitée.

Pour les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium, ce médicament contient un total de 0,188 mg/ml de sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions médicamenteuses avec valganciclovir

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec Rovalcyte na été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions médicamenteuses avec le ganciclovir

+Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façon concomitante du ganciclovir et de limipénème-cilastatine. Ces médicaments ne devront pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

+Probénécide

Ladministration de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné à une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative de lexposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme dinteraction faisant intervenir une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant du probénécide et Rovalcyte doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité du ganciclovir.

+Triméthoprime

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative na été observée lorsque du triméthoprime et du ganciclovir oral ont été administrés en association. Toutefois, une augmentation potentielle de la toxicité est attendue, ces composés étant tous deux connus comme des myélosuppresseurs; les deux médicaments ne devront être utilisés concomitamment que si les bénéfices potentiels justifient les risques encourus.

+Mycophénolate mofétil

Le mycophenolate mofetil (MMF) et le ganciclovir pouvant potentiellement entraîner des neutropénies et des leucopénies, les patients doivent être surveillés en raison de cette toxicité additive.

+Stavudine

Aucune interaction cliniquement significative na été observée lors de ladministration associée de stavudine et de ganciclovir par voie orale.

+Zidovudine

Ladministration de zidovudine à des patients traités par le ganciclovir oral sest accompagnée dune augmentation faible (17%) mais statistiquement significative de lASC de la zidovudine. Lorsque la zidovudine est administrée de façon concomitante avec le ganciclovir, une tendance à une faible diminution des concentrations en ganciclovir a été observée mais non statistiquement significative. Toutefois, comme la zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité dinduire une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement simultané par ces deux produits à la posologie usuelle (voir rubrique 4.4).

+Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine se sont révélées constamment augmentées en cas dadministration concomitante de ganciclovir (par voie intraveineuse ou orale). Aux doses orales de 3 et 6 g de ganciclovir par jour, une augmentation de lASC de la didanosine comprise entre 84 et 124 % a été observée ; de même, aux doses intraveineuses de 5 et 10 mg de ganciclovir/kg/jour, une augmentation de lASC de la didanosine comprise entre 38 et 67 % a été observée.

Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations de ganciclovir na été observé. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité de la didanosine (voir la rubrique 4.4).

Autres antirétroviraux (incluant les traitements pour le VIH, VHB/VHC)

Aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes de ganciclovir et autres antiviraux pour linhibition du virus de limmunodéficience humaine (VIH) ou VHB/VHC, il est peu probable quun effet synergique ou antagoniste se manifeste sur lactivité de ganciclovir ou dautres antiviraux. La possibilité dinteraction métabolique de valganciclovir ou ganciclovir est faible du fait dabsence dimplication du cytochrome P450 dans le métabolisme du valganciclovir ou du ganciclovir. De plus, ganciclovir nest pas un substrat de la P-glycoprotéine et naffecte pas lUDP-glucuronyl-transférase (enzyme UGT). Par conséquent, les interactions métaboliques ainsi que celles liées aux transporteurs de valganciclovir ou de ganciclovir avec les classes antivirales suivantes sont considérées comme peu probables :

·Les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNRT), par exemple la rilpivirine, létravirine, léfavirenz

·Les inhibiteurs de protéases (IP), par exemple le darunavir, le bocéprevir et le télaprévir

·Les inhibiteurs dentrée (inhibiteur de fusion et antagoniste du récepteur CCR5), par exemple lenfuvirtide et le maraviroc

·Linhibiteur du transfert de brin de l'intégrase du VIH, par exemple le raltégravir.

Le gangiclovir étant excrété par le rein via la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active (rubrique 5.2), la co-administration du valganciclovir avec des anti-viraux qui ont la même voie délimination par sécrétion tubulaire peut modifier les concentrations du valganciclovir et/ou des médicaments co-administrés. Des exemples incluent des analogues nucléos(t)idiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (NRTIs) (incluant ceux utilisés pour le traitement du VHB), par exemple la lamivudine, emtricitabine, le ténofovir, adéfovir et entécavir. La clairance rénale du ganciclovir peut aussi être inhibée par nephrotoxicité induite des médicaments tel que : cidofovir, foscarnet, NRTIs (exemple : ténofovir, adefovir). Lutilisation concomitante du valganciclovir avec lensemble de ces médicaments devra être envisagée uniquement si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir la rubrique 4.4).

Autres interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être accrue lorsque le valganciclovir est administré avec, ou immédiatement avant ou après dautres médicaments inhibant la réplication des populations cellulaires en division rapide, notamment celles de la moelle osseuse, des testicules et des couches germinatives de la peau et de la muqueuse digestive. De tels médicaments sont par exemple la dapsone, la pentamidine, la flucytosine, la vincristine, la vinblastine, ladriamycine, lamphotéricine B, les associations triméthoprime/sulfamide, les analogues nucléosidiques, lhydroxyurée et les interférons pégylés / ribavirine (avec ou sans bocéprevir ou télaprévir).

Lutilisation concomitante du valganciclovir avec lensemble de ces médicaments ne devra être envisagée que si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Contraception chez lhomme et la femme :

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité dutiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité davoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement par Rovalcyte et pendant au moins 90 jours après ce traitement, sauf sil est certain que la partenaire n'est pas susceptible de procréer (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Il nexiste pas de données suffisamment pertinentes concernant lutilisation de Rovalcyte chez la femme enceinte. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme daction pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez lanimal (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique de tératogénicité chez lhomme.

Rovalcyte ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient le risque tératogène potentiel pour lenfant.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel; toutefois, léventualité dune excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. De ce fait, lallaitement maternel doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Il ny a pas de données disponibles concernant leffet de valganciclovir sur la fertilité.

