RIBAVIRINE MYLAN 400 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 23/06/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE MYLAN 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Ribavirine..... 400 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé marron, ovale, convexe et présentant une barre de cassure sur une face.

La barre nest là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE MYLAN est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique en association avec dautres médicaments (sauf le peginterféron alpha-2a), à l'exception du traitement antiviral, des patients naïfs ayant une infection par le génotype 1 du VHC.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN pour le traitement de lhépatite C.

Posologie

Posologie à administrer : La posologie de RIBAVIRINE MYLAN dépend du poids du patient, du génotype viral et des médicaments utilisés en association (voir tableau 1). Les comprimés de ribavirine sont à administrer par voie orale en deux prises par jour (matin et soir) avec de la nourriture.

Tableau 1. Posologie recommandée de RIBAVIRINE MYLAN en fonction du médicament utilisé en association

Médicament utilisé en association

Dose quotidienne de RIBAVIRINE MYLAN

Nombre de comprimés à 200/400 mg

Antiviraux à action directe (AAD)

< 75 kg = 1000 mg

≥ 75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 le matin, 3 le soir)

6 x 200 mg

(3 le matin, 3 le soir)

IFN alfa-2a sans AAD

< 75 kg = 1000 mg

≥ 75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 le matin, 3 le soir)

6 x 200 mg

(3 le matin, 3 le soir)

Durée du traitement

La durée du traitement dépend des médicaments utilisés en association et peut dépendre de plusieurs caractéristiques liées au patient ou au virus incluant le génotype, létat de co-infection, les traitements antérieurs et la réponse au traitement.

Se référer au RCP du médicament utilisé en association avec RIBAVIRINE MYLAN.

Modification de la posologie en cas deffets indésirables

La modification de la posologie de RIBAVIRINE MYLAN dépend des médicaments utilisés en association. Si un patient présente un effet indésirable sévère potentiellement liée à la ribavirine, la posologie de la ribavirine doit être modifiée ou arrêtée, si nécessaire, jusqu'à disparition ou diminution de la gravité de leffet indésirable. Le tableau 2 donne les recommandations dadaptation posologique sur la base du taux dhémoglobine et de létat cardiaque du patient.

Tableau 2. Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement

Constantes biologiques

Réduire la dose de RIBAVIRINE MYLAN à 600 mg/jour [1] [2] si:

Arrêter RIBAVIRINE MYLAN si :

Hémoglobine (patients sans maladie cardiaque)

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

Hémoglobine (patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable)

Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)

< 12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite

[1] Chez les patients recevant une dose de 1000 mg (< 75 kg) ou de 1200 mg (≥ 75 kg), réduire la dose de RIBAVIRINE MYLAN à 600 mg/jour (administrer un comprimé de 200 mg le matin et deux comprimés de 200 mg ou un comprimé de 400 mg le soir). Si l'anomalie est corrigée, RIBAVIRINE MYLAN peut être poursuivi à la dose de 600 mg/jour, puis augmenté à 800 mg/jour selon l'appréciation du médecin traitant. Toutefois, il nest pas recommandé de revenir à des doses plus élevées.

[2] Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg) - 1000 mg (65-80 kg) - 1200 mg (81‑105 kg) ou 1400 mg (> 105 kg), la première réduction de la dose de RIBAVIRINE MYLAN sera de 200 mg/jour (à lexception des patients recevant 1400 mg où la réduction de la dose sera de 400 mg/jour). Si nécessaire, effectuer une seconde réduction de dose de 200 mg/jour de RIBAVIRINE MYLAN. Les patients dont la dose de RIBAVIRINE MYLAN a été réduite à 600 mg/jour reçoivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à 200 mg le soir.

Se référer au RCP du médicament utilisé en association pour une modification de la dose et/ou l'arrêt en cas deffets indésirables graves potentiellement liées à ces médicaments.

Populations particulières

Utilisation en cas d'insuffisance rénale

Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou ≥ 75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisants rénaux. Réduire la dose quotidienne totale de RIBAVIRINE MYLAN chez les patients dont la clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min, comme indiqué dans le tableau 3 (voir également rubrique 5.2).

Tableau 3 Modifications de la posologie en cas dinsuffisance rénale

Clairance de la créatinine

Dose quotidienne de RIBAVIRINE MYLAN

30 à 50 ml/min

Alterner les doses, 200 mg et 400 mg un jour sur deux

Moins de 30 ml/min

200 mg par jour

Hémodialyse

200 mg par jour

Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême, et une surveillance intensive du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une action corrective, doit être effectuée durant toute la période de traitement (voir rubrique 4.4).

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiques apparaissent, interrompre RIBAVIRINE MYLAN, si nécessaire jusqu'à disparition ou diminution de la gravité de leffet indésirable. En cas de persistance après réintroduction, le traitement par RIBAVIRINE MYLAN doit être arrêté. Il nexiste pas de données pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la ribavirine nest pas affectée par la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de RIBAVIRINE MYLAN chez l'insuffisant hépatique.

Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans

L'âge ne semble pas intervenir de façon significative sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant d'administrer RIBAVIRINE MYLAN.

Population pédiatrique (Utilisation chez le patient de moins de 18 ans)

Lutilisation de RIBAVIRINE MYLAN nest pas recommandée chez lenfant et ladolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de données concernant la sécurité demploi et lefficacité de RIBAVIRINE MYLAN en association avec dautres médicaments pour le traitement de lhépatite C.Une évaluation au cas par cas du bénéfice/risque concernant lutilisation de RIBAVIRINE MYLAN chez les enfants est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés de RIBAVIRINE MYLAN sont administrés par voie orale, en deux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risque tératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés, ni écrasés. RIBAVIRINE MYLAN étant également disponible en comprimés dosés à 200 mg, il n'est pas nécessaire de casser ou de couper en deux les comprimés dosés à 400 mg.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·Femmes enceintes (voir rubrique 4.4). RIBAVIRINE MYLAN ne doit pas être administré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu juste avant le début du traitement,

·Allaitement (voir rubrique 4.6),

·Pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées, dans les six derniers mois,

·Hémoglobinopathies (p. ex. thalassémie, drépanocytose),

Se référer également au RCP des médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN pour les contre-indications de ces produits.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE MYLAN ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Ribavirine en association :

Plusieurs effets indésirables sévères ont été observés lors de lassociation de la ribavirine avec un traitement par interféron. Ceux-ci incluent :

·Des effets indésirables psychiatriques et du système nerveux central sévères (comme dépression, idées suicidaires, tentatives de suicide et comportement agressif, etc),

·Des troubles oculaires sévères,

·Des affections dentaires et parodontales,

·Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents qui peut être irréversible chez certains patients.

Avant linitiation du traitement, se référer au RCP des autres médicaments utilisés en association pour les détails sur les recommandations de suivi et de prise en charge de ces effets indésirables.

Risque tératogène : voir rubrique 4.6

Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de la ribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'un possible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquences sur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pour le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter au paragraphe « Examens de laboratoire ».

Potentiel carcinogène : La ribavirine est mutagène dans certains tests in vitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de la ribavirine ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Hémolyse et système cardiovasculaire : Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 19 % des patients traités pendant 48 semaines par RIBAVIRINE MYLAN 1000/1200 milligrammes en association avec un traitement par interféron. Lorsque RIBAVIRINE MYLAN 800 milligrammes a été associé avec un traitement par interféron pendant 24 semaines, une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à RIBAVIRINE MYLAN peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, RIBAVIRINE MYLAN doit être administré avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque pré‑existante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant le traitement ; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.2). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaques pré-existantes, des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement.

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de ribavirine et d'un traitement par interféron en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite chronique C et de l'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation de RIBAVIRINE MYLAN en association avec dautres médicaments, dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement, n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d'effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un re-traitement.

Hypersensibilité aiguë : Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p. ex. urticaire, dème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) apparaît, le traitement par RIBAVIRINE MYLAN doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié mis en uvre. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Fonction hépatique : Le traitement associant RIBAVIRINE MYLAN et dautres médicaments doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitement doit être arrêté.

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'administrer RIBAVIRINE MYLAN, de préférence en estimant la clairance de la créatinine. Des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatininémie est >2 mg/dl ou la clairance de la créatinine <50 ml/minute. Les données sur la tolérance et l'efficacité de RIBAVIRINE MYLAN chez ces patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques (voir rubrique 5.2). Cest pourquoi, des adaptations posologiques de RIBAVIRINE MYLAN sont recommandées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire (voir rubrique 4.2 et rubrique 5.2).

Transplantation : La tolérance et l'efficacité de lassociation de RIBAVIRINE MYLAN avec dautres médicaments n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d'autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec un traitement par interféron, seul ou en association avec RIBAVIRINE MYLAN.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante de la ribavirine et dautres médicaments. Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risque augmenté d'effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé lorsqu'ils sont traités par RIBAVIRINE MYLAN en association avec des interférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d'hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L'adjonction de RIBAVIRINE MYLAN et dun traitement par interféron à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d'une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices sophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child‑Pugh égal ou supérieur à 7). L'évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l'albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par RIBAVIRINE MYLAN en association avec dautres médicaments doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique.

L'administration concomitante de RIBAVIRINE MYLAN et de didanosine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5). De plus, l'administration concomitante de RIBAVIRINE MYLAN et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicité mitochondriale.

Examens de laboratoire : Les tests hématologiques et biochimiques standards (numération formule sanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin, créatininémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués chez tous les patients avant de commencer le traitement.

Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées comme références avant d'administrer RIBAVIRINE MYLAN en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a, sont les suivantes :

·Hémoglobine : ≥ 12 g/dl (femmes) ; ≥ 13 g/dl (hommes)

·Plaquettes : ≥ 90 000/mm3

·Neutrophiles : ≥ 1 500/mm3

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/μl sont limitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique.

Chez les femmes en âge de procréer : Les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt.

