RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 30/11/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Ribavirine ............ 200,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose, ovale, convexe et lisse.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE ZENTIVA est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C et doit être utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2a. RIBAVIRINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé en monothérapie.

L'association de RIBAVIRINE ZENTIVA à l'interféron alfa-2a est indiquée chez des adultes ayant un ARN-VHC sérique positif, y compris chez les patients avec cirrhose compensée (voir rubrique 4.4).

RIBAVIRINE ZENTIVA en association à linterféron alfa-2a, est indiqué chez les patients naïfs et les patients ayant préalablement répondu à linterféron alfa, puis ensuite rechuté après larrêt du traitement.

Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'interféron alfa-2a pour connaître les informations relatives à ce produit..

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés de RIBAVIRINE ZENTIVA sont administrés par voie orale, en deux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risque tératogène de la ribavirine, les comprimé pelliculés ne doivent pas être cassés ni écrasés.

Posologie

RIBAVIRINE ZENTIVA est utilisé en association avec l'interféron alfa-2a.

Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur la posologie et la durée de traitement lorsque RIBAVIRINE ZENTIVA est utilisé en association avec ce produit.

Posologie en association avec l'interféron alfa-2a

Doses à administrer

La posologie recommandée de RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec l'interféron alfa-2a en solution injectable dépend du poids du patient (voir Tableau 1).

Durée du traitement

Les patients doivent être traités par lassociation avec l'interféron alfa-2a pendant au moins six mois.

Les patients atteints d'infection à VHC de génotype 1 doivent être traités par l'association pendant 48 semaines. Chez les patients infectés par un autre génotype du VHC, la décision de poursuivre le traitement jusqu'à 48 semaines doit être fonction d'autres facteurs pronostiques (tels que charge virale initiale élevée, sexe masculin, âge > 40 ans et fibrose septale avérée).

Tableau 1. Posologie recommandée de RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec l'interféron alfa-2a

Poids du patient (kg)

Dose quotidienne de RIBAVIRINE ZENTIVA

Durée du traitement

Nombre de comprimé pelliculés à 200 mg*

<75 kg

1000 mg

24 ou 48 semaines

5 (2 le matin, 3 le soir)

³75 kg

1200 mg

24 ou 48 semaines

6 (3 le matin, 3 le soir)

Modification de la posologie en cas deffets indésirables

Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur l'adaptation posologique et l'arrêt du traitement.

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiques apparaissent pendant le traitement associant RIBAVIRINE ZENTIVA + interféron alfa-2a, modifier la posologie jusqu'à disparition des effets indésirables. Des recommandations d'adaptation posologique ont été établies durant les essais cliniques (voir Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement, Tableau 2).

Si l'intolérance persiste malgré les adaptations posologiques, il peut s'avérer nécessaire d'interrompre l'administration de RIBAVIRINE ZENTIVA ou de l'association RIBAVIRINE ZENTIVA + interféron alfa-2a.

Tableau 2. Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement

Constantes biologiques

Réduire la dose de RIBAVIRINE ZENTIVA à 600 mg/jour* si :

Arrêter RIBAVIRINE ZENTIVA si : **

Hémoglobine (patients sans maladie cardiaque)

<10 g/dl

<8,5 g/dl

Hémoglobine (patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable)

Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)

<12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite

* Les patients dont la dose de RIBAVIRINE ZENTIVA a été réduite à 600 mg/jour reçoivent un comprimé pelliculé à 200 mg le matin et deux comprimé pelliculés à 200 mg ou un comprimé à 400 mg le soir.

** Si l'anomalie est corrigée, RIBAVIRINE ZENTIVA peut être réadministré à 600 mg/jour, puis augmenté à 800 mg/jour selon l'appréciation du médecin. Toutefois, il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Populations particulières

Utilisation en cas d'insuffisance rénale : Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou ³ 75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min, qu'ils soient hémodialysés ou non, les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. Par conséquent, la ribavirine ne doit être utilisée chez de tels patients que lorsqu'elle est considérée comme indispensable. Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême. Un contrôle fréquent du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une action corrective, doit être effectué durant toute la période de traitement (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2).

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine nest pas affectée par la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de RIBAVIRINE ZENTIVA chez l'insuffisant hépatique. L'utilisation de l'interféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients présentant une cirrhose décompensée ou d'autres formes d'insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans : L'âge ne semble pas intervenir de façon significative sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant d'administrer RIBAVIRINE ZENTIVA.

Utilisation chez le patient de moins de 18 ans :Lutilisation de RIBAVIRINE ZENTIVA nest pas recommandée chez lenfant et ladolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de données concernant la sécurité demploi et lefficacité de RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec l'interféron alfa-2a dans cette population.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les contre-indications de l'un ou l'autre de ces produits.

·hypersensibilité à la ribavirine ou à l'un des excipients,

·femmes enceintes (voir rubrique 4.4). RIBAVIRINE ZENTIVA ne doit pas être administré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu juste avant le début du traitement,

·allaitement (voir rubrique 4.6),

·pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées, dans les six derniers mois,

·insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée,

·hémoglobinopathies (p. ex. thalassémie, drépanocytose),

·l'instauration du traitement par peginterféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh ≥ 6 (veuillez vous référer au RCP du peginterféron alfa-2a pour l'évaluation du score de Child-Pugh).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Système Nerveux Central (SNC) et manifestations psychiatriques :

Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a, et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. Dautres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui), confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alpha. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de tels symptômes, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou saggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé dinterrompre le traitement par la ribavirine et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire.

Patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères : Si un traitement par la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a savère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré quaprès avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de laffection psychiatrique.

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour d'autres mises en garde et précautions d'emploi de l'un ou l'autre de ces produits.

Une biopsie hépatique a été réalisée chez tous les patients ayant participé aux études sur lhépatite chronique C avant leur inclusion. Cependant dans certains cas (cest-à-dire génotype 2 ou 3), le traitement peut être initié sans confirmation histologique. Les recommandations de traitement en vigueur doivent être consultées afin de déterminer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de commencer le traitement.

La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez les patients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT élevées. La décision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi que d'autres facteurs, tels que le génotype du VHC, l'âge, les manifestations extrahépatiques, le risque de transmission, etc...

Risque tératogène : voir 4.6 Grossesse et allaitement.

Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de la ribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'un possible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquences sur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pour le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter au paragraphe « Examens de laboratoire ».

Potentiel carcinogène : La ribavirine est mutagène dans certains tests in vitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de la ribavirine ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Hémolyse et système cardiovasculaire : Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par de la ribavirine 1000/1200 milligrammes en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par lassociation avec l'interféron alfa-2a. Lorsque Ribavirine 800 milligrammes a été associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de lhémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes.

Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à RIBAVIRINE peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, RIBAVIRINE doit être administré avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant le traitement ; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.2).

Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaques pré-existantes, des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement.

L'utilisation de la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a, dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement, n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d'effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un re-traitement.

Hypersensibilité aiguë : Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p. ex. urticaire, dème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) apparaît, le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié mis en uvre. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Fonction hépatique : Le traitement associant la ribavirine et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitement doit être arrêté.

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'administrer RIBAVIRINE ZENTIVA, de préférence en estimant la clairance de la créatinine. A la posologie recommandée, des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatininémie est >2 mg/dl ou la clairance de la créatinine <50 ml/minute. Les données sur la tolérance et l'efficacité de RIBAVIRINE ZENTIVA chez ces patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. A moins qu'il ne soit indispensable, le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA ne doit pas être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) chez ces patients, qu'ils soient hémodialysés ou non. Une prudence extrême est nécessaire. Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire (voir rubrique 4.2. et rubrique 5.2).

Modifications oculaires : RIBAVIRINE ZENTIVA est utilisé en association aux interférons alpha. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des dèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de lartère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés dans de rares cas pendant le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA en association aux interférons alpha. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant dune baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA en association aux interférons alpha. Le traitement combiné avec les interférons alpha doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante du peginterféron alfa-2a en monothérapie ou en association à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3% (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.

Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risque augmenté d'effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé lorsqu'ils sont traités par RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec des interférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux dhémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). Ladjonction de RIBAVIRINE ZENTIVA et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.5).

Lutilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine nest pas recommandée en raison dun risque accru danémie (voir rubrique 4.5).

Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement et le traitement devra être immédiatement arrêté s'ils atteignent un score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7.

L'administration concomitante de RIBAVIRINE ZENTIVA et de didanosine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5). De plus, l'administration concomitante de RIBAVIRINE ZENTIVA et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicité mitochondriale.

Examens de laboratoire : Les tests hématologiques et biochimiques standards (numération formule sanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin, créatininémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués chez tous les patients avant de commencer le traitement.

Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées comme références avant d'administrer RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2a, sont les suivantes :

·Hémoglobine : ³ 12 g/dl (femmes) ; ³ 13 g/dl (hommes)

·Plaquettes : ³ 90 000/mm3

·Neutrophiles : ³ 1 500/mm3

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées (N = 51). La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique.

Chez les femmes en âge de procréer : Les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt.

En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec RIBAVIRINE ZENTIVA, par conséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

Affections dentaires et parodontales : Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association de RIBAVIRINE ZENTIVA et de peginterféron alfa-2a. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, en association avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et les antiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféron alfa-2a.

Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA, en raison de la longue demi-vie du produit.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

Antiacides La biodisponibilité de 600 milligrammes de ribavirine a été diminuée lors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la méticone; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Analogues nucléosidiques Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de RIBAVIRINE ZENTIVA avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de RIBAVIRINE ZENTIVA et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée.

Didanosine (ddI) La co-administration de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Données précliniques: Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des ftus et de la descendance était réduite.

Patientes: RIBAVIRINE ZENTIVA est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes. Le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA ne doit être débuté qu'après l'obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer et leurs partenaires utilisent chacun une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le ftus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines: Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant RIBAVIRINE ZENTIVA. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser chacun une méthode de contraception efficace pendant le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement.

Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition de leur partenaire à la ribavirine.

Allaitement

L'excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE ZENTIVA a une influence négligeable voire nulle sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a utilisé en association avec RIBAVIRINE ZENTIVA peut avoir un effet. Veuillez vous reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour de plus amples informations.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les évènements indésirables rapportés chez les patients recevant la ribavirine en association avec linterféron alfa-2a sont identiques à ceux rapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Hépatite chronique C

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a 180 microgrammes ont été essentiellement dintensité légère à modérée et nont pas nécessité de modifier la dose, ni dinterrompre le traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement

Globalement, le profil de tolérance de la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par la ribavirine pour cause d'effets indésirables ou d'anomalies biologiques était de 6% et 7%, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12% et 13%, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par la ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6% et 6%). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à cause d'une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d'Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l'étude ont inclus: une anémie (26% des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30% avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3) et une thrombopénie (13% avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm3) (voir rubrique 4.4).