Des études de fertilité nont pas été effectuées avec le valganciclovir en raison de la conversion rapide et importante, dans lorganisme, de valganciclovir en ganciclovir.

Dans des études chez lanimal, le ganciclovir a été associé à une altération de la fertilité (voir la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés.

Des convulsions, une sédation, des étourdissements, une ataxie et/ou une confusion ont été rapportés lors dun traitement par Rovalcyte et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter laptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

a. Résumé du profil de sécurité demploi

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors dun traitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirables imputables à lutilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaient déjà été observés avec le ganciclovir. Les réactions indésirables médicamenteuses les plus fréquemment rapportées suite à ladministration de valganciclovir chez les adultes sont la neutropénie, lanémie et la diarrhée.

Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie intraveineuse. De plus, le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de neutropénie et de leucopénie, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie orale.

La neutropénie de caractère sévère (< 500 PNN/mm3) est rencontrée plus fréquemment chez les patients atteints de rétinite à CMV et traités par valganciclovir que chez les patients transplantés dorganes solides recevant du valganciclovir (voir rubrique 4.4).

La fréquence des réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques avec le valganciclovir, le ganciclovir oral ou le ganciclovir intraveineux, est présentée dans le tableau ci-dessous. Les réactions indésirables décrites proviennent dessais cliniques chez des patients atteints de SIDA en traitement dattaque ou dentretien de la rétinite à CMV, ou chez des patients transplantés de foie, de rein ou de cur pour la prophylaxie de la maladie à CMV. Le terme (sévère) entre parenthèses dans le tableau indique que la réaction indésirable a été rapportée chez les patients avec une intensité à la fois légère/modérée et sévère/menaçant le pronostic vital et ce, à la fréquence spécifiée.

Le profil global de sécurité demploi de Rovalcyte est resté similaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusquà 200 jours chez des patients adultes ayant reçu une greffe de rein et étant à risque élevé dinfection à CMV (Donneur+/Receveur -). Des cas de leucopénie ont été rapportés selon une incidence légèrement supérieure dans le bras des 200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, de lanémie et de la thrombocytopénie ont été similaires dans les deux bras.

b. Tableau des effets indésirables

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système Organe-classe

Très fréquent

(≥1/10)

Fréquent

(≥1/100, <1/10)

Peu fréquent

(≥1/1000, <1/100)

Rare

≥1/10 000,

< 1/1000)

Infections et infestations

Candidose buccale, sepsis (bactériémie, virémie), cellulite, infection des voies urinaires

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (sévère), anémie

Anémie sévère, thrombopénie (sévère), leucopénie (sévère), pancytopénie (sévère)

Myélosuppression

Anémie aplasique

Affections du système immunitaire

réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de lappétit, anorexie

Affections psychiatriques

Dépression, anxiété, confusion, troubles de la pensée

Agitation, trouble psychotique, hallucination

Affections du système nerveux

Céphalées, insomnie, dysgueusie (perturbations du goût), hypoesthésies, paresthésies, neuropathie périphérique, étourdissements, convulsions

tremblements

Affections oculaires

dème maculaire, décollement de la rétine, douleur oculaire, corps flottants,

Troubles de la vision, conjonctivite

Affections de loreille et du labyrinthe

Douleur auriculaire

Surdité

Affections cardiaques

Arythmies

Affections vasculaires

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Toux

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, constipation, flatulence, dysphagie

Distension abdominale, ulcérations buccales, pancréatite

Affections hépato-biliaires

Troubles de la fonction hépatique (sévères), augmentation des phosphatases alcalines, augmentation des ASAT

Augmentation des alat

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dermite, sueurs nocturnes, prurit

Alopécie, urticaire, sécheresse cutanée

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses

Douleurs dorsales, myalgie, arthralgie, crampes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Diminution de la clairance rénale de la créatinine, altération de la fonction rénale

Hématurie, insuffisance rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Infertilité masculine

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fatigue, fièvre, frissons, douleur, douleur dans la poitrine, malaise, asthénie

Investigations

Perte de poids, augmentation de la créatininémie

Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Un décollement de la rétine a été rapporté uniquement chez les patients atteints de SIDA traités par Rovalcyte pour une rétinite à CMV.

c. Population pédiatrique :

Rovalcyte a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semaines à 16 ans) ayant reçu une greffe dorgane solide et étant à risque de développer une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant une infection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), la durée de lexposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et 200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants: diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe dorgane solide, globalement le profil de sécurité demploi chez les enfants était similaire à celui des adultes. Cependant, certains événements indésirables, notamment infection des voies respiratoires supérieures, pyrexie, douleur abdominale et dysurie, qui peuvent être caractéristiques de la population pédiatrique, ont été rapportés avec une incidence supérieure chez les enfants par rapport aux adultes. Les cas de neutropénie ont également été rapportés avec une incidence légèrement supérieure dans les deux études réalisées chez des enfants ayant reçu une greffe dorgane solide par rapport aux adultes, mais aucune corrélation entre la neutropénie et les événements indésirables infectieux na été observée dans la population pédiatrique.

Chez les enfants ayant bénéficié dune greffe de rein, lexposition prolongée au valganciclovir jusquà 200 jours na pas été associée à une augmentation globale de lincidence des événements indésirables. Lincidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles [NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficié dune greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traités pendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de rein traités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMV traités par Rovalcyte. Cependant, la sécurité demploi semble être conforme au profil de sécurité demploi connu du valganciclovir et du ganciclovir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Expérience du surdosage en valganciclovir

Un adulte a développé une myélosuppression fatale (aplasie médullaire) après plusieurs jours de traitement à une dose au moins 10 fois supérieure à celle recommandée compte tenu du degré dinsuffisance rénale du patient (clairance de la créatinine diminuée).

