RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule

source: ANSM - Mis à jour le : 20/02/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Rivastigmine ............. 1,5 mg

Sous forme de tartrate de rivastigmine ...... 2,4 mg

Pour une gélule.

Excipients: parahydroxybenzoate de propyle (E216), parahydroxybenzoate de méthyle (E218).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

·Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d'une démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Administration: le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas.

Les gélules doivent être avalées entières.

Dose initiale: 1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique: la dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit), d'une perte de poids ou d'une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l'on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée, ou le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien: la dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si, après 3 mois de traitement à la dose d'entretien, les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L'arrêt du traitement doit être aussi envisagé lorsqu'il est évident qu'il n'y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patients atteints d'une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).

L'effet du traitement n'a pas été étudié au-delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement: si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour. L'ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dessus.

Insuffisance rénale ou hépatique: en raison d'une augmentation de l'exposition au produit en cas d'insuffisance rénale modérée ou d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies (voir rubrique 5.2).

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiés (voir rubrique 4.3).

Enfants: la rivastigmine ne doit pas être utilisée chez l'enfant.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les patients présentant:

·Une hypersensibilité à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l'un des excipients utilisés dans la formulation,

·Une insuffisance hépatique sévère, en l'absence de données dans cette population.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

L'incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l'augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être réinstauré à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l'apparition d'effets indésirables (exemple: vomissements).

Ajustement posologique: des effets indésirables (tels que: hypertension et hallucinations chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d'une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d'autres cas, le traitement par Rivastigmine a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux (tels que nausées et vomissements) peuvent survenir, particulièrement lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique. Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'sophage (voir rubrique 4.8). De tels événements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du nud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Une surveillance s'impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés aux ulcères.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d'antécédents d'asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies.

L'utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson, ou souffrant d'autres types de démences ou d'autres formes de troubles de la mémoire (par exemple déclin cognitif lié à l'âge) n'a pas été étudiée et par conséquent, l'utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l'incidence ou de l'intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces événements ont conduit à l'arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements: 1,7 % avec rivastigmine vs 0 % avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

Ce médicament contient du « Parahydroxybenzoate » et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être envisagés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques, et elle pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a pas d'incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d'inhiber le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Pour la rivastigmine, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofoetal n'a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d'études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue clairement définie.

Allaitement

Chez l'animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La maladie d'Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l'utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l'instauration du traitement ou lors de l'augmentation posologique. De ce fait, la rivastigmine a une influence légère à modérée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines de maniement complexe devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d'ajustement posologique. Dans les études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Les effets indésirables sont classés par fréquence d'apparition, les plus fréquents d'abord, en utilisant la règle suivante: très fréquent (>= 1/10); fréquent (>= 1/100, < 1/10); peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100); rare (>= 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, listés ci-dessous, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et traités par Rivastigmine.

Infections et infestations

Très rare: infection urinaire.

Affections psychiatriques

Fréquent: agitation, confusion.

Peu fréquent: insomnie, dépression.

Très rare: hallucinations.

Affections du système nerveux

Très fréquent: vertiges.

Fréquent: céphalée, somnolence, tremblements.

Peu fréquent: syncope.

Rare: convulsions.

Très rare: symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d'une maladie de Parkinson).

Affections cardiaques

Rare: angine de poitrine.

Très rare: arythmie (par exemple: bradycardie, bloc auriculoventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie).

Affections vasculaires

Très rare: hypertension.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées, vomissements, diarrhée.

Fréquent: douleur abdominale et dyspepsie.

Rare: ulcères gastriques et duodénaux.

Très rare: hémorragie gastro-intestinale, pancréatite.

Indéterminée: quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'sophage (cf Rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: anorexie.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent: élévation des enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: augmentation de la sudation.

Rare: rash.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue et asthénie, malaise.

Peu fréquent: chute accidentelle.

Investigations

Fréquent: perte de poids.

Effets indésirables observés chez des patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Rivastigmine.

Affections psychiatriques

Fréquent: insomnie, anxiété, agitation.

Affections du système nerveux

Très fréquent: tremblements.