Co-infection par les Virus de lHépatite chronique C et de lImmunodéficience Humaine

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des évènements indésirables cliniques rapportés avec le peginterféron alfa-2a, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a, dautres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1% à ≤ 2% des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par peginterféron alfa-2a a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite dune diminution posologique ou de larrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par peginterféron alfa-2a ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est <200/µl sont limitées (n= 51) (voir le RCP du peginterféron alfa-2a).

Le Tableau 3 présente les effets indésirables rapportés chez des patients ayant reçu la ribavirine et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a.

Tableau 3: Effets indésirables rapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC

Système/organe

Très Fréquent ≥1/10

Fréquent

≥1/100, <1/10

Peu fréquent ≥1/1000, < 1/100

Rare

≥1/10 000, < 1/1000

Très rare

<1/10 000

Infections et infestations

infection respiratoire haute, bronchite, candidose orale, herpès

infection respiratoire basse, infection urinaire, infection cutanée

endocardite, otite externe

Tumeurs bénignes et malignes

tumeur hépatique maligne

Affections hématologiques et du système lymphatique

anémie

thrombocytopénie, lymphadénopathie

pancytopénie

anémie aplasique

Affections du système immunitaire

sarcoïdose, thyroïdite

anaphylaxie, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde

purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombotique thrombocytopénique

Affections endocriniennes

hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Diabète

Troubles du métabolisme et de la nutrition

anorexie

déshydratation

Affections psychiatriques

dépression, insomnie

altération de l'humeur, troubles de laffect, anxiété, agressivité, nervosité, diminution de la libido

idées suicidaires, hallucinations, irritabilité

suicide, trouble psychotique

Affections du système nerveux

céphalées, vertiges, difficultés de concentration

troubles de la mémoire, syncope, faiblesse, migraine, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblements, dysgueusie, cauchemars, somnolence

perte daudition, neuropathie périphérique

coma, convulsions, paralysie faciale

Affections oculaires

vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie

hémorragie rétinienne

neuropathie optique, dème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée

perte de la vision

Affections de loreille et du labyrinthe

vertiges, otalgie

Affections cardiaques

tachycardie, palpitations, dème périphérique

infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, angor, tachycardie supraventriculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite

Affections vasculaires

bouffées vasomotrices

hypertension

hémorragie cérébrale

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

dyspnée, toux

dyspnée d'effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion nasale, rhinite, angine

respiration sifflante

pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

diarrhée, nausée, douleurs abdominales

vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie, glossite, stomatite, flatulences, constipation, sécheresse de la bouche

hémorragie digestive, chéilite, gingivite

ulcère gastro-duodénal, pancréatite

Affections hépato-biliaires

dysfonction hépatique

insuffisance hépatique, cholangite, stéatose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée

rash, hypersudation psoriasis, urticaire, eczéma, trouble cutané, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angioedème, érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

myalgies, arthralgies

lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur musculosquelettique, crampes musculaires

myosite

Affections des organes de reproduction et du sein

impuissance

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

fièvre, frissons, douleur, asthénie, fatigue, réaction au point dinjection, irritabilité

douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif

Investigations

perte de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

surdosage

Effets indésirables rapportés après la commercialisation

Affections oculaires :

Décollement séreux de la rétine: fréquence inconnue.

Des décollements séreux de la rétine ont été rapportés avec la ribavirine en association avec des interférons, incluant le peginterféron alfa-2a.

Constantes biologiques : Dans les essais cliniques de ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2a, la majorité des cas d'anomalies des constantes biologiques a été corrigée par une modification de la posologie (voir rubrique 4.2). Sous traitement par ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a, jusquà 2 % des patients ont présenté une élévation des ALAT qui a conduit à une modification de la dose ou à larrêt du traitement.

Lhémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par la ribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par ribavirine 1000/1200 milligrammes en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par lassociation de ribavirine avec l'interféron alfa-2a. Lorsque la ribavirine 800 milligrammes a été associée avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de lhémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Il est peu probable que les patients soient amenés à interrompre leur traitement du seul fait d'une baisse de l'hémoglobinémie. Dans la plupart des cas, l'hémoglobinémie a baissé dès le début de la période de traitement et s'est ensuite stabilisée, parallèlement à une augmentation compensatoire des réticulocytes.

La plupart des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient peu sévères (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 selon l'OMS ont été rapportées pour l'hémoglobine (4 % des patients), les leucocytes (24 % des patients) et les thrombocytes (2 % des patients). Une neutropénie modérée (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) : 749 à 500 x 106 /l) ou sévère (NAPN : < 500 x 106/l) a été observée respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant pendant 48 semaines ribavirine 1000/1200 milligrammes en association avec le peginterféron alfa-2a.

Des augmentations de l'acide urique et de la bilirubine non conjuguée associées à une hémolyse ont été observées chez certains patients traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. Les valeurs sont revenues à la normale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement. Dans de rares cas (2/755), cette observation a été associée à une manifestation clinique (crise de goutte).