On peut aussi sattendre à ce quun surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Lhémodialyse et lhydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

Expérience du surdosage en ganciclovir intraveineux

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains cas, aucun événement indésirable na été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

·Toxicité hématologique : pancytopénie, myélosuppression, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie

·Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique

·Néphrotoxicité : aggravation de lhématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine

·Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissements

·Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmaco-thérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs nucléotides et nucléosides de la transcriptase inverse code ATC : J05AB14

Mécanisme daction

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), les Herpesvirus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpesvirus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus dEpstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de lhépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation ultérieure sous linfluence de kinases cellulaires conduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-vies respectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

Lactivité virustatique du ganciclovir est due à linhibition de la synthèse de lADN viral par : (a) inhibition compétitive de lincorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans lADN par lADN-polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphate dans lADN viral provoquant larrêt de lélongation de lADN viral ou la limitant très fortement.

Activité antivirale

Lactivité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,5 µg/ml).

Leffet antiviral clinique de Rovalcyte a été démontré dans le traitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée (essai clinique WV15376). Lexcrétion urinaire de CMV a été diminuée de 46 % des patients (32/69) à lentrée dans létude à 7 % des patients (4/55) après quatre semaines de traitement par Rovalcyte.

Efficacité clinique et sécurité

Patients adultes

Traitement de la rétinite à CMV :

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour recevoir un traitement dattaque par Rovalcyte 900 mg (deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux 5 mg/kg (deux fois par jour). La proportion des patients avec progression photographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dans les deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.

Après le traitement dattaque, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement dentretien par Rovalcyte à la dose de 900 mg une fois par jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu un traitement dattaque et un traitement dentretien par Rovalcyte et de 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement dattaque par le ganciclovir intraveineux et un traitement dentretien par Rovalcyte.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif a été conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cur, de foie ou de rein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou dintestin nont pas été inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et qui ont reçu soit Rovalcyte (900 mg une fois par jour) soit du ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMV ou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivant la transplantation était de 12,1% dans le bras Rovalcyte (n = 239) et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours après transplantation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans le bras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avec une incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8% des patients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a été conduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer lefficacité et la sécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1 :1) pour recevoir les comprimés de Rovalcyte (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation et soit jusquà 200 jours après celle-ci, soit jusquà 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 mois A

Valganciclovir

900 mg une fois par jour

100 jours

(N = 163)

Valganciclovir

900 mg une fois par jour

200 Jours

(N = 155)

Différence entre les Groupes de traitement

Maladie à CMV confirmée ou suspectée 2

71 (43,6%)

[35,8% ; 51,5%]

36 (23,2%)

[16,8% ; 30,7%]

20,3%

[9,9% ; 30,8%]

Maladie à CMV confirmée

60 (36,8%)

[29,4% ; 44,7%]

25 (16,1%)

[10,7% ; 22,9%]

20,7%

[10,9% ; 30,4%]

1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par une maladie à CMV avec invasion tissulaire.

2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvée cliniquement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMV avant cette période.

A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à 12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV après une prophylaxie par Rovalcyte de 200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparé au nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par Rovalcyte de 100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que lincidence dun rejet aigu prouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2% (160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1% (152/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours jusquà 24 mois après la transplantation. Lincidence dun rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2% (28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0% (17/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapporté jusquà 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à 200 jours.

Résistance virale

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitement chronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolats cliniques, sept mutations canoniques au niveau du gène UL97 : M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sont les plus fréquemment rapportées lors des mutations associées à la résistance au ganciclovir.

Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à dautres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL) obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Etude de comparateur actif :

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dans des PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les 245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9%) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 50 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateur ganciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ont été observées, soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation :

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui ont répondu au critère danalyse de la résistance : patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusquà 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir.

Population pédiatrique

Traitement de la rétinite à CMV :

LAgence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis de lobligation deffectuer des études avec Rovalcyte dans tous les sous types de population pédiatrique dans le traitement de linfection à CMV chez des patients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour des informations sur lutilisation pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours selon un algorithme dadaptation posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) permettant dobtenir des expositions similaires à celles de ladulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez ladulte (voir rubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficié dune greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant du valganciclovir une fois par jour jusquà 200 jours, selon lalgorithme posologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faible incidence du CMV. Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique des donneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à linclusion a été le suivant : D+/R+ 45 % ; D+/R- 39 % ; D-/R+ 7 % ; D-/R- 7 % et non déterminé (ND)/R + dans 2 % des cas. Une virémie du CMV a été rapportée chez trois patients et une maladie à CMV a été suspecté chez un patient, mais non confirmé par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenant chez les patients adultes (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent lextrapolation des données defficacité des adultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandations posologiques pour les enfants.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des patients ayant bénéficié dune greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovir selon lalgorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant deux jours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à celles constatées chez ladulte (voir rubrique 5.2). Le suivi post-thérapeutique a été de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observé au cours dautres études menées chez des enfants et des adultes, bien que le nombre de patients et lexposition au valganciclovir aient été limités au cours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

Lefficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ont été étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'une dose unique de valganciclovir (écart de doses : 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints dune infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les 24 patients, 19 ont reçu jusquà 4 semaines de traitement oral par valganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semaines suivantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendant la période de suivi de létude. Dans la seconde étude, lefficacité et la tolérance dun traitement par le valganciclovir de six semaines par rapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous les nourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de 16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines de traitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1 pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ou recevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement.

Le valganciclovir nest actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique. Le design des études et les résultats obtenus sont trop limités pour conclure sur lefficacité et la sécurité du valganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantés dorganes solides.

Absorption

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé à partir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. Lexposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir issu dune administration orale de valganciclovir est denviron 60 % pour lensemble des populations de patients étudiées et lexposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous).

Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif :

Lexposition systémique de patients positifs au VIH et au CMV après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante :

Paramètre

Ganciclovir (5 mg/kg, IV) n = 18

Valganciclovir (900 mg, per os) n = 25

Ganciclovir

Valganciclovir

ASC (0-12 h) (µg.h/ml)

28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1

0,37 ± 0,22

Cmax (µg/ml)

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

Lefficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression de la rétinite à CMV sest révélée corrélée avec lexposition systémique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides

Lexposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantés dorganes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

Paramètre

Ganciclovir (1000 mg 3x/j) n = 82

Valganciclovir (900 mg 1 fois par jour) n = 161

Ganciclovir

ASC (0-24 h) (mg.h/ml)

Cmax (mg/ml)

28,0 ± 10,9

1,4 ± 0,5

46,3 ± 15,2

5,3 ± 1,5

Après administration orale de valganciclovir respectant l'algorithme dadaptation posologique selon létat de la fonction rénale, l'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu une greffe de cur, de rein ou de foie.

Après administration de valganciclovir sous forme de solution buvable, des expositions systémiques au ganciclovir équivalentes ont été obtenues en comparaison aux comprimés.

Effet de lalimentation

La proportionnalité à la dose de lASC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir na été démontrée que chez le sujet ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir était administré en présence daliments à la dose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la fois pour lASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne du ganciclovir (environ 14 %), par comparaison à ladministration à jeun. En outre, les variations interindividuelles de lexposition au ganciclovir diminuent lorsque Rovalcyte est pris avec des aliments. Rovalcyte a toujours été administré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est donc recommandé dadministrer Rovalcyte avec des aliments (voir rubrique 4.2).

Distribution

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines na pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % sur des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution (Vd) du ganciclovir à létat déquilibre après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformation

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite na été détecté. Aucun métabolite du ganciclovir marqué par un isotope radioactif administré par voie orale (dose unique de 1000 mg) n'a représenté plus de 1 à 2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou dans lurine.

Elimination

Après administration de Rovalcyte, lexcrétion rénale sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie délimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5 % ± 22 % (n = 70) de la clairance systémique du ganciclovir. Des estimations bayésiennes post hoc de la clairance apparente moyenne du ganciclovir, chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 60 ml/min, est de 14,05 ± 4,13 l/h. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance apparente moyenne du ganciclovir est de 8,46 ± 1,67 L/h (40 < ClCr (ml/min) < 60 ml/min) et de 7,00 ± 1,08 l/h (25 < ClCr (ml/min) < 40).

La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisants rénaux

Laltération de la fonction rénale a conduit à une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de la posologie est nécessaire chez linsuffisant rénal (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, Rovalcyte poudre pour solution buvable est recommandé car il permet une adaptation posologique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisants hépatiques

La sécurité et lefficacité de Rovalcyte chez linsuffisant hépatique nont pas été étudiées. Linsuffisance hépatique ne devrait pas affecter significativement la pharmacocinétique du ganciclovir puisquil est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayant bénéficié dune greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK), 31 patients (16FK, 15-nonFK) ont reçu après la transplantation un traitement en prophylaxie par Rovalcyte à la posologie de 900 mg/jour. Létude a démontré que la mucoviscidose na pas dinfluence significative sur lexposition systémique au ganciclovir chez les patients ayant bénéficié dune greffe de poumon. Lexposition au ganciclovir chez ces patients était comparable à celle démontrée comme étant efficace dans la prévention des infections à CMV chez les autres transplantés dorganes solides.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont été similaires quel que soit lorgane transplanté, lâge et ont été comparables à ceux obtenus chez ladulte. Un modèle pharmacocinétique de population a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle et à la fonction rénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des enfants ayant bénéficié dune greffe de cur (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jour durant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permis destimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultats pharmacocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervalles de lASC0-24h ont été semblables dans toutes les tranches dâge, y compris les adultes. Les valeurs moyennes de lASC0-24h et de la Cmax ont également été similaires dans toutes les tranches dâge pédiatriques inférieures à 12 ans, bien quil ait été observé une tendance à une diminution des valeurs moyennes de lASC0-24h et de la Cmax dans lensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avec laugmentation de lâge. Cette tendance a été plus prononcée pour les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, ces résultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée par les changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à la croissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation des propriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0-24h estimés par le modèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeurs moyennes et lécart type de lASC0-24h, de la Cmax, de la clairance et de la t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement aux valeurs obtenues chez ladulte :

Paramètre PK

Adultes*

Enfants

≥ 18 ans

(n=160)

< 4 mois

(n = 14)

4 mois - ≤ 2 ans

(n=17)

> 2 - < 12 ans

(n=21)

≥ 12 ans 16 ans

(n=25)

ASC0-24h (µg.h/ml)

46,3 ± 15,2

68,1 ± 19,8

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

Intervalle dASC0-24h

15,4 116,1

34 - 124

34 - 152

36 - 108

22 - 93

Cmax (µg/ml)

5,3 ± 1,5

10,5 ± 3,36

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8,0 ± 2,4

Clairance (l/h)

12,7 ± 4,5

1,25 ± 0,473

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

t1/2 (h)

6,5 ± 1,4

1,97 ± 0,185

3,1 ±1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de Rovalcyte dans les deux études décrites ci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (CrCl) selon la formule de Schwartz modifiée et a été calculée en utilisant lalgorithme posologique présenté dans la section 4.2.