En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec RIBAVIRINE MYLAN, par conséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, en association avec un traitement par interféron et les antiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seule ou avec un traitement par interféron.

Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par RIBAVIRINE MYLAN, en raison de la longue demi-vie du produit.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

Antiacides La biodisponibilité de 600 milligrammes de ribavirine a été diminuée lors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la méthicone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Analogues nucléosidiques Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de RIBAVIRINE MYLAN avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par RIBAVIRINE MYLAN en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de RIBAVIRINE MYLAN et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée.

Didanosine (ddI) La co-administration de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.

Azathioprine :

La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation de RIBAVIRINE MYLAN en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de RIBAVIRINE MYLAN avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique 4.4).

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Données précliniques : Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des ftus et de la descendance était réduite.

Patientes : RIBAVIRINE MYLAN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes. Le traitement par RIBAVIRINE MYLAN ne doit être débuté qu'après l'obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement ; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le ftus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant RIBAVIRINE MYLAN. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par RIBAVIRINE MYLAN et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition de leur partenaire à la ribavirine.

Allaitement

L'excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE MYLAN na aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, dautres médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN peuvent avoir un effet. Veuillez vous reporter au RCP des médicaments utilisés en association avec Ribavirine Mylan pour de plus amples informations.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Le profil de sécurité demploi de la ribavirine se caractérise principalement par une anémie hémolytique qui survient au cours des premières semaines de traitement. Lanémie hémolytique peut résulter en une détérioration de la fonction cardiaque et/ou une aggravation dune maladie cardiaque préexistante. Des augmentations des taux dacide urique et de bilirubine indirecte associées à une hémolyse ont également été observées chez certains patients (voir ci-dessous et rubrique 4.4).

Les effets indésirables listés dans cette rubrique ont été rapportés dans les études cliniques et/ou dans le cadre de la notification spontanée principalement lors de lutilisation de RIBAVIRINE MYLAN en association avec un traitement par interféron.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Se reporter au RCP des médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN pour plus d'informations sur les effets indésirables de ces médicaments.

Hépatite chronique C

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec la ribavirine en association avec un traitement par interféron ont été essentiellement dintensité légère à modérée. La plupart dentre eux nont pas nécessité dinterrompre le traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement

Globalement, le profil de tolérance de la ribavirine en association avec un traitement par interféron chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par interféron et du traitement par la ribavirine pour cause d'effets indésirables ou d'anomalies biologiques était de 6 % et 7 %, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12 % et 13 %, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par interféron et du traitement par la ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13 % et 15 %) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6 % et 6 %). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron/ribavirine à cause d'une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d'Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l'étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30% avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3) et une thrombopénie (13 % avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm3) (voir rubrique 4.4).

Co-infection par les Virus de lHépatite chronique C et de lImmunodéficience Humaine

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des évènements indésirables cliniques rapportés avec un traitement par interféron, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par la ribavirine en association avec un traitement par interféron dautres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1 % à ≤ 2 % des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par interféron a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite dune diminution posologique ou de larrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par interféron ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est <200/µl sont limitées .

Le Tableau 3 présente les effets indésirables rapportés chez des patients ayant reçu de la ribavirine et un traitement par interféron.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés avec la ribavirine en association avec un traitement par interféron chez des patients infectés par le VHC

Système/organe

Très Fréquent ≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1000, < 1/100

Rare

≥ 1/10 000, < 1/1000

Très rare

< 1/10 000

Fréquence indéterminée*

Infections et infestations

infection respiratoire haute, bronchite, candidose orale, herpès

infection respiratoire basse, infection urinaire, infection cutanée

endocardite, otite externe

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie, neutropénie

thrombocytopénie, lymphadénopathie

pancytopénie

anémie aplasique

érythroblastopénie

Affections du système immunitaire

sarcoïdose, thyroïdite

anaphylaxie, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde

purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombotique thrombocytopénique

rejet de greffe de foie et de rein

syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada

Affections endocriniennes

hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Diabète

Troubles du métabolisme et de la nutrition

anorexie

déshydratation

Affections psychiatriques

dépression, insomnie

altération de l'humeur, troubles de laffect, anxiété, agressivité, nervosité, diminution de la libido

idées suicidaires, hallucinations, irritabilité

suicide, trouble psychotique

manie, troubles bipolaires, idées dhomicide

Affections du système nerveux

céphalées, vertiges, difficultés de concentration

troubles de la mémoire, syncope, faiblesse, migraine, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblements, dysgueusie, cauchemars, somnolence

neuropathie périphérique

coma, convulsions, paralysie faciale

ischémie cérébro-vasculaire

Affections oculaires

vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie

hémorragie rétinienne

neuropathie optique, dème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée

perte de la vision

Décollement séreux de la rétine

Affections de loreille et du labyrinthe

vertiges, otalgie, acouphènes

perte daudition,

Affections cardiaques

tachycardie, palpitations, dème périphérique

infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, angor, tachycardie supraventriculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite

Affections vasculaires

bouffées vasomotrices, hypotension

hypertension

hémoragie cérébrale, vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

dyspnée, toux

dyspnée d'effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion nasale, rhinite, angine

respiration sifflante

pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

diarrhée, nausée, douleurs abdominales

vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie, glossite, stomatite, flatulences, constipation, sécheresse de la bouche

hémorragie digestive, chéilite, gingivite

ulcère gastro-duodénal, pancréatite

colite ischémique, colite ulcérative,

pigmentation de la langue

Affections hépato-biliaires

dysfonction hépatique

insuffisance hépatique, cholangite, stéatose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée

rash, hypersudation psoriasis, urticaire, eczéma, trouble cutané, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angioedème, érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

myalgies, arthralgies

lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur musculosquelettique, crampes musculaires

myosite

Rhabdomyolyse

Affections des reins et des voies urinaires

Insuffisance rénale, syndrome néphrotique

Affections des organes de reproduction et du sein

impuissance

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

fièvre, frissons, douleur, asthénie, fatigue, réaction au point dinjection, irritabilité

douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif

Investigations

perte de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

surdosage

* Rapportés après la commercialisation

Constantes biologiques

Dans les essais cliniques de la ribavirine en association avec un traitement par interféron, la majorité des cas d'anomalies des constantes biologiques a été corrigée par une modification de la posologie (voir rubrique 4.2). Jusquà 2 % des patients ont présenté une élévation des ALAT qui a conduit à une modification de la dose ou à larrêt du traitement.

Lhémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par la ribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 19 % des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 milligrammes de ribavirine en association avec un traitement par interféron. Lorsque 800 milligrammes de ribavirine a été associée avec un traitement par interféron pendant 24 semaines, une baisse de lhémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Dans la plupart des cas, l'hémoglobinémie a baissé dès le début de la période de traitement et s'est ensuite stabilisée, parallèlement à une augmentation compensatoire des réticulocytes.

La plupart des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient peu sévères (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 selon l'OMS ont été rapportées pour l'hémoglobine (4 % des patients), les leucocytes (24 % des patients) et les thrombocytes (2 % des patients). Une neutropénie modérée (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) : 749 - 500 x 106/l) ou sévère (NAPN : < 500 x 106/l) a été observée respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant pendant 48 semaines 1000/1200 milligrammes de ribavirine en association avec un traitement par interféron.

Des augmentations de l'acide urique et de la bilirubine non conjuguée associées à une hémolyse ont été observées chez certains patients traités par la ribavirine en association avec un traitement par interféron. Les valeurs sont revenues à la normale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement. Dans de rares cas (2/755), cette observation a été associée à une manifestation clinique (crise de goutte).

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC

Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité dentre eux a pu être contrôlée par une modification posologique et/ou ladministration de facteurs de croissance. Ces troubles nont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant un traitement par interféron seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine < 10g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Aucun cas de surdosage de la ribavirine n'a été rapporté dans les essais cliniques.

Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximales recommandées. Dans la majorité de ces cas la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse.

En raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : nucléosides et nucléotides (à l'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse), code ATC : J05AB04.

Mécanisme d'action

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine associée au peginterféron alfa‑2a ou à l'interféron alfa-2a exerce ses effets contre le VHC est inconnu.

La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'un traitement par interféron.

Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité et tolérance cliniques

La ribavirine en association avec les AAD

Se référer au RCP de lantiviral à action directe correspondant pour une description complète des données cliniques avec une telle association.

Ribavirine en association avec linterféron alfa-2a

L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans des essais cliniques chez des patients n'ayant jamais été traités et des patients rechuteurs qui présentaient une hépatite chronique C prouvée sur le plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse virologique et biochimique prolongée ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.

Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a été multiplié par 10 (de 4 % à 43 % ; p<0,01) chez les patients rechuteurs (M 23136 ; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a également été confirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de la charge virale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul, les taux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 % chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 % chez les patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus, l'amélioration histologique était en faveur de l'association thérapeutique.

Une étude publiée sur un petit effectif de patients, n'ayant jamais été traités (N = 40), a donné des résultats significatifs avec l'interféron alfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine (monothérapie 6 % vs association 48 %, p<0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration orale d'une dose unique de ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %‑65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de ribavirine, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de ribavirine, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de ribavirine (variabilité intra-individuelle ≤ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.

La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12 h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.

Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192 h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque la ribavirine était prise avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être prise à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant de la ribavirine avec un traitement par interféron. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.

Fonction rénale : La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique. La clairance est réduite d'environ 30 % par rapport à la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étude portant sur un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de ribavirine, respectivement de 600 mg et 400 mg, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) de 20 à 30 % supérieure à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de ribavirine. Chez les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de ribavirine de 200 mg, lexposition à la ribavirine moyenne (ASC) sest avérée environ 20 % inférieure par rapport aux patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50 %. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude.