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC

Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité dentre eux a pu être contrôlée par une modification posologique et/ou ladministration de facteurs de croissance. Ces troubles nont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant peginterféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine < 10g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Aucun cas de surdosage de RIBAVIRINE ZENTIVA n'a été rapporté dans les essais cliniques.

Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximales recommandées. Dans la majorité de ces cas la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse.

La ribavirine n'est pas efficacement éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: NUCLEOSIDES ET NUCLEOTIDES (A L'EXCLUSION DES INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE), Code ATC: J05AB04.

Mécanisme d'action La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine associée à l'interféron alfa-2a exerce ses effets contre le VHC est inconnu.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par peginterféron alfa-2a 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivie d'une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.

Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Résultats des essais cliniques

Résultats des études chez les patients naïfs

L'étude NV 15801 (1121 patients traités) a comparé l'efficacité de 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a (180 mcg une fois par semaine) et ribavirine (1000/1200 mg par jour) à l'efficacité de peginterféron alfa-2a utilisé en monothérapie ou de l'association interféron alfa-2b et ribavirine. L'association peginterféron alfa-2a et ribavirine était significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b et ribavirine ou que peginterféron alfa-2a en monothérapie.

Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d'une mono-infection par le VHC sont présentés respectivement dans les tableaux 4 et 5.

La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d'ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.

Tableau 4. Réponses virologiques dans l'ensemble de la population (incluant les patients non-cirrhotiques et cirrhotiques)

Etude NV15801

Ribavirine 1000/1200mg & Peginterféron alfa-2

180 microgrammes

Ribavirine 1000/1200mg & Interféron alfa-2b 3 MUI

(N = 453)

(N = 444)

48 semaines

48 semaines

Réponse à la fin du traitement

69 %

52 %

Réponse prolongée tous génotypes

54 %*

45 %*

* L'intervalle de confiance à 95 % est de 3 à 16 % p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)

Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2b, en fonction du génotype et de la charge virale initiale sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5. Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a

Etude NV15801

Ribavirine

Ribavirine

1000/1200 mg

1000/1200 mg

&

&

PEG-IFN

Interferon

alfa-2a

alfa-2b

180 mcg

3 MUI

48 semaines

48 semaines

Génotype 1

45 %

36 %

(134/298)

(103/285)

Charge virale

faible

53 % (61/115)

44 % (41/94)

Charge virale

40 %

33 %

élevée

(73/182)

(62/189)

Génotype 2/3

71 %

61 % (88/145)

(100/140)

Charge virale

faible

76 % (28/37)

65 % (34/52)

Charge virale

élevée

70 % (72/103)

58 % (54/93)

Génotype 4

77 % (10/13)

45 % (5/11)

Charge virale faible: ≤ 800 000 UI/ml

Charge virale élevée: > 800 000 UI/ml

Ribavirine en association avec l'interféron alfa-2a

L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans des essais cliniques chez des patients n'ayant jamais été traités et des patients rechuteurs qui présentaient une hépatite chronique C prouvée sur le plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse virologique et biochimique prolongée ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.

Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a été multiplié par 10 (de 4 % à 43 %; p<0,01) chez les patients rechuteurs (M 23136; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a également été confirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de la charge virale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul, les taux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 % chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 % chez les patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus, l'amélioration histologique était en faveur de l'association thérapeutique. Une étude publiée sur un petit effectif de patients, n'ayant jamais été traités (N = 40), a donné des résultats significatifs avec l'interféron alfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine (monothérapie 6 % vs association 48 %, p<0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration orale d'une dose unique de la ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de la ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45%-65%, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de la ribavirine, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de la ribavirine, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de la ribavirine (variabilité intra-individuelle ≤ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.

La ribavirine est métabolisée par deux voies: 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12 h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.

Effet de la nourriture: La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de la ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192 h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque la ribavirine était pris avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant la ribavirine avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.

Fonction rénale: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique était modifiée (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, par rapport aux patients témoins dont la clairance de la créatinine était > 90 ml/minute. La clairance de la ribavirine est notablement réduite chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min. Les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine chez de tels patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. Les concentrations plasmatiques de la ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.

Fonction hépatique: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.

Personnes âgées de plus de 65 ans: Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine; le facteur déterminant est la fonction rénale.

Patients de moins de 18 ans: La pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été complètement évaluée chez les patients de moins de 18 ans. La ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a n'est indiqué pour le traitement de l'hépatite chronique C que chez les patients de 18 ans et plus.

Pharmacocinétique de population: Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

La ribavirine est embryotoxique et/ou tératogène, à des doses très inférieures à celles recommandées chez l'homme, chez toutes les espèces animales chez lesquelles les études ont été conduites. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des ftus et de la descendance était réduite.

Les hématies ont constitué la cible principale de la toxicité de la ribavirine dans les études chez l'animal en particulier chez le chien et le singe. Une anémie s'observe peu après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique a été observée uniquement chez le rat à la dose élevée de 160 mg/kg/jour dans une étude de toxicité subaiguë.

Une leucopénie et/ou une lymphopénie ont été observées de manière régulière dans les études de toxicité par administration réitérée chez le chien et les rongeurs, et de façon transitoire chez le singe lors d'une étude de toxicité subaiguë. Les études de toxicité par administration réitérée chez le rat ont montré une déplétion lymphocytaire dans le thymus et/ou une déplétion des zones des ganglions lymphatiques mésentériques et des zones spléniques dépendantes du thymus (manchon lymphoïde périartériel, pulpe blanche). Après administration réitérée de ribavirine chez le chien, une augmentation de la dilatation et de la nécrose des cryptes du duodénum a été observée, ainsi qu'une inflammation du petit intestin et une érosion de l'iléon.

