RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 13/02/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque gélule contient 200 mg de ribavirine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule.

Les gélules sont de couleur blanche imprimées à l'encre bleue avec la mention « Ribavirine 200 mg » sur la coiffe et « GG 608 » sur le corps. Elles sont remplies de poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les adultes, les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents et doit être utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2b. La ribavirine ne doit pas être utilisée en monothérapie.

Il n'y a pas de données de sécurité ou d'efficacité sur l'utilisation de la ribavirine avec d'autres formes d'interféron (c'est-à-dire autre que alfa-2b).

Patients naïfs

Patients adultes: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique (à l'exception du génotype 1), non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, avec des alanine aminotransférases (ALAT) élevées, et un ARN-VHC positif (voir rubrique 4.4).

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus, atteints d'hépatite C chronique (à l'exception du génotype 1), non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif.

Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des retards de croissance, dont la réversibilité n'est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).

Patients préalablement traités

Patients adultes: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique ayant préalablement répondu (avec une normalisation des ALAT à la fin du traitement) à un traitement avec l'interféron alpha en monothérapie mais ayant ensuite rechuté. (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le traitement devra être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b.

Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'interféron alfa-2b pour les informations relatives à la prescription de ce produit.

Posologie à administrer

La posologie de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule dépend du poids du patient (Tableau 1). Les gélules de ribavirine sont administrées quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.

Patients adultes:

La posologie de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule dépend du poids du patient (Tableau 1).

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b (3 millions d'unités internationales (MUI) trois fois par semaine). La posologie administrée doit être choisie en fonction de la sécurité et de l'efficacité attendues du traitement combiné pour ce patient (voir rubrique 5.1).

Tableau 1 Posologie de ribavirine en fonction du poids

Poids du patient (kg)

Posologie quotidienne de ribavirine

Nombre de gélules de 200 mg

< 65

800 mg

4a

65-80

1 000 mg

5b

81-105

1 200 mg

6c

> 105

1 400 mg

7d

a: 2 le matin, 2 le soir.

b: 2 le matin, 3 le soir.

c: 3 le matin, 3 le soir.

d: 3 le matin, 4 le soir.

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec l'interféron alfa-2b:

En fonction des résultats des études cliniques, il est recommandé que les patients soient traités pendant au moins six mois. Au cours des études cliniques où les patients étaient traités pendant un an, les patients qui n'ont pas eu une réponse virologique après six mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n'ont pas maintenu une réponse virologique (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection six mois après l'arrêt du traitement).

Durée du traitement - Patients naïfs

·Génotypes Non-1: La décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les patients avec un ARN-VHC négatif après six mois de traitement est fonction d'autres facteurs de pronostic (par exemple, âge > 40 ans, sexe mâle, fibrose septale).

Durée du traitement - Patients ayant été précédemment traités

·Génotype 1: le traitement doit être poursuivi pour une autre période de six mois (soit un total de un an) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif après six mois de traitement.

·Génotypes Non-1: La décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les patients avec un ARN-VHC négatif après six mois de traitement est fonction d'autres facteurs de pronostic (par exemple, âge > 40 ans, sexe mâle, fibrose septale).

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents:

Remarque: Pour les patients de moins de 47 kg, ou qui ne peuvent pas avaler les gélules, la ribavirine est disponible en solution buvable et doit être utilisée quand appropriée.

Chez l'enfant et l'adolescent, la dose est déterminée en fonction du poids pour la ribavirine et en fonction de la surface corporelle pour l'interféron alfa-2b.

Lors des études cliniques réalisées dans cette population, les posologies de ribavirine et d'interféron alfa-2b utilisées étaient respectivement de 15 mg/kg/jour et de 3 millions d'unités internationales (MUI)/m2 trois fois par semaine (Tableau 2).

Tableau 2 Posologie de ribavirine chez l'enfant et l'adolescent en fonction du poids en cas d'association avec l'interféron alfa-2b

Poids du patient (kg)

Posologie quotidienne de Ribavirine

Nombre de gélules de 200 mg

47 - 49

600 mg

3 gélulesa

50 - 65

800 mg

4 gélulesb

> 65

Se reporter au tableau de dose pour les adultes (Tableau 1)

a: 1 le matin, 2 le soir.

b: 2 le matin, 2 le soir.

Durée du traitement chez les enfants et adolescents

Génotype 2 ou 3: La durée recommandée de traitement est 24 semaines.

Modification des posologies chez tous les patients

Si des effets indésirables ou des anomalies sévères des analyses de laboratoire apparaissent pendant le traitement par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec interféron alfa-2b, si nécessaire, les posologies de chaque produit peuvent être modifiées jusqu'à ce que les effets indésirables cessent. Des recommandations en matière de modification de la posologie ont été développées durant les études cliniques (voir Tableau 3). L'observance au traitement pouvant être un facteur important de réponse, les posologies doivent être maintenues aussi proches que possible des posologies recommandées. La conséquence négative éventuelle d'une réduction de dose de la ribavirine sur les résultats d'efficacité ne peut être exclue.

Tableau 3 Recommandations en matière de modification de la posologie, basées sur les paramètres biologiques

Paramètres biologiques

Diminuer uniquement la posologie de ribavirine (voir note 1) si:

Diminuer uniquement la posologie d'interféron alfa-2b (voir note 2) si

Interrompre le traitement combiné quand la valeur ci-dessous est obtenue:**

Hémoglobine

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

Adulte: Hémoglobine chez: patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable Enfants et adolescents: non applicable (voir rubrique 4.4)

Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)

< 12 g/dl après 4 semaines de traitement à une dose déjà diminuée

Leucocytes

< 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrophiles

< 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Plaquettes

< 50 x 109/l (adultes) < 70 x 109/l (enfants et adolescents)

< 25 x 109/l (adultes) < 50 x 109/l (enfants et adolescents)

Bilirubine - directe

2,5 x LNS*

Bilirubine -indirecte

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl (adultes) > 5 mg/dl (pendant > 4 semaines) (enfants et adolescents) ).

Créatininémie

> 2,0 mg/dl

Clairance de la créatinine

Arrêter Ribavirine si CLCr < 50 ml/minute

Alanine aminotransférase (ALAT) ou Aspartate aminotransférase (ASAT)

2 x valeurs initiales et > 10 x LNS*

*Limite Normale Supérieure.

**Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2b pour la modification de dose et l'arrêt de traitement.

Note 1: Chez les adultes, la première réduction de la dose de ribavirine est de 200 mg/jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg/jour). Si besoin, la deuxième réduction de dose de ribavirine est de 200 mg supplémentaires par jour. Les patients dont la posologie de ribavirine est abaissée à 600 mg/jour doivent recevoir une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.

Chez les enfants et les adolescents traités par ribavirine et interféron alfa-2b, abaisser la posologie de ribavirine à 7,5 mg/kg/jour.

Note 2: Chez les adultes, les enfants et les adolescents traités par ribavirine et interféron alfa-2b, diminuer la posologie d'interféron alfa-2b de moitié.

Populations particulières

Utilisation en cas d'insuffisance rénale: Les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine sont altérés chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal à cause d'une diminution de la clairance apparente de la créatinine (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule. Les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule (voir rubrique 4.3). Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d'une anémie doit être plus attentivement surveillée. Si la créatinine sérique devient > 2 mg/dl (Tableau 3), Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule et interféron alfa-2b doivent être interrompus.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique: Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre la ribavirine et la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Utilisation chez la personne âgée (≥ 65 ans): L'âge ne semble pas exercer un effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine. Cependant, de même que chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant l'administration de Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule (voir rubrique 5.2).

Utilisation chez les patients de moins de 18 ans: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule peut être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants de 3 ans et plus et les adolescents. Le choix de la forme dépend des caractéristiques individuelles du patient. La sécurité et l'efficacité de la ribavirine avec les autres formes d'interféron (autre que alfa-2b) n'ont pas été évaluées chez ces patients.

Patients co-infectés par le VIH/VHC: Les patients traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) en association avec la ribavirine et l'interféron alfa-2b peuvent présenter un risque augmenté de toxicité mitochondriale, d'acidose lactique et de décompensation hépatique (voir rubrique 4.4). Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

·Femmes enceintes (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.3). RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ne sera initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.

·Allaitement.

·Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4).

·Patients présentant un état clinique sévère.

·Patients avec insuffisance rénale chronique, patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute et/ou sous hémodialyse.

·Insuffisance hépatique sévère (classification Child-Pugh B ou C) ou cirrhose du foie décompensée.

·Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).

·Instauration du traitement par peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH porteurs d'une cirrhose et d'un score de Child-Pugh ≥ 6.

Enfants et adolescents:

·Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

En raison de la co-administration avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b:

·Hépatite auto-immune; ou antécédents de maladie auto-immune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Système Nerveux Central (SNC) et troubles psychiatriques:

Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont été observés chez certains patients traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, pendant le traitement mais également après l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. Des idées suicidaires ou tentatives de suicide survenant au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents, traités par ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b, que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique (tels que la dépression, l'instabilité émotionnelle et la somnolence).

D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), trouble bipolaire, manie, confusion et autres altérations de l'état mental ont été observés avec les interférons alpha.

L'apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b et de suivre le patient avec une prise en charge psychiatrique appropriée.

Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères: Si un traitement par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un diagnostic individuel approprié spécialisé et de l'existence d'un suivi thérapeutique de l'état psychiatrique. L'utilisation de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et de l'interféron alfa-2b ou du peginterféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Croissance et développement (enfants et adolescents):

Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement combiné par interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). De plus, les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine montrent un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur de base) chez 21 % des enfants bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans.

Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l'enfant:

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).

·Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance dont la réversibilité n'est pas certaine.

·Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).

Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d'inhibition de la croissance. Il n'y a pas de données concernant les effets à long terme sur la maturation sexuelle.

D'après les résultats d'études cliniques, la ribavirine administrée en monothérapie est inefficace et RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ne doit pas être utilisé seul. La sécurité et l'efficacité en association ont été établies uniquement après utilisation conjointe de gélules de ribavirine et du peginterféron alfa-2b ou de l'interféron alfa-2b solution injectable.

Dans les études cliniques sur l'hépatite C chronique sélectionnées, une biopsie hépatique a été pratiquée chez tous les patients avant inclusion, mais dans certains cas (i.e. patients de génotype 2 et 3), le traitement est envisageable sans confirmation histologique. Les recommandations thérapeutiques en vigueur doivent être consultées pour évaluer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de débuter le traitement.

Hémolyse: Une chute de l'hémoglobinémie à < 10 g/dl a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des enfants et adolescents traités avec de la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b dans les études cliniques. Bien que la ribavirine n'exerce pas d'effets cardio-vasculaires directs, l'anémie associée à la ribavirine peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être administré avec précautions chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante (voir rubrique 4.3). L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le traitement; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).

Fonction cardio-vasculaire: Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement.

Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement. Il n'y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Réaction d'hypersensibilité: Si une réaction aiguë d'hypersensibilité (telle qu'urticaire, angio-dème, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être immédiatement interrompu et une prise en charge médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.

Modifications oculaires: La ribavirine est utilisée en traitement combiné avec les interférons alpha. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens, des dèmes de la papille, des neuropathies optiques et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant être à l'origine d'une perte de la vue ont été rapportées dans de rares cas lors d'un traitement combiné avec les interférons alpha. Tous les patients doivent avoir un examen ophtalmologique avant traitement. Tout patient se plaignant d'une diminution ou de la perte de la vue doit faire rapidement l'objet d'un examen ophtalmologique complet. Les patients avec des troubles oculaires préexistants (e.g, rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent subir des examens ophtalmologiques périodiques durant le traitement combiné avec les interférons alpha. Le traitement combiné avec les interférons alpha doit être arrêté chez les patients développant de nouveaux troubles ophtalmologiques ou une aggravation de troubles ophtalmologiques préexistants.

Fonction hépatique: Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique au cours du traitement doit être étroitement suivi. Interrompre le traitement chez les patients qui présentent un allongement des marqueurs de la coagulation pouvant indiquer une décompensation hépatique.

Risque d'exacerbation de l'immunosuppression: Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de peginterféron et de ribavirine en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite C chronique et de l'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).

Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent: Approximativement 12 à 21 % des enfants traités par ribavirine et interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ont présenté un taux de TSH (thyroïd stimulating hormone - thyréostimuline) élevé. Une diminution transitoire en dessous de la limite normale inférieure a été observée chez environ 4 % des autres enfants. Avant l'initiation du traitement par interféron alfa-2b, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ne peut être instauré que si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par ribavirine et interféron alfa-2b et en cours de traitement par ribavirine et peginterféron alfa-2b. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (e.g. TSH).

Co-infection VHC-VIH:

Toxicité mitochondriale et acidose lactique:

Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par l'association interféron alfa-2b/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un schéma thérapeutique associant au moins un INTI et la ribavirine, les médecins doivent surveiller attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d'acidose lactique. En particulier:

·la co-administration de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et de didanosine n'est pas recommandée en raison d'un risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5).

·la co-administration de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de la toxicité mitochondriale.

Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de cirrhose:

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement anti-rétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par un interféron alpha seul ou une bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients. Les autres paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique.

Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement anti-rétroviral (ARV) et un traitement pour l'hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement.

Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l'hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.

Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH:

Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d'entre eux puisse être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (voir rubriques 4.2 sous « Test de laboratoire » et 4.8).

Les patients traités par ribavirine et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie; par conséquent, l'administration concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Patients avec un faible taux de CD4:

Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d'efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/µl sont limitées. Des précautions sont donc nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.

Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec le peginterféron alfa-2b.

Affections dentaires et parodontales: Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b. De plus, lors d'un traitement à long terme par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être ensuite conseillé de se rincer soigneusement la bouche.

Tests de laboratoire: Les tests hématologiques et de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS], plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) doivent être réalisés chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l'initiation du traitement avec la ribavirine sont:

·Hémoglobine Adultes:

≥ 12 g/dl (femmes); ≥ 13 g/dl (hommes)

·Enfants et adolescents:

≥ 11 g/dl (filles); ≥ 12 g/dl (garçons)

·Plaquettes:

≥ 100 000/mm3

·Neutrophiles:

≥ 1 500/mm3

Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux semaines de traitement 2 et 4, puis périodiquement en fonction de l'état clinique. L'ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (voir rubrique 4.2).

Chez les patientes en âge de procréer: Les patientes doivent effectuer chaque mois un test de grossesse pendant le traitement et pendant les quatre mois qui suivent son arrêt. Les partenaires des patients traités doivent effectuer chaque mois un test de grossesse pendant la durée du traitement et pendant les sept mois qui suivent son arrêt (voir rubrique 4.6).

L'acide urique peut augmenter avec RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en raison de l'hémolyse; par conséquent, l'apparition d'une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré qu'aucune enzyme de type cytochrome P450 n'intervenait dans le métabolisme de la ribavirine. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions sur l'enzyme P450 est faible.

La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation d'interférons alpha pégylés et de ribavirine en association avec l'azathioprine doit être évitée.

Dans les cas où le bénéfice de l'association de la ribavirine avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique 4.4).

Aucune étude d'interaction n'a été conduite entre ribavirine et d'autres médicaments, à l'exception de peginterféron alfa-2b, interféron alfa-2b et des antiacides.

Interféron alfa-2b:

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été notée entre ribavirine et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b lors d'une étude pharmacocinétique en dose multiple.

Antiacide:

La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée lors d'une co-administration d'antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la siméticone; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. Cette interaction n'a pas été considérée comme significative en clinique.

Analogues nucléosidiques:

Quelques cas d'acidose lactique sont survenus lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d'autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (e.g. didanosine ou abacavir). La co-administration de Ribavirine SANDOZ 200 mg, gélule et de didanosine n'est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d'acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatales (voir rubrique 4.4).

L'exacerbation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lors de l'administration de zidovudine comme traitement anti-rétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L'utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée du fait du risque augmenté d'anémie (voir rubrique 4.4).

Dans le cas d'un traitement anti-rétroviral (HAART) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d'anémie induits par la zidovudine.

Le risque d'interaction peut persister jusqu'à deux mois (cinq demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par ribavirine en raison de la longue demi-vie (voir rubrique 5.2).

Il n'existe pas de preuve d'une interaction de la ribavirine avec les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.

Des résultats contradictoires sont rapportés dans la littérature au sujet de la co-administration d'abacavir et de ribavirine. Certaines données suggèrent que les patients co-infectés par les virus du VIH et du VHC recevant un traitement HAART comprenant de l'abacavir peuvent être à risque de présenter un taux de réponse plus faible au traitement par interféron pégylé/ribavirine. Des précautions doivent être prises quand ces deux médicaments sont co-administrés.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est contre-indiqué pendant la grossesse.

Données précliniques:

·Fertilité: Chez l'animal, la ribavirine a des effets réversibles sur la spermatogenèse (voir rubrique 5.3).

·Effet tératogène: Un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de la ribavirine a été mis en évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le vingtième de la dose recommandée chez l'homme (voir rubrique 5.3).

·Effet génotoxique: La ribavirine est génotoxique (voir rubrique 5.3).

Patientes: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est contre-indiqué chez les patientes enceintes (voir rubriques 4.3 et 5.3). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes (voir rubrique 5.3). Le traitement par ribavirine ne doit être débuté qu'après obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant quatre mois après son arrêt; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les quatre mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie qu'il existe un risque tératogène significatif.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines: Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires des patients traités par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule (voir rubriques 4.3 et 5.3). La ribavirine s'accumule dans l'espace intracellulaire et est éliminée très lentement de l'organisme. On ne sait pas si la ribavirine présente dans le sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques chez l'embryon/ftus humain.

Bien que le suivi prospectif d'environ 300 grossesses, issues de père traité, n'ait pas mis en évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil malformatif particulier, les hommes et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser chacun une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et jusqu'à sept mois après son arrêt. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition à la ribavirine de leur partenaire.

Allaitement

L'excrétion dans le lait maternel de la ribavirine n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines; cependant, peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b utilisé en association peut avoir un effet. Ainsi, les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Patients adultes:

La sécurité de la ribavirine en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques chez des patients sans exposition préalable à l'interféron (patients naïfs à l'interféron): deux études sur la ribavirine en association avec interféron alfa-2b, deux études sur la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.

Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et la ribavirine après une rechute à un traitement à base d'interféron ou qui sont traités pour une période plus courte sont susceptibles d'avoir un meilleur profil de sécurité que celui décrit ci-dessous.