Fréquent: vertiges, somnolence, céphalée, aggravation d'une maladie de Parkinson, bradykinésie, dyskinésies.

Peu fréquent: dystonie.

Affections cardiaques

Fréquent: bradycardie.

Peu fréquent: fibrillation auriculaire, bloc atrioventriculaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées, vomissements.

Fréquent: diarrhée, douleur abdominale et dyspepsie, hypersécrétion salivaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: augmentation de la sudation.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquent: rigidité musculaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie, déshydratation.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue et asthénie, troubles de la marche.

Le tableau suivant liste le nombre et le pourcentage de patients ayant présenté des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation des symptômes parkinsoniens dans le cadre de l'étude clinique spécifique conduite pendant 24 semaines avec Rivastigmine chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson.

Effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation des symptômes parkinsoniens chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson

Rivastigmine

Placebo

n (%)

n (%)

Nombre total de patients étudiés

362 (100)

179 (100)

Nombre total de patients avec des effets indésirables prédéfinis

99 (27,3)

28 (15,6)

Tremblements

37 (10,2)

7 (3,9)

Chute

21 (5,8)

11 (6,1)

Maladie de Parkinson (aggravation)

12 (3,3)

2 (1,1)

Sialorrhée

5 (1,4)

0

Dyskinésies

5 (1,4)

1 (0,6)

Syndrome parkinsonien

8 (2,2)

1 (0,6)

Hypokinésie

1 (0,3)

0

Mouvement anormal

1 (0,3)

0

Bradykinésie

9 (2,5)

3 (1,7)

Dystonie

3 (0,8)

1 (0,6)

Troubles de la marche

5 (1,4)

0

Rigidité musculaire

1 (0,3)

0

Trouble postural

3 (0,8)

2 (1,1)

Raideurs musculosquelettiques

3 (0,8)

0

Rigidité

1 (0,3)

0

Trouble moteur

1 (0,3)

0

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptomatologie:

La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine. Lorsque des symptômes ont été observés, il s'agissait de: nausées, vomissements et diarrhée, hypertension ou hallucinations. En raison de l'effet vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinestérase sur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ou une syncope peuvent également survenir. Un cas d'ingestion de 46 mg a été rapporté: ce malade a récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique.

Traitement:

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'environ 9 heures: en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l'administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l'objet d'un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: ANTICHOLINESTERASIQUES (Code ATC: N06DA03).

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate: on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et d'une démence associée à la maladie de Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans l'heure et demie après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d'Alzheimer:

L'efficacité de la rivastigmine a été établie à l'aide de trois outils d'évaluation indépendants et spécifiques chacun d'un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l'ADAS-Cog (une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus (une évaluation globale du patient par le médecin, incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (une évaluation, réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l'hygiène personnelle, l'autonomie, notamment pour se nourrir, s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi que l'implication dans des activités en rapport avec l'argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivots multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d'au moins 4 points de l'ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d'au moins 10 % de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)

Analyse en intention de traiter

Analyse LOCF(1)

Mesure de la réponse

Rivastigmine 6-

Placebo

Rivastigmine 6-

Placebo

12 mg n = 473

n = 472

12 mg n = 379

n = 444

Amélioration à l'ADAS-Cog d'au moins 4 points

21*

12

25*

12

Amélioration de la CIBIC-Plus

29*

18

32*

19

Amélioration de la PDS d'au moins 10 %

26 *

17

30*

18

Au moins 4 points d'amélioration à L'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS

10 **

6

12***

6

(1) Last Observation Carried Forward (dernières observations rapportées)

* p < 0,001

** p < 0,05

*** p < 0,01

Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson:

L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude-pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d'extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'efficacité a été établie à l'aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d'une période de 6 mois de traitement comme le montre le tableau ci-dessous: l'ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives, et l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change).