La pharmacocinétique du ganciclovir après l'administration de valganciclovir a également été évaluée au cours de deux études menées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection congénitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement a été de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez les nouveau-nés et a permis datteindre une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois. Cependant, les valeurs moyennes de lASC0-12h ont été inférieures par rapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente les valeurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½, avec les écarts types, comparativement aux données obtenues chez ladulte:

Paramètre PK

Adultes

Nouveau-nés

5 mg/kg GAN

Dose unique

(n=8)

6 mg/kg GAN

Deux fois par jour

(n=19)

16 mg/kg VAL

Deux fois par jour

(n=19)

16 mg/kg VAL

Deux fois par jour

(n = 100)

ASC0-∞ mg.h/mL)

25,4 ± 4,32

ASC12h mg.h/mL)

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

Cmax (mg/ml)

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4,04

t1/2 (h)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0,55

2,98 ± 1,26

2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, IV, VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité ou de donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infection congénitale à CMV.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent les effets observés avec le ganciclovir sont également applicables au valganciclovir. Dans les études de sécurité précliniques, la toxicité du valganciclovir était la même que celle observée avec le ganciclovir et elle se manifestait à des degrés dexposition au ganciclovir comparables ou inférieurs à ceux atteints chez lhomme lors du traitement dattaque.

Ces observations étaient une gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) qui étaient irréversibles, une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose cellulaire muqueuse) qui étaient réversibles.

Dautres études ont montré que le ganciclovir est mutagène, carcinogène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (réduction de la fertilité des mâles) et quil réduit la fertilité des femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Povidone, acide fumarique, benzoate de sodium (E211), saccharine sodique, mannitol, arôme Tutti-frutti (maltodextrines (maïs), propylèneglycol, gomme arabique (E414) et substances aromatisantes naturelles principalement composées darôme banane, ananas et pêche).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Poudre pour solution buvable : 3 ans.

Solution reconstituée : 49 jours. A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation après la reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Boîte contenant un flacon de verre brun de 100 ml muni dun bouchon de sécurité enfant en polypropylène avec un film en polyéthylène, un adaptateur flacon en polyéthylène basse densité et un sachet plastique contenant 2 seringues pour administration orale en polypropylène graduées jusquà 500 mg avec des graduations de 25 mg.

Chaque flacon contient 12 g de poudre pour solution buvable. Après reconstitution, le volume de la solution est de 100 ml, correspondant à un volume utilisable minimum de 88 ml.

Boîte de 1 flacon contenant 12 g de poudre.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Rovalcyte étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez lhomme, des précautions doivent être prises lors de la manipulation de la poudre et de la solution reconstituée (voir rubrique 4.4). Eviter linhalation et le contact direct de la poudre et de la solution avec la peau et les muqueuses. En cas de contact, laver soigneusement avec de leau et du savon. Si de la poudre ou de la solution est en contact avec les yeux, rincer les yeux soigneusement avec de leau.

Il est recommandé que le pharmacien reconstitue Rovalcyte poudre pour solution buvable avant de le délivrer au patient.

Préparation de la solution buvable

1. Mesurer 91 ml deau dans une éprouvette graduée.

2. Retirer le bouchon de sécurité enfant, ajouter leau dans le flacon, puis fermer le flacon avec le bouchon de sécurité enfant. Agiter le flacon fermé jusquà ce que la poudre soit dissoute en formant une solution limpide, incolore à brune.

3. Retirer le bouchon de sécurité enfant et introduire en poussant ladaptateur flacon dans le goulot du flacon.

4. Refermer soigneusement le flacon avec le bouchon de sécurité enfant. Ceci permettra le positionnement adéquat de ladaptateur flacon et assurera la sécurité du bouchon vis à vis des enfants.

5. Noter la date de péremption de la solution reconstituée sur létiquette du flacon (voir rubrique 6.3).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ROCHE

30, COURS DE LILE SEGUIN

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·386 733-7 ou 34009 386 733 7 1 : 12 g de poudre pour solution buvable en flacon (verre brun) + 2 seringues pour administration orale

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 08/07/2015

Dénomination du médicament

ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable

Valganciclovir

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable ?

3. COMMENT PRENDRE ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Rovalcyte appartient à un groupe de médicaments qui agissent directement pour empêcher la multiplication des virus. La substance active des comprimés, le valganciclovir, est transformée dans lorganisme en ganciclovir. Le ganciclovir empêche la multiplication dun virus appelé cytomégalovirus (CMV) et linvasion des cellules saines par celui-ci. Chez les patients dont le système immunitaire est affaibli, le CMV peut provoquer une infection des organes. Celle-ci peut mettre en danger la vie des patients.

Indications thérapeutiques

Rovalcyte est utilisé :

·pour le traitement des infections à CMV de la rétine de lil chez les patients adultes atteints dun syndrome dimmunodéficience acquise (SIDA). Une infection à CMV de la rétine de lil peut provoquer des troubles visuels et même une cécité.

·pour prévenir les infections à CMV chez les adultes et les enfants qui ne sont pas infectés par le CMV et qui ont reçu une greffe dorgane provenant dune personne qui était infectée par le CMV.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet

Contre-indications

Ne prenez jamais ROVALCYTE, 50 mg/ml, poudre pour solution buvable dans les cas suivants :

·si vous êtes allergique au valganciclovir ou à lun des autres composants de ce médicament, mentionnés à la rubrique 6.

·si vous êtes allergique au ganciclovir, à laciclovir ou au valaciclovir, qui sont des médicaments utilisés pour traiter dautres infections virales.

·si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions demploi

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Rovalcyte.

Faites attention avec Rovalcyte

·si vous avez dans votre sang un nombre faible de globules blancs, de globules rouges ou de plaquettes (petites cellules intervenant dans la coagulation sanguine). Votre médecin effectuera des examens sanguins avant que vous ne commenciez à prendre les comprimés de Rovalcyte, et des examens supplémentaires pendant que vous les prendrez.