Les effets indésirables listés dans le Tableau 4 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation.

Un certain nombre d'effets indésirables, généralement attribués à une thérapie par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec la ribavirine) sont aussi listés pour information dans le Tableau 4. Aussi, se référer aux RCPs de peginterféron alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons.

Au sein des classes-organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de la ribavirine avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b

Classe-organe

Effets indésirables

Infections et infestations

Très frequent:

Infection virale, pharyngite

Fréquent:

Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, otite moyenne, sinusite, rhinite, Herpes simplex, infection du tractus urinaire

Peu frequent:

Infection au point d'injection, infection du tractus respiratoire inférieur

Rare:

Pneumonie*

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Fréquent:

Néoplasme non spécifié

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très frequent:

Anémie, neutropénie

Fréquent:

Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie

Très rare:

Anémie aplasique*

Fréquence indéterminée:

Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique

Affections du système immunitaire

Peu frequent:

Hypersensibilité au produit

Très rare:

Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)

Fréquence indéterminée:

Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, dème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie

Affections endocriniennes

Fréquent:

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très frequent:

Anorexie

Fréquent:

Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation, augmentation de l'appétit

Peu frequent:

Diabète, hypertriglycéridémie*

Affections psychiatriques

Très frequent:

Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle,

Fréquent:

Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion, agitation, colère, altération de l'humeur, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, pleurs, apathie, baisse de la libido

Peu fréquent:

Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination

Rare:

Trouble bipolaire*

Très rare:

Suicide*

Fréquence indéterminée:

Idées d'homicide*, manie*, altération de l'état mental

Affections du système nerveux

Très fréquent:

Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée

Fréquent:

Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, ataxie, tremblements, paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, somnolence, migraine, hypertonie, dysgueusie, troubles de l'attention

Peu fréquent:

Neuropathie, neuropathie périphérique

Rare:

Crises d'épilepsie (convulsions)*

Très rare:

Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébrovasculaire*, encéphalopathie*, polyneuropathie*

Fréquence indéterminée:

Paralysie faciale, mononeuropathies

Affections oculaires

Fréquent:

Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, sécheresse oculaire

Rare:

Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant dème maculaire)*, occlusion de l'artère rétinienne*, occlusion de la veine rétinienne*, névrite optique*, dème de la papille*, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exudats rétiniens

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent:

Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes, otalgie

Affections cardiaques

Fréquent:

Palpitation, tachycardie

Peu fréquent:

Infarctus du myocarde

Rare:

Cardiomyopathie*, arythmie*

Très rare:

Ischémie cardiaque*

Fréquence indéterminée:

Epanchement péricardique*, péricardite*

Affections vasculaires

Fréquent:

Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices

Rare:

Vascularite

Très rare:

Ischémie périphérique*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent:

Dyspnée, toux

Fréquent:

Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée, toux non productive

Très rare:

Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie interstitielle*

Affections gastro-intestinales

Très fréquent:

Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale

Fréquent:

Stomatite ulcéreuse, ulcération de la bouche, stomatite, colite, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, reflux gastro-sophagien*, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence

Peu fréquent:

Pancréatite, douleur orale

Rare:

Colite ischémique

Très rare:

Rectocolite hémorragique*

Fréquence indéterminée:

Trouble parodontique, trouble dentaire

Affections hépatobiliaires

Fréquent:

Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*

Très rare:

Hépatotoxicité (y compris fatale)*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent:

Alopécie, prurit, peau sèche, rash

Fréquent:

Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes, hyperhydrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture anormale des cheveux, troubles de l'ongle*

Rare:

Sarcoïdose cutanée

Très rare:

Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, érythème multiforme*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent:

Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique

Fréquent:

Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités

Peu fréquent:

Douleur des os, faiblesse musculaire

Rare:

Rhabdomyolyse*, myosite*

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent:

Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale

Rare:

Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*

Très rare:

Syndrome néphrotique*

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent:

Femme: aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme: impuissance, prostatite, dysfonctionnement érectile. Trouble sexuel (non spécifié)*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent:

Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudogrippaux, asthénie, irritabilité

Fréquent:

Douleur thoracique, inconfort thoracique, dème périphérique, malaise, douleur au point d'injection, sentiment d'état anormal, soif

Peu fréquent:

dème du visage

Rare:

Nécrose au point d'injection

Investigations

Très fréquent:

Perte de poids

Fréquent:

Souffle cardiaque

*Etant donné que la ribavirine est toujours prescrite avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables listés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des essais cliniques utilisant la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).

Une diminution de l'hémoglobinémie de > 4 g/dl a été observée chez 30 % des patients traités par la ribavirine et le peginterféron alfa-2b et 37 % des patients traités par la ribavirine et l'interféron alfa-2b. L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dl chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b.

La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3: 39 parmi 186 [21 %]; et critère OMS 4: 13 parmi 186 [7 %]); des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement.

Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en acide urique, très peu de patients traités avec l'association ont développé une crise de goutte, aucun n'a nécessité une modification de la posologie ou une sortie d'étude.

Patients co-infectés VHC-VIH:

Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec peginterféron alfa-2b, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études avec une fréquence > 5 % ont été: candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).

Toxicité mitochondriale:

Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC (voir rubrique 4.4).

Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH:

Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique 4.4).

Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b. Dans l'Etude 1 (voir rubrique 5.1), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dl) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.

Baisse des lymphocytes CD4:

Le traitement par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b n'a pas eu d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µl sont limitées (voir rubrique 4.4).

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b.

Enfants et adolescents:

En association avec le peginterféron alfa-2b

Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et ribavirine administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne un retard de croissance, dont la réversibilité est incertaine (voir rubrique 4.4). La perte de poids et le retard de croissance étaient très fréquents au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était ralentie (était < 3ème percentile chez 70 % des patients).

Entre le début du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3ème percentile). Selon les données intermédiaires issues du suivi à long terme de cette étude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait été arrêté depuis plus d'un an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir rubrique 4.4).

Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient: douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population: la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %); 5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.

En association avec l'interféron alfa-2b

Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association interféron alfa-2b et ribavirine, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). Le traitement combiné par interféron alfa-2b et ribavirine administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne un ralentissement de la croissance dont la réversibilité est incertaine. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir rubrique 4.4).

En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence (voir rubrique 4.4). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.

Les effets indésirables rapportés listés dans le Tableau 5 sont issus des deux études cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant ribavirine associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des classes-organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 5 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques de ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents

Classe-organe

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent:

Infection virale, pharyngite

Fréquent:

Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, herpes simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite

Peu fréquent

Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Fréquent:

Néoplasme non spécifié

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent:

Anémie, neutropénie

Fréquent:

Thrombocytopénie, lymphadénopathie

Affections endocriniennes

Très fréquent:

Hypothyroïdie

Fréquent:

Hyperthyroïdie, virilisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent:

Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit

Fréquent:

Hypertriglycéridémie, hyperuricémie

Affections psychiatriques

Très fréquent:

Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle

Fréquent:

Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l'humeur, impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie

Peu fréquent:

Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar

Affections du système nerveux

Très fréquent:

Céphalée, étourdissements

Fréquent:

Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence, troubles de l'attention, sommeil de mauvaise qualité

Peu fréquent:

Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice

Affections oculaires

Fréquent:

Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales

Peu fréquent:

Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent:

Vertige

Affections cardiaques

Fréquent:

Tachycardie, palpitations

Affections vasculaires

Fréquent:

Pâleur, bouffées vasomotrices, maladie de Raynaud

Peu fréquent:

Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent:

Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée

Peu fréquent:

Respiration sifflante, inconfort nasal

Affections gastro-intestinales

Très fréquent:

Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhée, nausée

Fréquent:

Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, perlèche, glossite, reflux gastro-sophagien, trouble rectal, trouble gastrointestinal, constipation, selles moles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale

Peu fréquent:

Gingivite

Affections hépatobiliaires

Fréquent:

Fonction hépatique anormale

Peu fréquent:

Hépatomégalie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent:

Alopécie, rash

Fréquent:

Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, eczéma, hyperhydrose, acné, affections cutanées, troubles de l'ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion

Peu fréquent:

Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent:

Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique

Fréquent:

Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent:

Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire, protéinurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent:

Femme: aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles vaginaux. Homme: douleur testiculaire

Peu fréquent:

Femme: dysménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent:

Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, érythème au point d'injection, douleur au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, syndrome pseudo-grippal, asthénie, malaise, irritabilité

Fréquent:

Douleur thoracique, dème, douleur, prurit au point d'injection, rash au point d'injection, sécheresse au point d'injection, sensation de froid

Peu fréquent:

Inconfort dans la poitrine, douleur du visage, induration au point d'injection

Investigations

Très fréquent:

Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par rapport à l'âge)

Fréquent:

Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline

Peu fréquent:

Anticorps anti-thyroïde positifs

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent:

Lacération cutanée

Peu fréquent:

Contusion

La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l'étude clinique associant la ribavirine et peginterféron alfa-2b étaient d'intensité légère ou modérée. La diminution de l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir section 4.2). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l'essai clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Lors des études cliniques avec la ribavirine utilisée en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, le surdosage maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de ribavirine (50 gélules à 200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une journée chez un patient dans le cadre d'une tentative de suicide. Le patient a été placé en observation pendant deux jours en service de réanimation, sans qu'aucune réaction indésirable associée au surdosage n'ait été notée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: Antiviral direct, nucléosides et nucléotides (excl. inhibiteurs de la transcriptase réverse), Code ATC: J05AB04.