Démence associée à la maladie de Parkinson

ADAS-Cog Rivastigmine

ADAS-Cog placebo

ADCS-CGIC Rivastigmine

ADCS-CGIC placebo

Population ITT + RDO:

(n = 329)

(n = 161)

(n = 329)

(n = 165)

Moyenne à l'état initial ± ET

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

n/a

n/a

Moyenne de l'écart à 24 sem ± ET

2,1 ± 8,2

- 0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Différence de traitement ajustée

2,88*

n/a

Valeur p vs placebo

< 0,001*

< 0,007**

Population ITT - LOCF:

(n = 287)

(n = 154)

(n = 289)

(n = 158)

Moyenne à l'état initial ± ET

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

n/a

n/a

Moyenne de l'écart à 24 sem ± ET

2,5 ± 8,4

- 0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Différence de traitement ajustée

3,54*

n/a

Valeur p vs placebo

< 0,001*

< 0,001**

*Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

**Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test Van Elteren.

ITT: Intent-To-Treat (intention de traiter); RDO: Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués); LOCF: Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée).

Bien que l'effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l'étude, les données suggèrent qu'un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d'une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (cf tableau ci-dessous).

Démence associée à la maladie de Parkinson

ADAS-Cog Rivastigmine

ADAS-Cog placebo

ADAS-Cog Rivastigmine

ADAS-Cog placebo

Patients avec hallucinations visuelles

Patients sans hallucinations visuelles

Population ITT + RDO:

(n = 107)

(n = 60)

(n = 220)

(n = 101)

Moyenne à l'état initial ± ET

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Moyenne de l'écart à 24 sem ± ET

1,0 ± 9,2

- 2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

Différence de traitement ajustée

4,27*

2,09*

Valeur p vs placebo

0,002*

0,015*

Patients avec une démence modérée

Patients avec une démence modérée

(MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

Population ITT + RDO:

(n = 87)

(n = 44)

(n = 237)

(n = 115)

Moyenne à l'état initial ± ET

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Moyenne de l'écart à 24 sem ± ET

2,6 ± 9,4

- 1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

- 0,2 ± 7,5

Différence de traitement ajustée

4,73*

2,14*

Valeur p vs placebo

0,002*

0,010*

* Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT: Intent-To-Treat (intention de traiter); RDO: Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption:

L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d'une heure environ. En raison de l'interaction de la rivastigmine avec l'enzyme cible, l'augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l'augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l'administration d'une dose de 3 mg est d'environ 36 % ± 13. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption (Tmax) d'environ 90 minutes, diminue la Cmax et augmente l'aire sous la courbe (ASC) d'environ 30 %.

Distribution:

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40 %. Elle traverse facilement la barrière hématoencéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Métabolisme:

La rivastigmine fait l'objet d'une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d'une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10 %). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l'animal indiquent que les isoenzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n'est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Elimination:

La rivastigmine non métabolisée n'est pas retrouvée dans les urines; l'excrétion urinaire est la voie principale d'élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n'y a pas d'accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.

Sujets âgés:

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans n'ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l'âge.

Sujets insuffisants hépatiques:

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d'environ 60 % et l'ASC est plus que doublée.

Sujets insuffisants rénaux:

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l'ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l'insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l'ASC n'a été retrouvée.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d'organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l'homme n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif.

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée mais l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle observée chez l'homme. Rapportée à la surface corporelle, l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose maximale recommandée chez l'homme (12 mg/jour); toutefois, par rapport à la dose maximale chez l'homme, la dose chez l'animal était six fois supérieure.

Chez l'animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Cellulose microcristalline, hypromellose 5 cP, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule: gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Encre d'impression: Encre rouge TekPrint SB-1018 (gomme laque, alcool déshydraté, alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol, hydroxyde de sodium, dioxyde de titane (E171), povidone, laque aluminique rouge (E129)).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

28, 56 ou 112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ZYDUS FRANCE

ZAC DES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·381 837-9 ou 34009 381 837 9 5: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

·381 839-1 ou 34009 381 839 1 7: 56 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

·381 858-6 ou 34009 381 858 6 7: 112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.

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source: ANSM - Mis à jour le : 20/02/2013

Dénomination du médicament

RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule

Rivastigmine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'information à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule ?

3. COMMENT PRENDRE RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

RIVASTIGMINE ZYDUS appartient à une classe de substances appelées « inhibiteurs de la cholinestérase ».