·si vous êtes traité par radiothérapie ou si vous êtes hémodialysé

·si vous avez des troubles rénaux. Votre médecin peut devoir vous prescrire une dose plus faible et des examens sanguins réguliers pendant le traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et Rovalcyte

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

D'autres médicaments pris en même temps que Rovalcyte pourraient affecter la quantité de substance active passant dans le sang ou provoquer des effets nocifs. Prévenez votre médecin si vous prenez des médicaments contenant lune des substances suivantes :

·imipénème-cilastatine (un antibiotique), dont la prise en même temps que Rovalcyte peut provoquer des convulsions ;

·zidovudine, didanosine, lamivudine, ténofovir, abacavir, emtricitabine ou autres médicaments similaires utilisés pour traiter le SIDA;

·ribavirine, interférons pégylés, adéfovir et entécavir utilisés pour traiter les hépatites B/C ;

·probénécide (un médicament contre la goutte), dont la prise en même temps que Rovalcyte pourrait augmenter la quantité de ganciclovir dans votre sang ;

·mycophénolate mofétil (utilisé après une greffe dorgane) ;

·vincristine, vinblastine, adriamycine, hydroxyurée ou médicaments similaires utilisés pour traiter le cancer ;

·cidofovir ou foscarnet utilisés contre des infections virales ;

·triméthoprime, association triméthoprime/sulfamide et dapsone (antibiotique).

·pentamidine (médicament utilisé pour traiter les infections parasitaires ou les infections pulmonaires)

·flucytosine ou amphotéricine B (agents anti-fongiques)

Interactions avec les aliments et les boissons

Rovalcyte avec les aliments et boissons

Rovalcyte doit être pris au cours dun repas. Si pour une raison quelconque, vous ne pouvez pas manger, vous devez quand même prendre votre dose de Rovalcyte comme dhabitude.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse, allaitement et fertilité

Vous ne devez pas prendre Rovalcyte si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous le prescrit. Si vous êtes enceinte ou prévoyez de lêtre, vous devez en informer votre médecin. La prise de Rovalcyte pendant votre grossesse peut être nocive pour lenfant à naître.

Vous ne devez pas prendre Rovalcyte si vous allaitez. Si votre médecin souhaite que vous commenciez un traitement par Rovalcyte, vous devez cesser dallaiter avant de commencer à prendre le traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par Rovalcyte.

Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée de leur traitement par Rovalcyte et doivent continuer à utiliser des préservatifs pendant les 90 jours suivant larrêt du traitement.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est déconseillé de conduire ou dutiliser certains outils ou machines si vous avez des étourdissements, des tremblements ou si vous vous sentez fatigué ou confus après la prise de ce médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Rovalcyte 50 mg/ml, poudre pour solution buvable contient du sodium :

Pour les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium, ce médicament contient un total de 0,188 mg/ml de sodium.

3. COMMENT PRENDRE ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie de Rovalcyte indiquée par votre médecin. En cas dincertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Rovalcyte solution doit être manipulé avec précaution. Evitez tout contact de la solution avec la peau ou les yeux. Si votre peau a été accidentellement en contact avec la solution, lavez soigneusement la surface avec de leau et du savon. Si de la solution entre accidentellement en contact avec vos yeux, rincer les soigneusement avec de leau.

Vous devez strictement vous conformer à la dose journalière de solution buvable prescrite par votre médecin pour éviter un surdosage.

Rovalcyte solution buvable doit, si possible, être pris au cours dun repas voir rubrique 2.

Vous devez utiliser la seringue fournie dans la boîte pour mesurer la dose de Rovalcyte solution buvable. Deux seringues sont fournies au cas où lune des deux serait perdue ou endommagée. Chaque seringue permet de mesurer jusquà 500 mg de solution avec des graduations de 25 mg.

Lavez toujours la seringue soigneusement et laissez la sécher après avoir prélevé votre dose.

Contactez votre médecin ou votre pharmacien si les deux seringues sont perdues ou endommagées, et ils vous expliqueront comment continuer à prendre votre traitement.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Adultes

Prévention de la maladie à CMV chez les patients transplantés

Vous devez commencer à prendre le traitement dans les 10 jours suivant la greffe. La posologie habituelle est de 900 mg de Rovalcyte solution pris une fois par jour. Utilisez la seringue fournie pour prendre deux doses de 450 mg (cest à dire 2 seringues remplies jusquà la graduation 450 mg) de solution. Vous devez continuer le traitement avec cette dose jusqu'à 100 jours après la greffe. Si vous avez reçu une greffe de rein, votre médecin peut vous demander de prendre ce traitement pendant 200 jours.

Traitement de la rétinite à CMV évolutive chez les patients atteints de SIDA (traitement dattaque)

La posologie habituelle est de 900 mg de Rovalcyte solution pris deux fois par jour pendant 21 jours (trois semaines). Utilisez la seringue fournie pour prendre deux doses de 450 mg (cest à dire 2 seringues remplies jusquà la graduation 450 mg) de solution le matin et deux doses de 450 mg (cest à dire 2 seringues remplies jusquà la graduation 450 mg) le soir.

Ne prenez pas cette dose plus de 21 jours sauf si votre médecin vous la indiqué, car cela pourrait augmenter le risque deffets indésirables éventuels.

Traitement préventif à long terme de linflammation évolutive récurrente chez les patients atteints de SIDA présentant une rétinite à CMV (traitement dentretien)

La posologie habituelle est de 900 mg de Rovalcyte solution pris une fois par jour. Utilisez la seringue fournie pour prendre deux doses de 450 mg (cest à dire 2 seringues remplies jusquà la graduation 450 mg) de solution. Vous devez essayer de prendre la solution chaque jour à la même heure. Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez prendre Rovalcyte. Si votre rétinite saggrave à cette dose, votre médecin peut vous demander de recommencer un traitement dattaque (comme ci-dessus) ou peut décider de vous prescrire un traitement différent pour traiter linfection à CMV.