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine en association avec interféron alfa-2b exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs études dans le traitement de l'hépatite C chronique. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer la charge virale (ARN-VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Etudes cliniques de la ribavirine chez les adultes

L'utilisation de ribavirine en association avec interféron alfa-2b a été évaluée au cours de plusieurs études cliniques. Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage positif « VHC-ARN polymerase chain reaction » (PCR) (> 30 UI/ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

Patients naïfs

Trois études ont évalué l'utilisation de l'interféron chez les patients naïfs, deux avec ribavirine + interféron alfa-2b (C95-132 et I95-143) et une avec ribavirine + peginterféron alfa-2b (C/I98-580). Dans tous les cas le traitement était d'un an avec un suivi de six mois. La réponse virologique prolongée à la fin du suivi était significativement plus élevée lorsque ribavirine était ajouté à l'interféron alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001).

Lors des études cliniques C95-132 et I95-143, il a été prouvé que l'association ribavirine + interféron alfa-2b était significativement plus efficace que l'interféron alfa-2b en monothérapie (réponse prolongée multipliée par deux). Le traitement combiné diminue également le taux de rechute. Cela était vrai pour tous les génotypes du VHC.Dans l'étude clinique C/I98-580, 1 530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l'une des posologies suivantes:

·Ribavirine (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) (n = 511).

·Ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine pendant un mois puis 0,5 microgramme/kg/semaine pendant 11 mois) (n = 514).

·Ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) + interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) (n = 505).

Dans cette étude, l'association ribavirine et peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) était significativement plus efficace que l'association ribavirine et interféron alfa-2b, en particulier chez les patients infectés par un Génotype 1. La réponse prolongée était évaluée par le taux de réponse six mois après l'arrêt du traitement.

Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans cette étude étaient dépendants de la dose de ribavirine administrée en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse étaient significativement supérieurs par rapport à ceux des patients qui recevaient ≤ 10,6 mg/kg de ribavirine (Tableau 6), alors que les taux de réponse des patients qui recevaient > 13,2 mg/kg de ribavirine étaient encore supérieurs.

Tableau 6 Taux de réponse prolongée avec ribavirine + peginterféron alfa-2b (en fonction de la dose de ribavirine [mg/kg], du génotype et de la charge virale)

Génotype du VHC

Dose de ribavirine (mg/kg)

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Tous les génotypes

Tous

54 %

47 %

47 %

≤ 10,6

50 %

41 %

27 %

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Génotype 1

Tous

42 %

34 %

33 %

≤ 10,6

38 %

25 %

20 %

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Génotype 1

Tous

73 %

51 %

45 %

≤ 600 000 UI/ml

≤ 10,6

74 %

25 %

33 %

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Génotype 1

Tous

30 %

27 %

29 %

> 600 000 UI/ml

≤ 10,6

27 %

25 %

17 %

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Génotype 2/3

Tous

82 %

80 %

79 %

≤ 10,6

79 %

73 %

50 %

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P 1,5/R Ribavirine (800 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg)

P 0,5/R Ribavirine (1 000/1 200 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 à 0,5 microgrammes/kg)

I/R Ribavirine (1 000/1 200 mg) + interféron alfa-2b (3 MUI)

Patients co-infectés VHC-VIH

Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Le Tableau 7 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC; P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit ribavirine (800 mg/jour) en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg/semaine) ou ribavirine (800 mg/jour) en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit ribavirine (800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec peginterféron alfa-2b (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) soit ribavirine (800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.

Tableau 7 Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH

Etude 11

Etude 22

ribavirine (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg/semaine)

ribavirine (800 mg/jour) + interféron alfa- 2b (3 MUI 3 fois par semaine)

Valeur pa

ribavirine (800-1200 mg/jour)d + peginterféron alfa-2b (100 ou 150c µg/semaine)

ribavirine (800-1200 mg/jour)d + interféron alfa-2b (3 MUI 3 fois par semaine)

Valeur p b

Tous sujets

27 %

20 %

0,047

44 %

21 %

0,017

(56/205)

(41/205)

(23/52)

(9/43)

Génotype 1,4

17 %

6 %

0,006

38 %

7 %

0,007

(21/125)

(8/129)

(12/32)

(2/27)

Génotype 2

44 %

43 %

0,88

53 %

47 %

0,730

(35/80)

(33/76)

(10/19)

(7/15)

MUI = million d'unités internationales;

a: valeur de p basé sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.

b: valeur de p basé sur le test du Chi 2.

c: sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine de peginterféron alfa-2b et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/semaine de peginterféron alfa-2b.

d: posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Réponse histologique

Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l'Etude 1 et étaient disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b, il a été observé une diminution du score Métavir et du score Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (-0,3 pour Métavir et -1,2 pour Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (-0,1 pour Métavir et -0,2 pour Ishak). En terme d'activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune détérioration.

Il n'y a pas eu de bénéfice en terme d'amélioration de la fibrose dans cette étude. La stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype 3.

Retraitement des patients rechuteurs à un traitement par ribavirine en association avec interféron alfa-2b

Deux études ont évalué l'utilisation de l'association ribavirine + interféron alfa-2b chez les patients rechuteurs (C95-144 et I95-145); 345 patients ayant une hépatite chronique rechuteurs à un traitement par interféron ont été traités pendant six mois puis suivis pendant six mois.

Le traitement combiné ribavirine + interféron alfa-2b s'est traduit par une réponse virologique prolongée dix fois supérieure à celle de l'interféron alfa-2b seul (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Ce bénéfice était maintenu quels que soient les facteurs prédictifs de la réponse à l'interféron alfa-2b c'est-à-dire la charge virale, le génotype du VHC et le score histologique.

Données d'efficacité à long-terme - Adultes

Deux larges études cliniques de suivi à long terme ont enrôlé 1071 et 567 patients ayant préalablement été traités respectivement par l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) et l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans ribavirine) lors d'études cliniques. L'objectif de ces études était l'évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l'estimation de l'impact d'une virémie négative continue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5 ans minimum après la fin du traitement était disponible chez 462 patients et 327 patients, respectivement. Dans ces études, 12 des 492 répondeurs prolongés et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté, respectivement.

La probabilité Kaplan-Meyer de réponse virologique maintenue à 5 ans a été estimée à 97 % (IC 95 %: 95-99 %) pour les patients recevant l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) et à 99 % (IC 95 %: 98-100 %) pour les patients recevant l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans ribavirine). La RVP après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé, avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C. Cependant, cela n'exclut pas l'évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d'une cirrhose.

Etudes cliniques ribavirine chez l'enfant et l'adolescent:

Ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu ribavirine 15 mg/kg par jour et interféron alfa-2b 3 MUI/m2 trois fois par semaine pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus: 57 % de garçons, 80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d'enfants ≤ 12 ans. La population sélectionnée comportait principalement des enfants avec une hépatite C minime à modérée. Dans les deux études multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux études multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des effets indésirables potentiels, le rapport bénéfice/risque de l'association ribavirine et interféron alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). Les résultats de l'étude sont présentés dans le Tableau 8:

Tableau 8 Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au traitement

Ribavirine 15 mg/kg/jour + interféron alfa-2b 3 MUI/m2 3 fois par semaine

Réponse tous génotypes confondusa (n = 118)

54 (46 %)*

Génotype 1 (n = 92)

33 (36 %)*

Génotype 2/3/4 (n = 26)

21 (81 %)*

*Nombre ( %) de patients.

aDéfinie comme une valeur de l'ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi.

Données d'efficacité à long terme - Enfants et adolescents

Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans les deux études multicentriques mentionnées préalablement. Soixante-dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b et ribavirine. Tous les enfants sauf un ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 %: 95 %, 100 %] pour les enfants traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24ème semaine de suivi post-traitement ont conservé un taux normal d'ALAT à leur dernière visite.

La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pegylé et ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela n'exclut pas la possibilité de survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris un hépatocarcinome).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La ribavirine est rapidement absorbée après administration orale d'une dose unique (Tmax moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par des phases prolongées (les demi-vies d'absorption, de distribution et d'élimination après une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L'absorption est importante avec environ 10 % de la dose marquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage.

Il existe une relation linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200-1200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de 5 000 l.

La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter- et intra-sujet élevée après l'administration de doses orales uniques (variabilité intra-sujet d'environ 30 % pour l'ASC et la Cmax), qui pourrait être due à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total: plasma est approximativement de 60:1; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.

La ribavirine est métabolisée selon deux voies: 1) par phosphorylation réversible; 2) par dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par les reins.

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport multiplicatif de six entre les ASC12h d'une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint après environ quatre semaines avec des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre d'environ 2.200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.

Effet de l'alimentation: La biodisponibilité d'une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co-administration d'un repas riche en graisses (ASCtf et Cmax ont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible que l'élévation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d'une étude par administration unique est inconnue. Lors de l'étude clinique pivot d'efficacité, les patients avaient reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d'atteindre les concentrations plasmatiques maximales de la ribavirine.

Fonction rénale: Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine ont été modifiés (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 ml/minute). Cela s'avère être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.