Sur la base de modélisations et simulations pharmacocinétiques, des adaptations posologiques sont recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale significative (voir rubrique 4.2). Il est attendu que les taux dexposition plasmatiques à la ribavirine aux doses ajustées soient comparables à ceux atteints chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant la dose standard de ribavirine. La plupart des doses recommandées découlent de modélisations et simulations pharmacocinétiques et nont pas été étudiées lors des essais cliniques.

Fonction hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.

Personnes âgées de plus de 65 ans : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonction rénale.

Patients de moins de 18 ans : Se référer au RCP des médicaments indiqués en association avec RIBAVIRINE MYLAN pour cette population.

Une analyse pharmacocinétique de RIBAVIRINE MYLAN n'a pas été effectuée chez les patients de moins de 18 ans.

Pharmacocinétique de population : Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.

Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, lexposition systémique à la ribavirine dune partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

La ribavirine est embryotoxique et/ou tératogène, à des doses très inférieures à celles recommandées chez l'homme, chez toutes les espèces animales chez lesquelles les études ont été conduites. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des ftus et de la descendance était réduite.

Les hématies ont constitué la cible principale de la toxicité de la ribavirine dans les études chez l'animal en particulier chez le chien et le singe. Une anémie s'observe peu après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique a été observée uniquement chez le rat à la dose élevée de 160 mg/kg/jour dans une étude de toxicité subaiguë.

Une leucopénie et/ou une lymphopénie ont été observées de manière régulière dans les études de toxicité par administration réitérée chez le chien et les rongeurs, et de façon transitoire chez le singe lors d'une étude de toxicité subaiguë. Les études de toxicité par administration réitérée chez le rat ont montré une déplétion lymphocytaire dans le thymus et/ou une déplétion des zones des ganglions lymphatiques mésentériques et des zones spléniques dépendantes du thymus (manchon lymphoïde périartériel, pulpe blanche). Après administration réitérée de ribavirine chez le chien, une augmentation de la dilatation et de la nécrose des cryptes du duodénum a été observée, ainsi qu'une inflammation du petit intestin et une érosion de l'iléon.

Dans les études par administration réitérée conduites chez la souris pour déterminer les effets de la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme ont été observées à des doses très inférieures aux doses thérapeutiques. A l'arrêt du traitement, la toxicité testiculaire de la ribavirine a pratiquement disparu en un ou deux cycles de spermatogenèse.

Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine possède une certaine activité génotoxique. La ribavirine a été active sur l'essai de transformation in vitro. Une activité génotoxique a également été observée lors du test du micronoyau chez la souris (in vivo). Un essai de dominant létal chez le rat a été négatif, ce qui indique que si des mutations surviennent chez le rat, elles ne sont pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirine est potentiellement cancérogène chez l'homme.

L'administration conjointe de la ribavirine et dun traitement par interféron n'a pas eu d'effet toxique inattendu chez le singe. La principale modification liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont la sévérité était supérieure à celle observée avec chacune des substances utilisées seules.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau :

Inuline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry 02F34054 marron (hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

14, 28, 56 ou 84 comprimés en flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·216 958-8 ou 34009 216 958 8 5 : 14 comprimés en flacon (PEHD).

·416 846-9 ou 34009 416 846 9 2 : 28 comprimés en flacon (PEHD).

·416 847-5 ou 34009 416 847 5 3 : 56 comprimés en flacon (PEHD).

·416 848-1 ou 34009 416 848 1 4 : 84 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle, réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement: Le médecin devra mentionner sur l'ordonnance qu'il a donné aux patients comme aux patientes, toutes les informations concernant les risques liés à une éventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossesse tels que précisés dans le résumé des caractéristiques du produit ont été réalisés.

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source: ANSM - Mis à jour le : 23/06/2017

Dénomination du médicament

RIBAVIRINE MYLAN 400 mg, comprimé pelliculé

Ribavirine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : nucléosides et nucléotides (à l'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse) - code ATC : J05AB04

La ribavirine, substance active de RIBARIVINE MYLAN, est un médicament antiviral qui empêche la multiplication de plusieurs types de virus dont le virus de lhépatite C (qui peut entraîner une infection du foie appelée hépatite C).

RIBAVIRINE MYLAN est utilisé en association avec dautres médicaments (excepté avec linterféron alfa-2a pegylé) pour traiter les patients adultes atteints dhépatite chronique C (infection virale du foie).

RIBAVIRINE MYLAN doit être utilisé uniquement en association avec dautres médicaments pour traiter lhépatite C. RIBAVIRINE MYLAN ne doit pas être utilisé seul.

Veuillez lire également les notices des autres médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé :

·si vous êtes allergique à la ribavirine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

·si vous avez eu une crise cardiaque ou si vous avez présenté au cours des 6 derniers mois un problème cardiaque sévère,

·si vous avez une affection sanguine telle qu'une drépanocytose ou une thalassémie (affaiblissement et destruction des globules rouges).

Veuillez lire également les notices des autres médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN.