Personnes âgées

Il ny a pas détudes concernant lutilisation de Rovalcyte chez les personnes âgées.

Patients avec des troubles rénaux

Si vos reins fonctionnent mal, votre médecin peut vous indiquer de prendre une dose plus faible de Rovalcyte solution chaque jour. Il est très important que vous respectiez la dose prescrite par votre médecin.

Patients avec des troubles hépatiques

Il ny a pas détudes concernant lutilisation de Rovalcyte chez les patients avec des troubles hépatiques.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Prévention des infections à CMV chez les patients recevant une transplantation

Les enfants doivent commencer à prendre ce médicament dans les 10 jours suivant leur transplantation. La dose administrée sera variable en fonction de la taille de lenfant et devra être prise UNE FOIS par jour. Votre médecin décidera de la posologie la plus appropriée en fonction de la taille, du poids et de la fonction rénale de votre enfant. Vous devrez continuer avec cette posologie pendant une durée maximale de 100 jours. Si votre enfant a reçu une transplantation rénale, votre médecin pourra vous conseiller de faire prendre à votre enfant cette posologie pendant 200 jours.

Utilisez la seringue fournie dans la boîte pour mesurer la dose de Rovalcyte solution.

Mode et voie dadministration

Il est recommandé que Rovalcyte solution soit préparé par le pharmacien avant de vous être délivré.

Une fois la solution préparée, suivez les instructions ci-dessous pour prélever et prendre votre médicament.

1. Agitez vigoureusement le flacon fermé pendant environ 5 secondes avant chaque utilisation.

2. Retirez le bouchon de sécurité enfant.

3. Avant dintroduire lembout de la seringue dans ladaptateur flacon, poussez le piston complètement vers le bas en direction de lembout de la seringue. Insérez fermement lembout dans louverture de ladaptateur flacon.

4. Retournez lensemble (flacon et seringue) à lenvers.

5. Retirez doucement le piston jusquà ce que la quantité souhaitée de solution soit atteinte dans la seringue (voir le schéma).

6. Retournez lunité entière dans le bon sens et retirez doucement la seringue du flacon.

7. Versez directement dans la bouche et avalez. Ne mélangez avec aucun liquide avant davaler.

8. Refermez le flacon avec le bouchon de sécurité enfant après chaque utilisation.

9. Immédiatement après la prise : démontez la seringue, rincez à leau du robinet et laissez sécher à lair libre jusquà lutilisation suivante.

Vous devez éviter tout contact de la solution avec la peau. En cas de contact, lavez soigneusement avec de leau et du savon.

Ne pas utiliser la solution après la date de péremption qui est de 49 jours à partir du jour de préparation.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de Rovalcyte 50 mg/ml, poudre pour solution buvable que vous nauriez dû :

Contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital si vous avez pris, ou pensez avoir pris, plus de Rovalcyte solution que vous nauriez dû. La prise dune dose supérieure à celle recommandée peut provoquer des effets indésirables graves affectant particulièrement votre sang ou vos reins. Une hospitalisation peut être nécessaire.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez dutiliser Rovalcyte 50 mg/ml, poudre pour solution buvable :

Si vous oubliez de prendre votre dose de Rovalcyte, prenez la dose oubliée dès que vous vous en rappelez et prenez la dose suivante à lheure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez dutiliser Rovalcyte 50 mg/ml, poudre pour solution buvable :

Vous ne devez pas interrompre votre traitement à moins que votre médecin ne vous lait demandé.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Réactions allergiques

Jusquà une personne sur 100 peut avoir une réaction allergique brutale et sévère au valganciclovir (choc anaphylactique). Arrêtez de prendre Rovalcyte et rendez vous au service des urgences de lhôpital le plus proche si vous ressentez lun des troubles suivants :

·éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire),

·gonflement brutal de la gorge, du visage, des lèvres et de la bouche pouvant causer une difficulté à avaler ou à respirer,

·gonflement brutal des mains, des pieds ou des chevilles

Les effets indésirables observés lors dun traitement par le valganciclovir ou le ganciclovir sont décrits ci-dessous.

Effets indésirables très fréquents (qui peuvent toucher plus de 1 sur 10 utilisateurs)

·Effets sur le tissu sanguin : une diminution du nombre de globules blancs dans le sang (neutropénie) qui vous rendra plus sensible aux infections, une diminution de lhémoglobine qui transporte loxygène dans le sang (anémie) pouvant entraîner une fatigue et un essoufflement lors dun effort physique.

·Effets sur la respiration : essoufflement ou difficulté pour respirer (dyspnée).

·Effets sur lestomac et le système digestif : diarrhée.

Effets indésirables fréquents (qui peuvent toucher 1 à 10 utilisateurs sur 100)

·Effets sur le sang : diminution du nombre de leucocytes (cellules sanguines qui combattent linfection) dans le sang (leucopénie), diminution du nombre de plaquettes dans le sang (thrombopénie) pouvant provoquer des ecchymoses et des saignements, diminution simultanée du nombre de plusieurs types de cellules sanguines (pancytopénie).

·Effets sur le système nerveux : maux de tête, troubles du sommeil (insomnie), perturbations du goût (dysgueusie), diminution de la sensibilité au toucher (hypoesthésie), sensation de picotements ou de fourmillements (paresthésie), perte de sensibilité des mains ou des pieds (neuropathie périphérique), étourdissements, convulsions.

·Effets oculaires : douleurs oculaires, gonflement oculaire (dème), séparation des deux feuillets de la rétine (décollement de la rétine), corps flottants.