Dans les études par administration réitérée conduites chez la souris pour déterminer les effets de la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme ont été observées à des doses très inférieures aux doses thérapeutiques. A l'arrêt du traitement, la toxicité testiculaire de la ribavirine a pratiquement disparu en un ou deux cycles de spermatogenèse.

Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine possède une certaine activité génotoxique. La ribavirine a été active sur l'essai de transformation in vitro. Une activité génotoxique a également été observée lors du test du micronoyau chez la souris (in vivo). Un essai de dominant létal chez le rat a été négatif, ce qui indique que si des mutations surviennent chez le rat, elles ne sont pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirine est potentiellement cancérogène chez l'homme.

L'administration conjointe de la ribavirine et du peginterféron alfa-2a n'a pas eu d'effet toxique inattendu chez le singe. La principale modification liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont la sévérité était supérieure à celle observée avec chacune des substances utilisées seules.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau :

Inuline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry 02F34053 rose (hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

28, 56, 84, 112 et 168 comprimés en flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·216 041-7 ou 34009 216 041 77 : 28 comprimés en flacon (PEHD) ;

·416 817-9 ou 34009 416 817 9 0 : 56 comprimés en flacon (PEHD).

·416 818-5 ou 34009 416 818 5 1 : 84 comprimés en flacon (PEHD).

·416 819-1 ou 34009 416 819 1 2 : 112 comprimés en flacon (PEHD).

·416 821-6 ou 34009 416 821 6 2 : 168 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle, réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement: Le médecin devra mentionner sur l'ordonnance qu'il a donné aux patients comme aux patientes, toutes les informations concernant les risques liés à une éventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossesse tels que précisés dans le résumé des caractéristiques du produit ont été réalisés.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 30/11/2015

Dénomination du médicament

RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé

Ribavirine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

La ribavirine, substance active de RIBAVIRINE ZENTIVA, est un médicament antiviral qui empêche la multiplication de plusieurs types de virus dont le virus de l'hépatite C.

RIBAVIRINE ZENTIVA est utilisé en association avec l'interféron alfa-2a pour traiter les patients adultes atteints d'hépatite chronique C (infection virale du foie). Ce traitement concerne les patients adultes n'ayant jamais été traités et les patients adultes ayant préalablement répondu à l'interféron alpha, puis ensuite rechuté après l'arrêt du traitement.

RIBAVIRINE ZENTIVA doit être utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2a. RIBAVIRINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé seul.

Veuillez lire également la notice de l'interféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé:

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la ribavirine ou à lun des autres composants contenus dans RIBAVIRINE ZENTIVA,

·si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

·si vous avez eu une crise cardiaque ou si vous avez présenté au cours des 6 derniers mois un problème cardiaque sévère,

·si vous avez une maladie du foie à un stade avancé (p. ex. votre peau est devenue jaune et vous présentez une augmentation du volume de l'abdomen),

·si vous avez un désordre sanguin tel qu'une anémie chronique (drépanocytose, thalassémie),

·si vous êtes dans la situation suivante : si vous êtes co-infecté par le VIH et le VHC et que vous avez une maladie du foie à un stade avancé, dans certains cas vous ne pourrez pas être traité par RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec le peginterféron alfa-2a. Votre médecin déterminera si cest votre cas.

Veuillez lire également la notice du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé :

Dites à votre médecin

·si vous avez déjà eu une anémie (le risque de développer une anémie est plus important chez la femme que chez lhomme en général),

·si vous avez déjà eu une dépression ou si vous développez des signes de dépression (c. à d. sentiment de tristesse, mélancolie) au cours du traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA (voir rubrique 4),

·si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

·si vous êtes un homme et que votre partenaire est en âge d'avoir des enfants (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

·si vous avez un problème cardiaque, vous devez faire lobjet dune surveillance attentive par votre médecin. Un électrocardiogramme est recommandé avant et pendant le traitement,

·si un problème cardiaque avec une fatigue intense apparaît pendant le traitement. Ce problème peut être dû à une diminution du nombre de globules rouges (anémie) provoquée par RIBAVIRINE ZENTIVA,

·si vous avez un problème hépatique autre que l'hépatite C,

·si vous avez un problème rénal. Les doses de RIBAVIRINE ZENTIVA peuvent être diminuées ou le traitement arrêté,

·si vous développez des symptômes dune réaction allergique, tels que difficultés pour respirer, respiration sifflante, gonflement soudain de la peau et des muqueuses (dème), démangeaisons (prurit) ou éruption cutanée. Le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA doit être arrêté immédiatement et vous devez consulter sans délai un médecin.

·si vous avez moins de 18 ans. Lefficacité et la sécurité de RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2a nont pas été suffisamment évaluées chez des patients de moins de 18 ans.

·si vous êtes co-infecté par le VIH et traité par des médicaments anti-VIH.

·si vous avez suspendu un précédent traitement de lhépatite C à cause dune anémie ou dune numération globulaire basse.