Ne prenez pas RIBAVIRINE MYLAN en association avec dautres médicaments appelés interférons ou interférons pegylés si vous avez une maladie du foie à un stade avancé (par exemple votre peau est devenue jaune et vous présentez une augmentation du volume de l'abdomen).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé

·si vous avez déjà eu une anémie (le risque de développer une anémie est plus important chez la femme que chez lhomme en général),

·si vous avez déjà eu une dépression ou si vous développez des signes de dépression (c. à d. sentiment de tristesse, mélancolie) au cours du traitement par RIBAVIRINE MYLAN (voir rubrique 4),

·si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

·si vous êtes un homme et que votre partenaire est en âge d'avoir des enfants (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

·si vous avez un problème cardiaque, vous devez faire lobjet dune surveillance attentive par votre médecin. Un électrocardiogramme est recommandé avant et pendant le traitement,

·si un problème cardiaque avec une fatigue intense apparaît pendant le traitement. Ce problème peut être dû à une diminution du nombre de globules rouges (anémie) provoquée par RIBAVIRINE MYLAN,

·si vous avez un problème rénal. Les doses de RIBAVIRINE MYLAN peuvent être diminuées ou le traitement arrêté,

·si vous avez eu une greffe d'organe (foie ou rein) ou si vous avez une greffe de prévue prochainement.

·si vous développez des symptômes dune réaction allergique, tels que difficultés pour respirer, respiration sifflante, gonflement soudain de la peau et des muqueuses (dème), démangeaisons (prurit) ou éruption cutanée. Le traitement par RIBAVIRINE MYLAN doit être arrêté immédiatement et vous devez consulter sans délai un médecin.

·si vous êtes un adulte qui a ou a eu un usage abusif de substances (par exemple, alcool ou drogues),

·si vous avez moins de 18 ans. Lefficacité et la sécurité de RIBAVIRINE MYLAN en association avec un traitement par interféron nont pas été suffisamment évaluées chez des patients de moins de 18 ans.

·si vous êtes co-infecté par le VIH et traité par des médicaments anti-VIH.

·si vous avez suspendu un précédent traitement de lhépatite C à cause dune anémie ou dune numération globulaire basse.

Avant le début du traitement, vous bénéficierez d'un contrôle de votre fonction rénale et des analyses de sang seront réalisées. Ces analyses doivent être répétées après 2 et 4 semaines de traitement puis selon la fréquence définie par votre médecin.

Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, vous devez également effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par RIBAVIRINE MYLAN, tous les mois pendant le traitement, et pendant les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).

Les effets indésirables sévères suivants surviennent en particulier lorsque RIBAVIRINE MYLAN est utilisé en association avec un traitement par interféron. Veuillez lire la notice de ces médicaments pour une information plus détaillée sur ces effets indésirables :

·Des effets psychiatriques et du système nerveux central (comme dépression, idées suicidaires, tentatives de suicide et comportement agressif, etc.). Si vous vous sentez déprimé(e) ou avez des idées suicidaires, ou si vous observez des modifications de votre comportement, consultez d'urgence un médecin. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou à un proche de vous aider à surveiller déventuels signes de dépression ou des modifications de votre comportement.

·Des troubles oculaires sévères

·Affections dentaires et parodontales : des affections dentaires et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été rapportées chez des patients recevant RIBAVIRINE MYLAN en association avec un traitement par interféron. Vous devez vous brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, veillez ensuite à vous rincer soigneusement la bouche.

·Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents qui peut être irréversible chez certains patients

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Patients présentant également une infection à VIH (virus de l'immunodéficience humaine): informez votre médecin si vous prenez un traitement anti-VIH.

L'acidose lactique (formation d'acide lactique dans l'organisme entraînant une acidité du sang) et l'aggravation de la fonction hépatique sont des effets indésirables associés à un traitement antirétroviral anti-VIH. Si vous prenez un traitement antirétroviral, l'addition de RIBAVIRINE MYLAN à un traitement par interféron peut augmenter le risque de survenue d'acidose lactique ou d'insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera l'apparition des signes et symptômes correspondants.

Si vous prenez de la zidovudine ou de la stavudine pour traiter une infection par le VIH, il est possible que RIBAVIRINE MYLAN puisse entraîner une diminution de l'effet de ces médicaments. De ce fait, des analyses de sang régulières seront effectuées pour s'assurer que l'infection par le VIH ne s'aggrave pas. En cas d'aggravation, votre médecin décidera s'il doit interrompre votre traitement par RIBAVIRINE MYLAN. De plus, les patients recevant de la zidovudine en association à RIBAVIRINE MYLAN et aux interférons alpha ont un risque augmenté de développer une anémie.

La prise concomitante de RIBAVIRINE MYLAN et de la didanosine (traitement anti-VIH) n'est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation de la fréquence de certains effets indésirables de la didanosine (tels que problèmes hépatiques, fourmillements et douleurs dans les bras et/ou aux pieds, pancréatite).

Les patients prenant de l'azathioprine en association avec RIBAVIRINE MYLAN sont exposés à un risque accru de développer des troubles sanguins graves.

Veuillez lire également les notices des autres médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN.