Fonction hépatique: Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique faible, modéré ou sévère (Classification de Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.

Personnes âgées (≥ 65 ans): Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Cependant, lors d'une étude pharmacocinétique de population, l'âge ne constituait pas un paramètre pharmacocinétique clé de la ribavirine; la fonction rénale est le facteur déterminant.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des valeurs de concentrations sériques recueillies de façon très parsemée lors de quatre études cliniques contrôlées. Le modèle de clairance développé montre que le poids, le sexe, l'âge et la créatinine sérique constituent les principaux covariants. Chez l'homme, la clairance est approximativement 20 % supérieure à celle de la femme. La clairance augmente en fonction du poids et diminue pour un âge supérieur à 40 ans. Les effets de ces covariants sur la clairance de la ribavirine semblent avoir une signification clinique limitée en raison d'une variabilité substantielle résiduelle non prise en compte par ce modèle.

Enfants et adolescents:

Ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de la ribavirine et du peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg/m2/semaine, la transformation logarithmique de l'estimation de l'exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC: 141 - 177 %) supérieure à celle observée chez l'adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine.

La pharmacocinétique de la ribavirine (rapportée à la dose) dans cette étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.

Ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b

Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de ribavirine en gélules et d'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 9. Les propriétés pharmacocinétiques de ribavirine et d'interféron alfa-2b (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.

Tableau 9 Moyenne ( % CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'interféron alfa-2b et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique

Paramètre

Ribavirine 15 mg/kg/jour en 2 prises

Interféron alfa-2b

(n = 17)

3 MUI/m2 3 fois par semaine (n = 54)

Tmax (h)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

ASC*

29 774 (26)

622 (48)

Clairance apparente l/h/kg

0,27 (27)

Non effectuée

*ASC12 (ng.h/ml) pour ribavirine; ASC0-24 (UI.h/ml) pour interféron alfa-2b.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Ribavirine: La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles recommandées chez l'homme dans toutes les espèces animales étudiées. Des fentes palatines, des malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté avec la dose. Une diminution de la survie des ftus et des nouveau-nés a été observée.

Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats recevant de la ribavirine à 10, 25 et 50 mg/kg du 7ème au 63ème jours suivants leur naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale dose-dépendant se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio-caudale et osseuse. A la fin de la période de suivi, les changements au niveau du tibia et du fémur ont été minimes bien qu'une différence statistiquement significative, par comparaison aux groupes contrôles, a été généralement observée chez les mâles quelque soient les niveaux de doses et chez les femelles ayant reçu les deux plus fortes doses. Aucun effet histopathogique sur l'os n'a été observé. Aucun effet de la ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l'appareil reproducteur n'a été observé. Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des concentrations plasmatiques chez l'homme à la dose thérapeutique.

Lors des études chez l'animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique principale. Une anémie survient rapidement après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement.

Lors des études à 3 et 6 mois chez la souris destinées à évaluer les effets induits par la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme sont apparues pour des doses de 15 mg/kg et plus. Ces doses, chez l'animal, représentent des expositions systémiques bien inférieures à celles atteintes chez l'homme aux doses thérapeutiques. Ces effets sont réversibles en un à deux cycles de spermatogenèse à l'arrêt de la ribavirine (voir rubrique 4.6).

Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La ribavirine était active sur l'Essai de Transformation in vitro sur cellules Balb/3T3. L'activité génotoxique a été observée lors d'une étude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de 20-200 mg/kg chez la souris lors du test du micronoyau.

Une étude de dominant léthal chez le rat s'est avérée négative, ce qui indique que si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent pas par le biais des gamètes mâles. Des études conventionnelles de carcinogénicité conduites chez des rongeurs avec des taux d'exposition faibles comparés aux valeurs d'exposition à dose thérapeutique chez l'homme (facteur 0,1 chez le rat, facteur 1 chez la souris) n'ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine. De plus, dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote (+/-) gène p53, la ribavirine n'a pas induit le développement de tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg/kg (taux d'exposition plasmatique d'environ 2,5 comparé aux valeurs d'exposition chez l'homme). Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la ribavirine chez l'homme est peu probable.

Ribavirine plus interféron alfa-2b: Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b, elle n'engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active seule. Le principal changement lié au traitement était une anémie faible à modérée, dont la sévérité était plus importante que celle produite par chacune des substances actives seules.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Contenu de la gélule: Mannitol, Hypromellose 2910, Povidone, Croscarmellose sodique, Stéarate de magnésium.

Parois de la gélule: Dioxyde de titane E171, Gélatine, Amidon de maïs.

Encre bleue Tekprint SB-6026: Gomme laque, Propylène glycol, dioxyde de titane E171, laque indigo carmine aluminium

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE (Polychlorotrifluoroéthylène)).

Boîtes de 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 91, 98, 105, 112, 119, 126, 133, 140, 147, 154, 161, 168, 175, 182, 189 et 196 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·415 502-4 ou 34009 415 502 4 9: 7 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 503-0 ou 34009 415 503 0 0: 14 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 504-7 ou 34009 415 504 7 8: 21 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 505-3 ou 34009 415 505 3 9: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 507-6 ou 34009 415 507 6 8: 35 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 508-2 ou 34009 415 508 2 9: 42 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 509-9 ou 34009 415 509 9 7: 49 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 510-7 ou 34009 415 510 7 9: 56 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 511-3 ou 34009 415 511 3 0: 63 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 513-6 ou 34009 415 513 6 9: 70 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 514-2 ou 34009 415 514 2 0: 77 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 515-9 ou 34009 415 515 9 8: 84 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 516-5 ou 34009 415 516 5 9: 91 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 517-1 ou 34009 415 517 1 0: 98 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 518-8 ou 34009 415 518 8 8: 105 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 519-4 ou 34009 415 519 4 9: 112 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 520-2 ou 34009 415 520 2 1: 119 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 521-9 ou 34009 415 521 9 9: 126 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 522-5 ou 34009 415 522 5 0: 133 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 523-1 ou 34009 415 523 1 1: 140 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 524-8 ou 34009 415 524 8 9: 147 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 525-4 ou 34009 415 525 4 0: 154 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 526-0 ou 34009 415 526 0 1: 161 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 527-7 ou 34009 415 527 7 9: 168 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 528-3 ou 34009 415 528 3 0: 175 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 530-8 ou 34009 415 530 8 0: 182 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 531-4 ou 34009 415 531 4 1: 189 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

·415 532-0 ou 34009 415 532 0 2: 196 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ PVC/ PCTFE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription médicale restreinte.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription initiale semestrielle réservée à certains spécialistes.

Prescription réservée aux spécialistes et services HEPATO/GASTRO-ENTEROLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services INFECTIOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services MEDECINE INTERNE.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 13/02/2013

Dénomination du médicament

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule

Ribavirine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ?

3. COMMENT PRENDRE RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Classe pharmacothérapeutique: Antiviral direct

Indications thérapeutiques

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule contient un principe actif: la ribavirine qui appartient à un groupe de médicaments qui traitent les infections virales. RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule stoppe la multiplication de plusieurs types de virus, dont le virus de l'hépatite C.

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est utilisé pour traiter des infections virales chroniques causées par le virus de l'hépatite C (VHC).

·RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est utilisé pour traiter les adultes et les enfants de 3 ans ou plus. Pour les enfants et adolescents pesant moins de 47 kg, une solution buvable de ribavirine est disponible. Le pronom « vous » est utilisé dans cette notice même si ce médicament peut être pris par vous ou votre enfant.

·Ce traitement peut être pris par un patient n'ayant jamais été traité (adulte ou enfant) ou ayant été préalablement traité (adulte ayant répondu puis ensuite rechuté) pour une hépatite C.

·RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être pris en même temps qu'un autre médicament. Cet autre médicament est un interféron alfa-2b. Il est important de lire également la notice de ce médicament.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule:

L'utilisation de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule n'est pas recommandée chez l'enfant âgé de moins de 3 ans.

Ne prenez jamais RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule, si vous:

·êtes allergique (hypersensible) à la ribavirine ou à l'un des autres composants contenus dans RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule (listés en rubrique 6).

·êtes enceinte ou souhaitez l'être ou allaitez (voir la rubrique « Grossesse et allaitement »).

·avez eu un problème cardiaque au cours des 6 derniers mois.

·avez un mauvais état de santé qui vous affaiblit.

·avez une maladie sévère des reins et/ou si vous êtes sous dialyse.

·avez un problème grave de foie autre que l'hépatite C chronique.

·avez une affection sanguine, comme l'anémie (faible nombre de cellules sanguines), la thalassémie, l'anémie falciforme.

·avez un problème avec votre système immunitaire tel qu'une hépatite auto-immune. Votre système immunitaire vous protège contre les infections et certaines maladies.

·prenez des médicaments qui dépriment votre système immunitaire.

·êtes un enfant ou un adolescent ayant actuellement ou ayant des antécédents de troubles mentaux sérieux comme:

·une dépression sévère

·des pensées suicidaires

·une tentative de suicide.

Ne prenez jamais RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule si vous êtes concernés par l'un des cas ci-dessus. Si vous avez un doute, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule.

Rappel: Veuillez lire la rubrique « N'utilisez jamais » de la notice de l'interféron alfa-2b avant de commencer votre traitement combiné avec RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule:

Demandez conseil à un médecin ou un pharmacien avant de prendre ce médicament si:

·vous êtes un adulte qui a ou a eu des troubles nerveux ou mentaux sévères comme une confusion, une perte de connaissance, ou qui a eu des pensées suicidaires ou a tenté de se suicider.