Avant le début du traitement, vous bénéficierez d'un contrôle de votre fonction rénale et des analyses de sang seront réalisées. Ces analyses doivent être répétées après 2 et 4 semaines de traitement puis selon la fréquence définie par votre médecin.

Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, vous devez également effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA, tous les mois pendant le traitement, et pendant les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).

Des affections dentaires et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été rapportées chez des patients recevant RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, la sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et les muqueuses de la bouche lors d'un traitement à long terme avec l'association RIBAVIRINE ZENTIVA /peginterféron alfa-2a. Vous devez vous brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, veillez ensuite à vous rincer soigneusement la bouche.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou si vous avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Patients présentant également une infection à VIH (virus de l'immunodéficience humaine): informez votre médecin si vous prenez un traitement anti-VIH.

L'acidose lactique (formation d'acide lactique dans l'organisme entraînant une acidité du sang) et l'aggravation de la fonction hépatique sont des effets indésirables associés à un traitement antirétroviral anti-VIH. Si vous prenez un traitement antirétroviral, l'addition de RIBAVIRINE ZENTIVA au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a peut augmenter le risque de survenue d'acidose lactique ou d'insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera l'apparition des signes et symptômes correspondants.

Si vous prenez de la zidovudine ou de la stavudine pour traiter une infection par le VIH, il est possible que RIBAVIRINE ZENTIVA puisse entraîner une diminution de l'effet de ces médicaments. De ce fait, des analyses de sang régulières seront effectuées pour s'assurer que l'infection par le VIH ne s'aggrave pas. En cas d'aggravation, votre médecin décidera s'il doit interrompre votre traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA. De plus, les patients recevant de la zidovudine en association à RIBAVIRINE ZENTIVA et aux interférons alpha ont un risque augmenté de développer une anémie.

La prise concomitante de RIBAVIRINE ZENTIVA et de la didanosine (traitement anti-VIH) n'est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation de la fréquence de certains effets indésirables de la didanosine (tels que problèmes hépatiques, fourmillements et douleurs dans les bras et/ou aux pieds, pancréatite).

Assurez-vous d'avoir lu la notice du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour bien connaître les médicaments que vous pouvez également prendre avec l'un ou l'autre de ces médicaments.

La ribavirine peut rester dans votre organisme jusqu'à deux mois. Par conséquent, vous devez parler à votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer un traitement avec tout autre médicament mentionné dans cette notice.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Les comprimés pelliculés de RIBAVIRINE ZENTIVA sont généralement administrés en deux prises par jour (matin et soir) avec de la nourriture et doivent être avalés entiers.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

RIBAVIRINE ZENTIVA peut être très dangereux pour l'enfant à naître; il pourrait entraîner une anomalie congénitale. Par conséquent, si vous êtes une femme, il est très important d'éviter toute grossesse durant le traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. RIBAVIRINE ZENTIVA peut altérer le sperme et être dangereux pour l'enfant à naître. Par conséquent, si vous êtes un homme, il est très important que votre partenaire évite toute grossesse durant votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt.

Si vous êtes une fille ou une femme en âge d'avoir des enfants, traitée par RIBAVIRINE ZENTIVA, vous devez présenter un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous et votre partenaire devez chacun utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin. Veuillez lire la rubrique "si vous êtes un homme" si votre partenaire est traité par RIBAVIRINE ZENTIVA.

Si vous êtes un homme traité par RIBAVIRINE ZENTIVA, n'ayez pas de rapport sexuel non protégé par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d'exposition à la ribavirine chez votre partenaire. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous et votre partenaire devez chacun utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt.

Vous pouvez en discuter avec votre médecin. Veuillez lire la rubrique "si vous êtes une femme" si votre partenaire est traitée par RIBAVIRINE ZENTIVA.

Allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

En l'absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel et en raison de sa possible nocivité pour l'enfant, l'allaitement est contre-indiqué. Si un traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA se révèle nécessaire, l'allaitement devra être arrêté

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

RIBAVIRINE ZENTIVA a un très faible effet sur votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par contre, le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a peuvent induire une somnolence, une fatigue ou une confusion. En conséquence, ne conduisez pas de véhicule ou n'utilisez pas de machine si vous présentez l'un de ces symptômes au cours du traitement.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respectez toujours la posologie de RIBAVIRINE ZENTIVA indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin vous prescrira la dose adaptée à votre poids et type de virus.

La posologie usuelle est de :

·800 mg/jour, vous prendrez 2 comprimés de RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg le matin et 2 comprimés le soir.

·1000 mg/jour, vous prendrez 2 comprimés de RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg le matin et 3 comprimés le soir.

·1200 mg/jour, vous prendrez 3 comprimés de RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg le matin et 3 comprimés le soir.

Avalez les comprimés pelliculés entiers avec de la nourriture.

Le traitement dure normalement de 24 à 48 semaines selon le type de virus qui vous a infecté et la présence de facteurs pronostiques de réponse. Veuillez vérifier avec votre médecin et suivre la durée de traitement recommandée.

Si vous avez un problème rénal, RIBAVIRINE ZENTIVA doit être utilisé avec prudence et sous surveillance de votre médecin.

Si vous avez un problème hépatique, vous devez consulter votre médecin avant de débuter le traitement par RIBAVIRINE ZENTIVA.

Si vous êtes âgé de plus de 65 ans, vous devez consulter votre médecin avant dutiliser RIBAVIRINE ZENTIVA.