La ribavirine peut rester dans votre organisme jusqu'à deux mois. Par conséquent, vous devez parler à votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer un traitement avec tout autre médicament mentionné dans cette notice.

RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

RIBAVIRINE MYLAN peut être très dangereux pour l'enfant à naître ; il pourrait entraîner une anomalie congénitale. Par conséquent, si vous êtes une femme, il est très important d'éviter toute grossesse durant le traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. RIBAVIRINE MYLAN peut altérer le sperme et être dangereux pour l'enfant à naître. Par conséquent, si vous êtes un homme, il est très important que votre partenaire évite toute grossesse durant votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt.

Si vous êtes une fille ou une femme en âge d'avoir des enfants, traitée par RIBAVIRINE MYLAN, vous devez présenter un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin. Veuillez lire la rubrique "si vous êtes un homme" si votre partenaire est traité par RIBAVIRINE MYLAN.

Si vous êtes un homme traité par RIBAVIRINE MYLAN, n'ayez pas de rapport sexuel non protégé par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d'exposition à la ribavirine chez votre partenaire. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous ou votre partenaire devez utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin. Veuillez lire la rubrique "si vous êtes une femme" si votre partenaire est traitée par RIBAVIRINE MYLAN.

Allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

En l'absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel et en raison de sa possible nocivité pour l'enfant, l'allaitement est contre-indiqué. Si un traitement par RIBAVIRINE MYLAN se révèle nécessaire, l'allaitement devra être arrêté.

Veuillez lire également les notices des autres médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN pour le traitement de lhépatite C.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

RIBAVIRINE MYLAN a un très faible effet sur votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par contre, les autres médicaments que vous prenez avec RIBAVIRINE MYLAN peuvent avoir un effet. Veuillez lire également les notices des autres médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN.

RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé contient

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute. Votre médecin vous prescrira la dose adaptée à votre poids, type de viruset les médicaments que vous prenez en association avec RIBAVIRINE MYLAN.

La posologie recommandée va de 800 mg à 1200 mg par jour en fonction des autres médicaments que vous prenez en association avec RIBAVIRINE MYLAN :

·800 mg/jour, vous prendrez 1 comprimé de RIBAVIRINE MYLAN 400 mg le matin et 1 comprimé le soir.

·1000 mg/jour, il est conseillé de prendre des comprimés de RIBAVIRINE MYLAN 200 mg.

·1200 mg/jour, il est conseillé de prendre des comprimés de RIBAVIRINE MYLAN 200 mg.

En cas dassociation avec dautres médicaments, veuillez suivre la posologie prescrite par votre médecin et lire les notices des autres médicaments.

Avalez les comprimés entiers avec de la nourriture.

Comme la ribavirine est tératogène (peut entraîner des malformations chez l'enfant à naître), les comprimés doivent être manipulés avec précaution et ne doivent pas être cassés ou écrasés. En cas de contact accidentel avec des comprimés endommagés, se laver abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, bien se rincer les yeux avec de l'eau stérile ou avec de l'eau du robinet si l'on ne dispose pas d'eau stérile.

La durée du traitement avec des comprimés de RIBAVIRINE MYLAN varie selon le type de virus qui vous a infecté, des autres médicaments avec lesquels vous êtes traité, de la réponse au traitement et dun traitement précédent éventuel. Veuillez vérifier avec votre médecin et suivre la durée de traitement recommandée.

Si vous avez un problème rénal, RIBAVIRINE MYLAN doit être utilisé avec prudence et sous surveillance de votre médecin.

Si vous avez un problème hépatique, vous devez consulter votre médecin avant de débuter le traitement par RIBAVIRINE MYLAN.

Si vous êtes âgé de plus de 65 ans, vous devez consulter votre médecin avant d'utiliser RIBAVIRINE MYLAN.

Si vous avez l'impression que l'effet de RIBAVIRINE MYLAN est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Si des effets indésirables apparaissent pendant le traitement, votre médecin adaptera la dose ou arrêtera votre traitement.

Veuillez lire également les notices des autres médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN.

Si vous avez pris plus de RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé que vous nauriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez et prenez la suivante comme prévu.

Si vous arrêtez de prendre RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé

Seul votre médecin peut décider de la poursuite ou de l'arrêt de votre traitement. N'arrêtez jamais le traitement de votre propre initiative car la maladie pour laquelle vous êtes traité pourrait réapparaître ou s'aggraver.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Pendant le traitement, votre médecin vous prescrira régulièrement une prise de sang afin de surveiller toute modification de vos cellules sanguines (de vos globules blancs qui combattent les infections, de vos globules rouges qui transportent loxygène et de vos plaquettes qui permettent la coagulation du sang), de votre fonction hépatique ou de tout autre paramètre biologique.

Veuillez lire également les notices des autres médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN pour information sur les effets indésirables de ces médicaments.