·Effets sur loreille : douleurs auriculaires.

·Effets sur la respiration : toux.

·Effets sur lestomac et le système digestif : nausées et vomissements, douleur gastrique, constipation, flatulences, indigestion (dyspepsie), difficultés à avaler (dysphagie).

·Effets sur la peau : inflammation de la peau (dermatite), démangeaisons (prurit), sueurs nocturnes.

·Effets sur les muscles, les articulations ou les os : douleurs dans le dos, douleurs dans les muscles (myalgies) ou les articulations (arthralgies), raideur des muscles (rigidité), crampes musculaires.

·Infections : infection due à un champignon dans la bouche (candidose buccale), infections dues à des bactéries ou des virus dans le sang, inflammation du tissu cellulaire (cellulite), inflammation ou infection des reins ou de la vessie.

·Effets sur le foie : augmentation de certaines enzymes hépatiques uniquement observée lors des examens sanguins.

·Effets sur les reins : altération du fonctionnement des reins.

·Effets sur lalimentation : perte dappétit (anorexie), perte de poids.

·Troubles généraux : fatigue, fièvre, douleur, douleur dans la poitrine, manque dénergie (asthénie), sensation générale de malaise.

·Effets sur lhumeur et le comportement : dépression, anxiété, confusion, pensées inhabituelles.

Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent toucher 1 à 10 utilisateurs sur 1000) :

·Effets cardiaques : anomalie du rythme cardiaque (troubles du rythme).

·Effets sur la circulation : pression artérielle basse (hypotension) pouvant provoquer des étourdissements ou un évanouissement.

·Effets sur le tissu sanguin : une diminution de la production de cellules sanguines dans la moelle osseuse.

·Effets sur les nerfs : tremblements.

·Effets oculaires : yeux rouges, gonflés (conjonctivite), troubles de la vision.

·Effets sur loreille : surdité.

·Effets sur lestomac et le système digestif : ballonnements, ulcères buccaux, inflammation du pancréas (pancréatite) se manifestant par des douleurs intenses de lestomac et du dos.

·Effets sur la peau : chute de cheveux (alopécie), éruption prurigineuse ou gonflement (urticaire), sécheresse de la peau.

·Effets sur les reins : présence de sang dans les urines (hématurie), insuffisance rénale,

·Effets sur le foie : augmentation de lenzyme hépatique appelée alanine aminotransférase (uniquement observée lors des examens sanguins).

·Effets sur la fertilité : infertilité masculine.

·Effets sur lhumeur et le comportement : modifications inhabituelles de l'humeur et du comportement, perte de contact avec la réalité comme entendre des voix ou voir des choses qui nexistent pas, agitation.

Effets indésirables rares (qui peuvent toucher 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

·Effets sur le tissu sanguin : insuffisance de production de tous les types de cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes) dans la moelle osseuse.

·Un décollement de la rétine (séparation des deux feuillets de la rétine) est apparu uniquement chez les patients atteints du SIDA traités par Rovalcyte pour une infection à CMV.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Les effets indésirables décrits chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux rapportés pour les patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas la poudre après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur létiquette du flacon (EXP).

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Avant reconstitution : Pas de précautions particulières de conservation.

Après reconstitution:

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

La durée de conservation de la solution reconstituée est de 49 jours.

Ne pas utiliser la solution après les 49 jours suivant la préparation ou après la date de péremption qui sera écrite sur le flacon par le pharmacien.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne jetez aucun médicament au tout à légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable

·La substance active est Valganciclovir 50mg sous forme de chlorhydrate de valganciclovir 55 mg Pour 1 ml de solution reconstituée

·Les autres composants (excipients) sont : Povidone, acide fumarique, benzoate de sodium (E211), saccharine sodique, mannitol, arôme Tutti-frutti [maltodextrines (maïs), propylèneglycol, gomme arabique E414 et substances aromatisantes naturelles principalement composées darôme banane, ananas et pêche]

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable et contenu de l'emballage extérieur ?

Rovalcyte poudre se présente sous forme de granuléde couleur blanche à légèrement jaune. Le flacon en verre contient 12 g de poudre. Après reconstitution, le volume de la solution est de 100 ml, correspondant à un volume utile de 88 ml. La solution est limpide, incolore à brune. La boîte contient également un adaptateur flacon et 2 seringues pour administration orale qui sont graduées jusquà 500 mg avec des graduations de 25 mg.

Boîte d1 flacon contenant 12 g de poudre.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

ROCHE

30 COURS DE LILE SEGUIN

92650 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Exploitant

ROCHE

52 BOULEVARD DU PARC

92521 NEUILLY-SUR SEINE-CEDEX

Fabricant

ROCHE PHARMA AG

EMIL-BARELL-STRASSE 1

79639 GRENZACH-WYHLEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAnsm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Il est recommandé que Rovalcyte solution soit préparé par le pharmacien de la manière suivante :

1. Mesurer 91 ml deau dans une éprouvette graduée.

2. Retirer le bouchon de sécurité enfant, ajouter leau dans le flacon, fermer le flacon avec le bouchon de sécurité enfant et agiter le flacon fermé jusquà dissolution de la poudre.

3. Retirer le bouchon de sécurité enfant et introduire en poussant ladaptateur flacon dans le goulot du flacon.

4. Refermer soigneusement le flacon avec le bouchon de sécurité enfant pour assurer un positionnement adéquat de ladaptateur flacon et la sécurité vis à vis des enfants.

5. Noter la date de péremption de la solution sur létiquette du flacon.

Evitez toute inhalation ou tout contact direct de la peau ou des muqueuses avec la poudre et le contact direct avec la solution. En cas de contact, lavez soigneusement avec de leau et du savon ; rincez les yeux à leau courante.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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