Lutilisation de RIBAVIRINE ZENTIVA nest pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Comme la ribavirine peut entraîner des malformations chez lenfant à naître, les comprimés doivent être manipulés avec précaution et ne doivent pas être cassés ou écrasés. En cas de contact accidentel avec des comprimés endommagés, se laver abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, bien se rincer les yeux avec de leau stérile ou avec de leau du robinet si lon ne dispose pas deau stérile.

Si vous avez limpression que leffet de RIBAVIRINE ZENTIVA est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Si des effets indésirables apparaissent pendant le traitement, votre médecin adaptera la dose ou arrêtera votre traitement.

RIBAVIRINE ZENTIVA est administré en association avec linterféron alfa-2a.

Veuillez lire également la notice de linterféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé:

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez et prenez la suivante comme prévu.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé:

Seul votre médecin peut décider de la poursuite ou de l'arrêt de votre traitement. N'arrêtez jamais le traitement de votre propre initiative car la maladie pour laquelle vous êtes traité pourrait réapparaître ou s'aggraver.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tous n'y soient pas sujets.

Une dépression peut survenir chez certaines personnes traitées par RIBAVIRINE ZENTIVA en association à un interféron, et certains patients peuvent présenter des idées suicidaires ou un comportement agressif (dirigé parfois contre les autres). Certains patients sont allés jusqu'au suicide. Si vous vous sentez déprimé(e) ou avez des idées suicidaires, ou si vous observez des modifications de votre comportement, consultez d'urgence un médecin. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou à un proche de vous aider à surveiller déventuels signes de dépression ou des modifications de votre comportement.

Pendant le traitement, votre médecin vous prescrira régulièrement une prise de sang afin de surveiller toute modification de vos cellules sanguines (de vos globules blancs qui combattent les infections, de vos globules rouges qui transportent loxygène et de vos plaquettes qui permettent la coagulation du sang), de votre fonction hépatique ou de tout autre paramètre biologique.

Contactez immédiatement votre médecin si lun des effets indésirables suivants survient : des douleurs intenses dans la poitrine, une toux persistante, un rythme cardiaque irrégulier, une difficulté à respirer, une confusion, une dépression, des douleurs destomac sévères, la présence de sang dans les selles (ou selles noires), un saignement de nez important, de la fièvre ou des frissons, des troubles de la vision. Ces effets indésirables peuvent survenir lorsque vous prenez RIBAVIRINE ZENTIVA en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. Ces effets indésirables peuvent être graves et vous pouvez avoir besoin d'une prise en charge médicale d'urgence.

Les effets indésirables très fréquents avec l'association du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa-2a et de la ribavirine (survenant chez plus de 10 patients sur 100) sont :

Affections du sang : anémie (diminution des globules rouges).

Troubles métaboliques : perte dappétit.

Affections psychiatriques : humeur dépressive (se sentir déprimé, négatif à propos de soi ou sans espoir), troubles du sommeil.

Affections du système nerveux : maux de tête, difficulté de concentration et étourdissements.

Affections respiratoires : toux, essoufflement.

Affections gastro-intestinales : diarrhée, nausées, douleurs abdominales.

Affections de la peau : chute des cheveux et réactions cutanées (comprenant démangeaisons, dermatite et sécheresse cutanée).

Affections des muscles et des articulations : douleurs musculaires et articulaires.

Troubles généraux : fièvre, faiblesse, fatigue, frissons, douleur, irritation au site dinjection et irritabilité (être facilement contrarié.

Les effets indésirables fréquents avec l'association du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa-2a et de la ribavirine (survenant chez plus de 1 patient sur 100) sont :

Infections : infection respiratoire haute, bronchite, mycose de la bouche et herpès (une infection virale fréquente récidivante affectant les lèvres, la bouche).

Affections du sang : diminution des plaquettes (affectant la capacité de coagulation) et augmentation de la taille de certains ganglions.

Affections endocriniennes : hyperthyroïdie et hypothyroïdie.

Affections psychiatriques : changements dhumeur et troubles affectifs, anxiété, agressivité, nervosité, diminution de la libido.

Affections du système nerveux : troubles de mémoire, perte brève de connaissance, force musculaire diminuée, migraine, engourdissements, fourmillements, sensation de brûlure, tremblements, altération du goût, cauchemars, somnolence.

Affections oculaires : vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire et sécheresse oculaire.

Affections de loreille : vertiges, douleur de loreille.

Affections cardiaques : accélération du rythme cardiaque, palpitations, gonflement des extrémités.

Affections respiratoires : essoufflement pendant une activité, saignement de nez, rhinopharyngite, infections du nez et des sinus (espaces remplis dair dans les os de la tête et de la face), écoulement nasal, angine.

Affections gastro-intestinales : vomissements, indigestion, difficulté à avaler, ulcération de la bouche, saignements des gencives, inflammation de la bouche et de la langue, flatulences (quantité dair ou de gaz en excès), constipation, sécheresse de la bouche.

Affections de la peau : éruption, augmentation de la transpiration, psoriasis, urticaire, eczéma, sensibilité au soleil, sueurs nocturnes.

Affections des muscles et des articulations : douleurs lombaires, inflammation des articulations, faiblesse musculaire, douleur osseuse, douleur cervicale, douleur musculaire, crampe musculaire.

Affections des organes de reproduction : impuissance (incapacité à maintenir une érection).