Indications thérapeutiques

RIVASTIGMINE ZYDUS est utilisé:

·pour le traitement des troubles de la mémoire chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer,

·pour le traitement de la démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Avant de prendre RIVASTIGMINE ZYDUS, il est important de lire attentivement les rubriques suivantes et d'en parler si nécessaire, à votre médecin.

Contre-indications

Ne prenez jamais RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule dans les cas suivants:

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l'un des autres composants de RIVASTIGMINE ZYDUS,

·si vous avez des maladies graves du foie.

Ne prenez pas ce médicament si l'une des situations ci-dessus s'applique à vous.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule:

·si vous avez, ou avez eu une maladie du foie ou des reins, des battements de cur irréguliers, un ulcère de l'estomac en poussée, de l'asthme ou une maladie respiratoire sévère, des difficultés à uriner, ou des crises convulsives (crises ou convulsions).

·si vous n'avez pas pris RIVASTIGMINE ZYDUS pendant plusieurs jours, ne reprenez pas votre traitement avant d'en avoir parlé à votre médecin,

·si vous présentez des troubles gastro-intestinaux tels que nausées (mal au cur), et vomissements,

·si vous avez un poids corporel bas,

·si vous souffrez de tremblements.

Si un de ces effets s'applique à vous, votre médecin pourra avoir besoin de vous surveiller davantage lors de votre traitement par ce médicament.

L'utilisation de RIVASTIGMINE ZYDUS chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'est pas recommandée.

Ce médicament contient du « Parahydroxybenzoate » et peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale au cours de votre traitement par RIVASTIGMINE ZYDUS, vous devez en informer le médecin avant toute anesthésie car RIVASTIGMINE ZYDUS peut augmenter les effets de certains relaxants musculaires durant l'anesthésie.

RIVASTIGMINE ZYDUS ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments possédant des effets similaires.

RIVASTIGMINE ZYDUS pourrait interférer avec les médicaments anticholinergiques (médicaments utilisés pour soulager les crampes d'estomac ou spasmes, pour traiter la maladie de Parkinson ou pour prévenir le mal des transports).

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Il est préférable d'éviter l'utilisation de RIVASTIGMINE ZYDUS au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité clairement définie. Prévenez votre médecin si vous débutez une grossesse pendant le traitement. Les femmes sous traitement par RIVASTIGMINE ZYDUS ne doivent pas allaiter.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Votre maladie peut diminuer votre capacité à conduire ou à utiliser des machines et vous ne devez pas effectuer ces activités à moins que votre médecin vous ait signalé qu'il n'est pas dangereux de le faire.

RIVASTIGMINE ZYDUS est susceptible de provoquer des étourdissements et une somnolence, principalement au début du traitement ou lorsque l'on augmente la dose. Si vous remarquez de tels effets, vous ne devez pas conduire ni utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule: ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et parahydroxybenzoate de propyle (E216).

3. COMMENT PRENDRE RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Avalez les gélules avec une boisson sans les ouvrir ni les écraser.

Il est recommandé de prendre RIVASTIGMINE ZYDUS 2 fois par jour avec les aliments (matin et soir).

Votre médecin vous prescrira la dose de RIVASTIGMINE ZYDUS qui vous convient en commençant par une dose faible puis en l'augmentant progressivement, en fonction de votre réponse au traitement.

La plus forte dose qui pourra être utilisée est 6 mg 2 fois par jour.

Si vous n'avez pas pris RIVASTIGMINE ZYDUS pendant plusieurs jours, ne reprenez pas votre traitement avant d'en avoir parlé à votre médecin.

Il est recommandé de prendre votre médicament tous les jours si vous voulez que le traitement soit efficace.

Avertissez votre entourage immédiat que vous prenez RIVASTIGMINE ZYDUS.

Ce médicament doit être uniquement prescrit par un spécialiste et votre médecin doit régulièrement vérifier si l'effet désiré est obtenu. Votre médecin va surveiller votre poids durant la période où vous prendrez ce médicament.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule que vous n'auriez dû: prévenez votre médecin si vous vous rendez compte que vous avez, par erreur, pris plus de RIVASTIGMINE ZYDUS qu'il ne vous en a été prescrit. Vous pouvez nécessiter une surveillance médicale.