·vous avez déjà souffert de dépression ou développé des symptômes associés à une dépression tels que des sensations de mélancolie ou de découragement pendant le traitement avec RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule.

·vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants (voir la rubrique « Grossesse et allaitement »).

·vous êtes un homme et si votre partenaire féminine est en âge d'avoir des enfants (voir la rubrique « Grossesse et allaitement »).

·vous avez un antécédent cardiaque sérieux ou avez une maladie cardiaque.

·vous avez plus de 65 ans

·vous avez des problèmes rénaux.

·vous avez ou avez eu une maladie grave.

·vous avez des problèmes de thyroïde.

·vous pesez moins de 47 kg.

Si vous êtes concernés par l'un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule.

Affections des dents et des gencives

Au cours du traitement par la ribavirine en association avec un interféron alpha, des affections des dents et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été rapportées. De plus, lors d'un traitement à long terme par la ribavirine en association avec un interféron alpha, une bouche sèche, qui pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la bouche, a été rapportée. Vous devez vous brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche après le vomissement.

Problèmes au niveau des yeux.

Au cours du traitement par de la ribavirine en association avec un interféron alpha, les patients peuvent avoir des problèmes au niveau des yeux, ou dans de rares cas, une perte de la vision.

·Si vous prenez de la ribavirine en association avec un interféron alpha, vous devez avoir un examen des yeux initial avant de commencer votre traitement.

·En début de traitement, si vous sentez une diminution ou une perte de la vision, vous devez avoir rapidement un examen complet des yeux.

·Le traitement combiné avec la ribavirine et un interféron alpha doit être arrêté en cas de développement ou d'aggravation de troubles oculaires.

·Les patients ayant des troubles oculaires préexistants (par ex., rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent avoir des examens des yeux périodiquement pendant le traitement combiné par ribavirine et un interféron alpha.

Rappel: Veuillez lire la rubrique « Faites attention » de la notice de l'interféron alfa-2b avant de commencer votre traitement combiné.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

En particulier, prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez un des médicaments suivants:

·azathioprine (médicament qui supprime le système immunitaire) en association avec de la ribavirine et un interféron pégylé alpha entraînant, de ce fait, un risque accru de développer des troubles sanguins graves.

·médicaments traitant le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) incluant:

oinhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) ou traitement antirétroviral hautement actif (HAART). La prise de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec un interféron alpha et un (des) médicament(s) anti-VIH peut augmenter le risque d'accumulation d'acide lactique dans le corps (acidose lactique) ou d'insuffisance hépatique et de développement d'anomalies sanguines comme la diminution du nombre de globules rouges qui transportent l'oxygène, de certains globules blancs qui combattent les infections ou des plaquettes (cellules de la coagulation).

ozidovudine ou stavudine. Il est possible que RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule puisse entraîner un changement du mode d'action de ces médicaments. Par conséquent, vous aurez de fréquentes prises de sang pour être sûr que votre infection VIH ne s'aggrave pas. Si elle s'aggrave, votre médecin décidera si votre traitement par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit ou non être modifié. De plus, les patients traités par la zidovudine et la ribavirine en association avec des interférons alpha peuvent présenter un risque augmenté de développer une anémie (faible nombre de cellules sanguines rouges). Par conséquent, l'utilisation de zidovudine et de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec des interférons alpha n'est pas recommandée.

odidanosine ou stavudine. Il est déconseillé de prendre RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et ces médicaments du fait du risque d'accumulation d'acide lactique dans l'organisme (acidose lactique) ou de pancréatite.

oLes patients co-infectés présentant une insuffisance hépatique avancée recevant un traitement HAART peuvent présenter un risque augmenté d'aggravation de l'insuffisance hépatique. L'ajout d'un traitement par interféron alpha seul ou en association à la ribavirine peut augmenter le risque chez ces patients.

Si vous êtes concernés par l'un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule.

Ribavirine peut rester dans votre corps pendant un maximum de 2 mois, vous devez parler à votre médecin ou votre pharmacien avant de vérifier avant de commencer un traitement avec d'autres médicaments.

Rappel: Veuillez lire la rubrique « Prise d'autres médicaments » de la notice de l'interféron alfa-2b avant de commencer votre traitement combiné avec RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être pris au moment des repas.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

·Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas prendre RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule. RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule peut entraîner de graves malformations chez l'enfant à naître (embryon).

·Si vous êtes une fille ou une femme en âge d'avoir des enfants, il est important d'éviter d'être enceinte pendant la durée du traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous devez avoir des résultats négatifs des tests de grossesse avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous et votre partenaire devez chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin. (voir rubrique « Ne prenez jamais RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule).

·Si vous êtes un homme, il est très important pour votre partenaire féminine d'éviter d'être enceinte pendant la durée du traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous ne devez pas avoir des rapports sexuels avec une femme enceinte sans utiliser de préservatif. L'utilisation d'un préservatif permet de diminuer l'exposition à la ribavirine de votre partenaire. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte (confirmé par un test de grossesse) mais est en âge d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous et votre partenaire féminine devez chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin (voir la rubrique « Ne prenez jamais RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule »).

·Si vous êtes une femme qui allaite, vous ne devez pas prendre RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule. Interrompez l'allaitement avant de commencer la prise de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule.

Sportifs

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule affecte très peu votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, vous pouvez vous sentir fatigué, somnolent ou confus avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b. Ne conduisez pas ou n'utilisez pas des machines si vous avez ces symptômes.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin.

En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Ne prenez pas plus que la dose recommandée et prenez ce médicament aussi longtemps que prescrit. Votre médecin a déterminé la posologie correcte en fonction de votre poids.

Mode d'administration

·Avalez vos gélules par la bouche avec de l'eau et pendant le repas.

·Ne pas mâcher les gélules.

·Les interférons qui sont utilisés en association avec RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule peuvent provoquer une fatigue inhabituelle; si vous injectez ce médicament à vous-même ou si vous l'administrez à un enfant, faites-le au moment du coucher.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Quelle dose prendre et durée du traitement.

La quantité que vous prenez dépend de votre poids. Prenez votre médicament pendant toute la durée du traitement prescrite par votre médecin.

Adultes

Si vous pesez:

·moins de 47 kg: ne prenez pas ce médicament. Parlez-en à votre médecin.

·moins de 65 kg: la dose quotidienne habituelle est de 800 mg. Prendre 2 gélules de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule le matin et 2 gélules le soir.

·entre 65 kg et 80 kg: la dose quotidienne habituelle est de 1000 mg. Prendre 2 gélules de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule le matin et 3 gélules le soir.

·entre 81 kg et 105 kg: la dose quotidienne habituelle est de 1200 mg. Prendre 3 gélules de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule le matin et 3 gélules le soir.

·plus de 105 kg: la dose quotidienne habituelle est de 1400 mg. Prendre 3 gélules de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule le matin et 4 gélules le soir.

Enfants et adolescents

Ne pas administrer à un enfant de moins de 3 ans.

Si l'enfant ou l'adolescent pèse:

·moins de 47 kg: ne prenez pas ce médicament. Parlez-en à votre médecin.

·entre 47 kg et 49 kg: la dose quotidienne habituelle est de 600 mg. Prendre 1 gélule de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule le matin et 2 gélules le soir.

·entre 50 kg et 65 kg: la dose quotidienne habituelle est de 800 mg. Prendre 2 gélules de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule le matin et 2 gélules le soir.

·Plus de 65 kg: pour connaître le nombre de gélules à prendre, voir la rubrique « Adultes » ci-dessus.

Rappel: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ne doit être utilisé qu'en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b pour l'infection par le virus de l'hépatite C. Pour une information complète, assurez-vous de lire la rubrique « Comment utiliser » de la notice de peginterféron alfa-2b ou d'interféron alfa-2b.

Analyses de sang

·Vos analyses de sang seront effectuées régulièrement afin de surveiller votre sang, vos reins et votre fonction hépatique.

·Des analyses de sang seront effectuées régulièrement afin que votre médecin puisse facilement savoir si votre traitement est efficace. Votre médecin peut changer le nombre de gélules que vous prenez ou prescrire une présentation différente de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule. Il peut également changer la durée du traitement.

Si vous avez ou développez des problèmes rénaux ou hépatiques sévères, votre médecin arrêtera votre traitement.

Rappel: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ne doit être utilisé qu'en association avec l'interféron alfa-2b pour l'infection par le virus de l'hépatite C. Pour une information complète, assurez-vous de lire la rubrique « Comment utiliser » de la notice de l'interféron alpha-2b.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule que vous n'auriez dû:

Prévenez votre médecin ou pharmacien dès que possible.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule:

·Si vous oubliez de prendre votre dose, prenez la dose oubliée dés que possible au cours de la même journée.

·Si un jour entier de traitement a été omis, demandez l'avis de votre médecin.

·Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule:

Seul votre médecin peut décider de la façon dont votre traitement doit être poursuivi. Ne jamais arrêter le traitement vous-même étant donné que le problème, pour lequel vous êtes traité, peut revenir ou s'aggraver.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Veuillez lire la rubrique « Quels sont les effets indésirables éventuels » de la notice d'interféron alfa-2b.