Troubles généraux : douleur dans la poitrine, syndrome pseudo-grippal, malaise (ne pas se sentir bien), léthargie, bouffées de chaleur, soif, perte de poids.

Les effets indésirables peu fréquents avec l'association du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa-2a et de la ribavirine (survenant chez plus de 1 patient sur 1000) sont :

Infections : infection respiratoire basse, infection urinaire, infections de la peau.

Tumeurs bénignes et troubles malins : tumeur du foie.

Affections du système immunitaire : sarcoïdose (inflammation de zones de tissus survenant sur tout le corps), inflammation de la thyroïde.

Affections endocriniennes : diabète (teneur élevée en sucre dans le sang).

Troubles métaboliques : déshydratation.

Affections psychiatriques : idées suicidaires, hallucinations (perception anormale), colère.

Affections du système nerveux : perte daudition, neuropathie périphérique (troubles nerveux affectant les extrémités).

Affections oculaires : saignement de la rétine (arrière de loeil).

Affections vasculaires : pression sanguine élevée.

Affections respiratoires : respiration sifflante.

Affections gastro-intestinales : saignements digestifs, inflammation des lèvres, inflammation des gencives.

Affections du foie : altérations des fonctions du foie.

Les effets indésirables rares avec lassociation du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa-2a de la ribavirine (survenant chez plus de 1 patient sur 10 000) sont :

Infections : infection du cur, infection de loreille externe.

Affections du sang : diminution sévère des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes.

Affections du système immunitaire : réaction allergique sévère, lupus érythémateux disséminé (une affection où le corps attaque ses propres cellules), polyarthrite rhumatoïde (une maladie auto-immune).

Affections psychiatriques : suicide, troubles psychotiques (problèmes sévères de personnalité et troubles du comportement).

Affections du système nerveux : coma (une perte de conscience prolongée), convulsions, paralysie faciale.

Affections oculaires : inflammation et gonflement du nerf optique, inflammation de la rétine, ulcération de la cornée.

Affections cardiaques : crise cardiaque, insuffisance cardiaque, douleur cardiaque, accélération du rythme cardiaque, troubles du rythme ou inflammation de la membrane du cur.

Affections vasculaires : saignement dans le cerveau.

Affections respiratoires : pneumonie interstitielle (inflammation des poumons avec issue fatale), caillots sanguins dans les poumons.

Affections gastro-intestinales : ulcère de lestomac, inflammation du pancréas.

Affections du foie : défaillance des fonctions du foie, inflammation des canaux biliaires, stéatose hépatique.

Affections des muscles et des articulations : inflammation des muscles.

Lésions ou intoxications : surdosage.

Les effets indésirables très rares avec l'association du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa-2a et de la ribavirine (survenant chez moins de 1 patient sur 10 000) sont :

Affections du sang : anémie aplasique (fabrication insuffisante par la moelle osseuse des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes).

Affections du système immunitaire : purpura thrombocytopénique idiopathique ou purpura thrombotique thrombocytopénique (se traduisant par une augmentation des bleus, des saignements, une diminution des plaquettes, une anémie et une faiblesse extrême).

Affections oculaires : perte de la vision.

Affections de la peau : nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Stevens Johnson/­érythème polymorphe (un ensemble déruptions avec des degrés variables de gravité qui peuvent être associées à des bulles dans la bouche, le nez, les yeux et dautres muqueuses), angioedème (gonflement de la peau et des muqueuses).

Effets indésirables de fréquence inconnue :

Affections occulaires : forme rare de décollement de la rétine avec liquide dans la rétine.

Si vous êtes co-infecté par les virus VHC et VIH et que vous recevez un traitement antirétroviral anti-VIH, laddition de RIBAVIRINE ZENTIVA au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a peut entraîner les effets indésirables suivants : une insuffisance hépatique pouvant être fatale, des neuropathies périphériques (engourdissement, fourmillements et douleurs dans les mains et/ou aux pieds), une pancréatite (symptômes pouvant inclure des douleurs destomac, nausées, vomissements), une acidose lactique (formation dacide lactique dans l'organisme, entraînant une acidité du sang), une grippe, une pneumonie, des troubles émotionnels, une apathie (léthargie), des acouphènes (bourdonnements doreille), des douleurs pharyngo-laryngées (mal de gorge), une chéilite (lèvres sèches et gercées), une lipodystrophie acquise (accumulation damas graisseux dans la nuque et le haut du dos) et une chromaturie (coloration des urines).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Veuillez lire également la notice du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires sur les effets indésirables de ces médicaments

5. COMMENT CONSERVER RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser RIBAVIRINE ZENTIVA après la date de péremption mentionnée sur le flacon. La date dexpiration fait référence au dernier jour du mois

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser RIBAVIRINE ZENTIVA si le flacon ou l'emballage est endommagé.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est:

Ribavirine ............ 200,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont:

Noyau :

Inuline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry 02F34053 rose (hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que RIBAVIRINE ZENTIVA 200 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé rose, ovale, convexe, lisse.

Flacon (PEHD) de 28, 56, 84, 112, 168 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Exploitant

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Fabricant

INTERNATIONAL DRUG DEVELOPMENT technopole (idd-tech)

27 CHEMIN DES PEUPLIERS

69570 DARDILLY

ou

SYNERLAB DEVELOPPEMENT

1 RUE CHARlES DE COULOMB

45000 ORLEANS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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