Certaines personnes à qui cela est arrivé ont eu des nausées, des vomissements, des diarrhées, une augmentation de la tension artérielle et des hallucinations. Un ralentissement du rythme cardiaque et une syncope peuvent également se produire.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule: si vous vous rendez compte que vous avez oublié de prendre une dose de RIVASTIGMINE ZYDUS, attendez et prenez la dose suivante à l'heure habituelle.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Il se peut que vous constatiez des effets indésirables, plus fréquemment en début du traitement ou à l'occasion d'une augmentation de la dose. Le plus souvent, ces effets indésirables vont disparaître progressivement au fur et à mesure que votre organisme s'habituera au médicament.

Les effets indésirables très fréquents (affectant plus d'un patient sur 10) sont: les nausées (mal au cur), vomissements, diarrhée, perte d'appétit, vertiges.

Les effets indésirables fréquents (affectant entre 1 et 10 patients sur 100) sont: renvois acides, douleurs d'estomac, maux de tête, agitation, confusion, faiblesse, fatigue, sueurs, sensation de malaise général, perte de poids et tremblements.

Moins fréquemment (affectant entre 1 et 10 patients sur 1 000): des patients se sont plaints de dépression, de troubles du sommeil, d'altération de la fonction du foie, d'évanouissement ou de chutes accidentelles.

Rarement (affectant 1 et 10 patients sur 10 000), des patients ont présenté: douleur dans la poitrine, crises convulsives, éruption cutanées, ulcères gastro-intestinaux.

Très rarement (affectant moins de 1 patient sur 10 000): les patients ont présenté: hémorragies gastro-intestinales (présence de sang dans les selles ou lors de vomissements), infection urinaire, inflammation du pancréas (douleurs importantes du haut de l'estomac associées fréquemment à des nausées et des vomissements), troubles du rythme cardiaque (par exemple: accélération ou ralentissement des battements du cur), augmentation de la tension artérielle, hallucinations, aggravation de la maladie de Parkinson ou apparition de symptômes similaires (rigidité musculaire, difficultés à réaliser des mouvements).

Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles): vomissements sévères qui peuvent conduire à une rupture de l'sophage (conduit reliant la bouche à l'estomac).

Les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson ont développé des effets indésirables plus fréquemment et aussi certains effets indésirables supplémentaires: tremblements (très fréquent), troubles du sommeil, anxiété, agitation, aggravation d'une maladie de Parkinson ou développement de symptômes similaires (rigidité musculaire, difficulté à effectuer des mouvements, mouvements incontrôlables ou anormalement lents), ralentissement des battements du cur, hypersécrétion de salive et déshydratation (fréquent), irrégularités des battements du cur et mauvais contrôle des mouvements (peu fréquent).

Des effets indésirables supplémentaires ont été rapportés avec les dispositifs transdermiques contenant de la rivastigmine: confusion sévère, anxiété, fièvre (fréquent).

En cas de survenue de tels symptômes, contactez votre médecin car vous pourriez avoir besoin d'une assistance médicale.

Si vous ressentez un des effets indésirables mentionnés comme graves ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule après la date de péremption mentionnée sur la boîte et la plaquette. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule ?

La substance active est:

Rivastigmine ............. 1,5 mg

Sous forme de tartrate de rivastigmine ...... 2,4 mg

Pour une gélule.

Les autres composants sont:

Cellulose microcristalline, hypromellose 5 cP, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule: gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Encre d'impression: Encre rouge TekPrint SB-1018 (gomme laque, alcool déshydraté, alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol, hydroxyde de sodium, dioxyde de titane (E171), povidone, laque aluminique rouge (E129)).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que RIVASTIGMINE ZYDUS 1,5 mg, gélule et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de gélule.

Boîte de 28, 56 ou 112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

ZYDUS FRANCE

ZAC DES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

Exploitant

ZYDUS FRANCE

ZAC DES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

Fabricant

ZYDUS FRANCE

ZAC DES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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