Comme tous les médicaments, RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Santé mentale:

Certaines personnes se sont senties déprimées en prenant ribavirine en association avec un interféron. Certaines personnes ont eu:

·un comportement agressif (parfois dirigé contre autrui),

·des pensées d'atteinte à la vie d'autrui,

·des idées suicidaires ou se sont effectivement suicidés.

Contactez immédiatement un médecin ou allez à l'hôpital si vous remarquez que vous:

·êtes déprimé,

·avez des idées suicidaires,

·changez de comportement.

Contactez immédiatement un médecin ou allez à l'hôpital si vous remarquez un des effets indésirables cités ci-dessus. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou de votre entourage proche de vous aider à rester attentif à l'apparition de signes de dépression ou de changement dans votre comportement.

Enfants et adolescents

Les enfants et adolescents sont particulièrement susceptibles de développer une dépression lors du traitement par Ribavirine en association avec l'interféron alpha.

Contactez immédiatement un médecin ou allez à l'hôpital si vous remarquez que votre enfant ou adolescent a:

·une sensation de dépression,

·une envie de se faire mal ou de faire mal à d'autres personnes,

·un comportement inhabituel.

Contactez immédiatement un médecin ou allez à l'hôpital si vous remarquez un des effets indésirables cités ci-dessus.

Croissance et développement (enfants et adolescents):

Certains enfants et adolescents n'ont pas grandi ou n'ont pas grossi autant que prévu au cours d'un traitement d'un an par ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b. Certains enfants n'avaient toujours pas atteint la taille qu'ils auraient dû avoir un à cinq ans après la fin du traitement.

Consultez votre médecin immédiatement si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants:

·difficulté à respirer, respiration sifflante ou urticaire (ceux-ci pouvant être des signes d'une réaction allergique)

·douleur à la poitrine ou toux persistante; changements dans la façon dont bat votre cur, évanouissement,

·sensation de confusion ou de dépression; idées suicidaires ou comportement agressif, tentative de suicide, pensées d'atteinte à la vie d'autrui,

·sensations d'engourdissement ou de picotement,

·troubles du sommeil, difficulté pour penser ou se concentrer,

·douleur sévère à l'estomac, selles noires ou à l'aspect de goudron, sang dans les selles ou les urines, douleur dans le bas du dos ou sur le côté,

·miction difficile ou douloureuse,

·saignement sévère du nez, fièvre ou frissons commençant après quelques semaines de traitement,

·problèmes de vue ou d'audition,

·éruption cutanée importante ou rougeur.

Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez un des effets indésirables cités ci-dessus.

Adultes

Les effets indésirables suivants ont été observés avec l'association Ribavirine et un interféron alpha chez les adultes:

Très fréquent (touche plus d'un patient sur 10)

·baisse du nombre de cellules sanguines rouges (ce qui peut entraîner fatigue, souffle court, étourdissements), diminution des neutrophiles (ce qui vous rend plus sensible aux infections),

·difficulté à se concentrer, sensation d'anxiété ou de nervosité, changements d'humeur, sensation de dépression ou d'irritabilité, sensation de fatigue, difficulté pour s'endormir ou rester endormi,

·toux, pharyngite (mal à la gorge),

·bouche sèche. Vous devez vous brosser soigneusement les dents et avoir des consultations dentaires régulières (voir « Affections des dents et des gencives » dans la rubrique 2),

·diarrhée, étourdissements, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, mal de tête, sensation de malaise (nausées), tremblements, frissons, infection virale, faiblesse,

·vomissements. Rincez soigneusement la bouche après le vomissement (voir « Affections des dents et des gencives » dans la rubrique 2),

·perte d'appétit ou de poids, douleur à l'estomac,

·sécheresse cutanée, irritation, douleur ou rougeur au point d'injection, éruptions cutanées, perte de cheveux, démangeaisons,

·douleur musculaire, muscles endoloris, douleur aux articulations et aux muscles.

Fréquent (touche 1 à 10 patients sur 100)

·baisse du nombre de plaquettes (cellules de la coagulation sanguine) qui peut entraîner des bleus ou des saignements spontanés,

·baisse du nombre de lymphocytes (cellules sanguines blanches qui aident à lutter contre les infections),

·diminution de l'activité de la glande thyroïde qui peut entraîner une sensation de fatigue, de dépression ou augmenter votre sensibilité au froid,

·excès de sucre ou d'acide urique dans le sang (comme lors de la goutte), baisse du taux de calcium dans le sang, anémie sévère,

·infections fongiques ou bactériennes,

·pleurs, agitation, amnésie, trouble de la mémoire, nervosité, comportement anormal, comportement agressif, colère, sensation de confusion, perte d'intérêt, trouble mental, sautes d'humeur, rêves inhabituels, envie de se faire du mal, envie de dormir, troubles du sommeil, perte d'intérêt pour le sexe ou impossibilité à pratiquer l'acte sexuel, vertige (sensation de tournis),

·vision trouble ou anormale, irritation ou douleur ou infection de l'il, il sec ou larmoyant,

·changements de l'audition ou de la voix, bourdonnements d'oreille, infection de l'oreille, douleur à l'oreille, boutons de fièvre (herpes simplex),

·modification du goût, perte de goût, saignement des gencives ou aphtes dans la bouche, sensation de brûlure sur la langue, langue douloureuse, inflammation des gencives, troubles dentaires. Vous devez vous brosser soigneusement les dents et avoir des consultations dentaires régulières (voir « Affections des dents et des gencives » dans la rubrique 2)

·migraine, infections respiratoires, sinusite, saignement du nez, toux non productive, respiration rapide ou difficile, nez bouché ou qui coule, soif,

·souffle cardiaque (bruits cardiaques anormaux), douleur ou inconfort dans la poitrine, sensation d'évanouissement, sensation de mal-être, bouffées de chaleur, augmentation de la transpiration, intolérance à la chaleur et transpiration excessive, pression sanguine basse ou haute, palpitations (cur qui bat à grands coups), rythme cardiaque rapide,

·ballonnements, constipation, indigestion, gaz intestinaux (flatulences), augmentation de l'appétit, côlon irrité, irritation de la prostate, jaunisse (peau jaune), selles molles, douleur au niveau des côtes du côté droit, foie augmenté de volume, estomac dérangé, besoin fréquent d'uriner, quantité d'urine augmentée, infection urinaire, urine anormale,

·règles difficiles ou irrégulières, ou absence de règles, règles anormalement abondantes et prolongées, règles douloureuses, troubles au niveau des ovaires ou du vagin, seins douloureux, problèmes d'érection,

·texture anormale des cheveux, acné, arthrite, bleus, eczéma (peau avec une inflammation, rouge, avec des démangeaisons, sèche et avec de possibles lésions suintantes), démangeaisons (urticaire),

·sensibilité au toucher augmentée ou diminuée, trouble de l'ongle, spasmes musculaires, sensation d'engourdissement ou de picotement, douleur des membres, douleur au point d'injection, douleurs aux articulations, mains qui tremblent, psoriasis, mains et chevilles gonflées ou enflées, hypersensibilité à la lumière du soleil, éruption cutanée avec des taches surélevées, rougeur ou problème cutané, visage bouffi, ganglions gonflés (ganglions lymphatiques enflés), muscles contractés, tumeur, instabilité lors de la marche, désordre hydrique.

Peu fréquent (touche 1 à 10 patients sur 1 000)

·perceptions auditives ou visuelles imaginaires,

·crise cardiaque, attaque de panique,

·réaction d'hypersensibilité au médicament,

·inflammation du pancréas, douleur des os, diabète sucré,

·faiblesse musculaire.

Rare (touche 1 à 10 patients sur 10 000)

·crise d'épilepsie (convulsions),

·pneumonie,

·polyartrite rhumatoïde, problèmes de rein,

·selles foncées ou sanglantes, douleur abdominale intense,

·sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur et une inflammation des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des ganglions),

·vascularite.

Très rare (touche moins de 1 patient sur 10 000)

·suicide.

Effets indésirables de fréquence indéterminée

·pensées d'atteinte à la vie d'autrui,

·enthousiasme excessif ou immodéré (manie),

·inflammation de la membrane du cur (péricardite), une collection de liquide que se développe entre le péricarde et le cur lui-même (épanchement péricardique).

Enfants et adolescents

Les effets indésirables suivants ont été observés avec l'association Ribavirine et un interféron alfa chez les enfants et les adolescents:

Très fréquent (touche plus d'un patient sur 10)

·baisse du nombre de cellules sanguines rouges (ce qui peut entraîner fatigue, souffle court, étourdissements), diminution des neutrophiles (ce qui vous rend plus sensible aux infections),

·diminution de l'activité de la glande thyroïde (qui peut entraîner une sensation de fatigue, de dépression, augmenter votre sensibilité au froid ou d'autres symptômes)

·sensation de dépression ou d'irritabilité, sensation d'estomac dérangé, sensation de mal-être, changements d'humeur, sensation de fatigue, difficulté pour s'endormir ou rester endormi, infection virale, faiblesse,

·diarrhée, étourdissements, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, mal de tête, perte ou augmentation de l'appétit, perte de poids, retard de croissance (taille et poids), douleur du côté droit des côtes, mal à la gorge (pharyngite), tremblements, frissons, douleur à l'estomac, vomissement,

·sécheresse cutanée, perte de cheveux, irritation, douleur ou rougeur au point d'injection, démangeaisons, douleur musculaire, muscles endoloris, douleur aux articulations et aux muscles, éruption cutanée.

Fréquent (touche 1 à 10 patients sur 100)

·baisse du nombre de cellules de la coagulation sanguine appelées plaquettes (qui peut entraîner des bleus ou des saignements spontanés),

·excès de triglycérides dans le sang, excès d'acide urique dans le sang (comme lors de la goutte), augmentation de l'activité de la glande thyroïde (qui peut entraîner nervosité, intolérance à la chaleur et transpiration excessive, perte de poids, palpitations, tremblements),

·agitation, colère, comportement agressif, trouble de comportement, difficulté de concentration, instabilité émotionnelle, perte de connaissance, sensation d'anxiété ou de nervosité, sensation de froid, sensation de confusion, sensation d'impatience, envie de dormir, manque d'intérêt ou d'attention, changements d'humeur, douleur, mauvaise qualité de sommeil, somnambulisme, tentative de suicide, troubles du sommeil, rêves inhabituels, envie de se faire du mal,

·infections bactériennes, rhume, infections fongiques, vision anormale, il sec ou larmoyant, infection de l'oreille, irritation ou douleur ou infection de l'il, changement du goût, changements de la voix, boutons de fièvre, toux, saignement du nez, irritation du nez, douleur de la bouche, pharyngite (douleur de la gorge), respiration rapide, infections respiratoires, lèvres gercées et fissures au coin de la bouche, souffle court, sinusite, éternuements, nez bouché ou qui coule, maux de gorge, vertige (sensation de tournis), faiblesse,

·inflammation des gencives, aphtes dans la bouche, langue douloureuse, mal de dents, abcès dentaire, troubles dentaires. Vous devez vous brosser soigneusement les dents et avoir des consultations dentaires régulières (voir « Affections des dents et des gencives » dans la rubrique 2),

·douleur à la poitrine, bouffées de chaleur, palpitations (cur qui bat à grands coups), rythme cardiaque rapide, fonctionnement anormal du foie,

·reflux acide, douleur du dos, incontinence urinaire nocturne, constipation, trouble gastrosophagien ou rectal, incontinence, augmentation de l'appétit, inflammation de la membrane de l'estomac et des intestins, estomac dérangé, selles molles,

·troubles de la miction, infection urinaire,

·règles difficiles ou irrégulières, ou absence de règles, règles anormalement abondantes et prolongées, trouble au niveau du vagin, inflammation du vagin, douleur des testicules, développement de traits de caractères physiques masculins,

·acné, bleus, eczéma (peau avec une inflammation, rouge, avec des démangeaisons, sèche et avec de possibles lésions suintantes), doigts et orteils très sensibles au froid, sensibilité au toucher augmentée ou diminuée, sudation augmentée, augmentation des mouvements musculaires, tension musculaire, irritation ou démangeaison au point d'injection, douleur d'un membre, trouble de l'ongle, sensation d'engourdissement ou de picotement, pâleur de la peau, éruption cutanée avec des taches surélevées, tremblement des mains, rougeur de la peau ou trouble cutané, décoloration de la peau, peau sensible à la lumière du soleil, plaie cutanée, gonflement dû à une accumulation d'excès d'eau, ganglions gonflés (ganglions lymphatiques gonflés), tremblement, tumeur (non spécifiée).

Rare (touche 1 à 10 patients sur 10 000)

·comportement anormal, trouble émotionnel, peur, cauchemar,

·saignement de la membrane muqueuse qui borde la surface interne des paupières, vision trouble, somnolence diurne, intolérance à la lumière, démangeaison des yeux, douleur du visage,

·inconfort dans la poitrine, difficultés à respirer, infection des poumons, irritation du nez, pneumonie, respiration sifflante,

·pression sanguine basse,

·augmentation du volume du foie,

·règles douloureuses,

·démangeaison de la région anale (oxyures ou ascarides), éruption de vésicules (zona), diminution de la sensibilité au toucher, secousses musculaires, douleur de la peau, pâleur, desquamation de la peau, rougeur, gonflement.

La tentative de se faire soi-même du mal a aussi été rapportée chez les adultes, les enfants et les adolescents.

La ribavirine en association avec un interféron alpha peut aussi causer:

·anémie aplasique, situation durant laquelle l'organisme arrête ou réduit la production des globules rouges (anémie arégénérative); ce qui entraîne des anémies sévères dont les symptômes peuvent inclure une fatigue inhabituelle et un manque d'énergie,

·délire,

·infection du tractus respiratoire supérieur et inférieur,

·inflammation du pancréas,

·éruptions cutanées sévères qui peuvent être accompagnées de bulles sur la muqueuse de la bouche, du nez, des yeux et d'autres muqueuses (érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson), formation d'ampoules et décollement de la couche supérieure de la peau (nécrolyse épidermique toxique).

Les autres effets indésirables suivants ont également été rapportés avec l'association de Ribavirine et d'un interféron alpha:

·pensées anormales, perceptions auditives ou visuelles imaginaires, état mental altéré, désorientation,

·angidème (caractérisé par le gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge qui peut entraîner des difficultés à avaler ou à respirer), attaque (accidents cérébro-vasculaires),

·syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie auto-immune inflammatoire touchant les yeux, la peau et les membranes des oreilles, du cerveau et de la moëlle épinière),

·constriction des bronches et anaphylaxie (réaction allergique sévère de l'ensemble du corps), toux constante,

·problèmes oculaires dont rétine abimée, obstruction de l'artère rétinienne, inflammation du nerf optique, gonflement des yeux et exsudats rétiniens (dépôts blancs sur la rétine),

·gonflement de l'abdomen, brûlures d'estomac, trouble du transit intestinal ou douleur lors du transit intestinal,

·réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire (éruption urticarienne), bleus, douleur intense d'un membre, douleur à la jambe ou à la cuisse, perte de l'amplitude du mouvement, raideur, sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur et une inflammation des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des ganglions).

La ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b peut aussi causer:

·urine foncée, trouble ou anormalement colorée,

·difficultés respiratoires, changements dans la façon dont bat votre cur, douleur dans la poitrine, douleur irradiant dans le bras gauche, douleur de la mâchoire,

·perte de conscience,

·perte de l'usage ou relâchement ou perte de la force des muscles du visage, perte de la sensation du toucher,

·perte de la vue.

Vous ou votre soignant devez contacter votre médecin immédiatement si vous présentez un de ces symptômes.

Effets indésirables additionnels chez les adultes atteints de VIH

Si vous êtes co-infecté par le VHC et le VIH et que vous recevez un traitement contre le VIH, l'ajout de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et peginterféron alfa-2b peut provoquer les effets indésirables suivants:

·augmentation du risque d'altération de la fonction hépatique (par un traitement anti-rétroviral hautement actif (HAART))

·augmentation du risque d'accumulation d'acide lactique dans l'organisme (acidose lactique), d'atteinte hépatique et d'apparition d'anomalies sanguines (réduction du nombre de cellules sanguines rouges qui transportent l'oxygène, de certaines cellules blanches qui luttent contre les infections et des plaquettes (cellules sanguines de la coagulation) (INTI).

Si vous êtes co-infecté par le VHC et le VIH et que vous recevez un HAART (traitement anti-rétroviral hautement actif), les effets indésirables suivants sont survenus avec l'association de ribavirine et peginterféron alfa-2b:

·appétit diminué,

·douleur du dos,

·lymphocytes CD4 diminués,

·troubles du métabolisme des graisses,

·hépatite,

·douleur des membres,

·muguet buccal (candidose buccale),

·anomalies de votre sang montrées par les analyses sanguines.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave, ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Consultez également la notice interféron alfa-2b pour obtenir des informations supplémentaires concernant les effets indésirables du produit concerné.

5. COMMENT CONSERVER RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule sans l'avis de votre médecin ou pharmacien si vous remarquez un changement dans l'apparence des gélules.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ?

La substance active est: la ribavirine.

Chaque gélule contient 200 mg de ribavirine.

Les autres composants sont:

Le mannitol, l'hypromellose 2910, la povidone, la croscarmellose sodique, le stéarate de magnésium, le dioxyde de titane (E171), la gélatine, l'encre bleue tekPrint SB-6026 (gomme laque propylène glycol, dioxide de titane E 171, laque indigo carmine aluminium), amidon de maïs.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et contenu de l'emballage extérieur ?

Gélule

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est une gélule blanche imprimée avec la mention « Ribavirine 200 mg » marquée à l'encre bleue sur la coiffe et « GG 608 » sur le corps, remplie de poudre blanche.

Ribavirine SANDOZ 200 mg, gélule est disponible en plaquettes thermoformées Aluminium/PVC/PCTFE (Polychlorotrifluoroéthylène).

Les boîtes contiennent 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 91, 98, 105, 112, 119, 126, 133, 140, 147, 154, 161, 168, 175, 182, 189 et 196 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Votre médecin vous prescrira la présentation la plus adaptée.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant

SANDOZ GMBH

BIOCHEMIESTRASSE 10

6250 KUNDL

AUTRICHE

ou

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

ou

LEK PHARMACEUTICALS DD

VEROVSKOVA 57

1526 LUBLJANA

SLOVENIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la règlementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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