Contactez immédiatement votre médecin si lun des effets indésirables suivants survient : des douleurs intenses dans la poitrine, une toux persistante, un rythme cardiaque irrégulier, une difficulté à respirer, une confusion, une dépression, des douleurs destomac sévères, la présence de sang dans les selles (ou selles noires), un saignement de nez important, de la fièvre ou des frissons, des troubles de la vision. Ces effets indésirables peuvent être graves et vous pouvez avoir besoin d'une prise en charge médicale d'urgence.

Les effets indésirables très fréquents avec l'association dun traitement par interféron et de la ribavirine (survenant chez plus de 1 patient sur 10) sont :

Affections du sang : anémie (diminution des globules rouges), neutropénie (diminution du nombre de globules blancs).

Troubles métaboliques : perte dappétit.

Affections psychiatriques : humeur dépressive (se sentir déprimé, négatif à propos de soi ou sans espoir), troubles du sommeil.

Affections du système nerveux : maux de tête, difficulté de concentration et étourdissements.

Affections respiratoires : toux, essoufflement.

Affections gastro-intestinales : diarrhée, nausées, douleurs abdominales.

Affections de la peau : chute des cheveux et réactions cutanées (comprenant démangeaisons, dermatite et sécheresse cutanée).

Affections des muscles et des articulations : douleurs musculaires et articulaires.

Troubles généraux : fièvre, faiblesse, fatigue, frissons, douleur, irritabilité (être facilement contrarié.

Les effets indésirables fréquents avec lassociation dun traitement par interféron et de la ribavirine (peut concerner jusquà 1 patient sur 10) sont :

Infections : infection respiratoire haute, bronchite, mycose de la bouche et herpès (une infection virale fréquente récidivante affectant les lèvres, la bouche).

Affections du sang : diminution des plaquettes (affectant la capacité de coagulation) et augmentation de la taille de certains ganglions.

Affections endocriniennes : hyperthyroïdie et hypothyroïdie.

Affections psychiatriques : changements dhumeur et troubles affectifs, anxiété, agressivité, nervosité, diminution de la libido.

Affections du système nerveux : troubles de mémoire, perte brève de connaissance, force musculaire diminuée, migraine, engourdissements, fourmillements, sensation de brûlure, tremblements, altération du goût, cauchemars, somnolence.

Affections oculaires : vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire et sécheresse oculaire.

Affections de loreille : vertiges, douleur de loreille, bourdonnement doreilles.

Affections cardiaques : accélération du rythme cardiaque, palpitations, gonflement des extrémités.

Affections vasculaires : rougeurs, diminution de la pression sanguine.

Affections respiratoires : essoufflement pendant une activité, saignement de nez, rhinopharyngite, infections du nez et des sinus (espaces remplis d'air dans les os de la tête et de la face), écoulement nasal, angine.

Affections gastro-intestinales : vomissements, indigestion, difficulté à avaler, ulcération de la bouche, saignements des gencives, inflammation de la bouche et de la langue, flatulences (quantité d'air ou de gaz en excès), constipation, sécheresse de la bouche.

Affections de la peau : éruption, augmentation de la transpiration, psoriasis, urticaire, eczéma, sensibilité au soleil, sueurs nocturnes.

Affections des muscles et des articulations : douleurs lombaires, inflammation des articulations, faiblesse musculaire, douleur osseuse, douleur cervicale, douleur musculaire, crampe musculaire.

Affections des organes de reproduction : impuissance (incapacité à maintenir une érection).

Troubles généraux : douleur dans la poitrine, syndrome pseudo-grippal, malaise (ne pas se sentir bien), léthargie, bouffées de chaleur, soif, perte de poids.

Les effets indésirables peu fréquents avec lassociation dun traitement par interféron et de la ribavirine (peut concerner jusquà 1 patient sur 100) sont :

Infections : infection respiratoire basse, infection urinaire, infections de la peau.

Affections du système immunitaire : sarcoïdose (inflammation de zones de tissus survenant sur tout le corps), inflammation de la thyroïde.

Affections endocriniennes : diabète (teneur élevée en sucre dans le sang).

Troubles métaboliques : déshydratation.

Affections psychiatriques : idées suicidaires, hallucinations (perception anormale), colère.

Affections du système nerveux : neuropathie périphérique (troubles nerveux affectant les extrémités).

Affections oculaires : saignement de la rétine (arrière de lil).

Affections de loreille et du labyrinthe : perte daudition.

Affections vasculaires : pression sanguine élevée.

Affections respiratoires : respiration sifflante.

Affections gastro-intestinales : saignements digestifs, inflammation des lèvres, inflammation des gencives.

Affections du foie : altérations des fonctions du foie.

Les effets indésirables rares avec lassociation dun traitement par interféron et de la ribavirine (peut concerner jusquà 1 patient sur 1000) sont :

Infections : infection du cur, infection de loreille externe.

Affections du sang : diminution sévère des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes.

Affections du système immunitaire : réaction allergique sévère, lupus érythémateux disséminé (une affection où le corps attaque ses propres cellules), polyarthrite rhumatoïde (une maladie auto-immune).

Affections psychiatriques : suicide, troubles psychotiques (problèmes sévères de personnalité et troubles du comportement).

Affections du système nerveux : coma (une perte de conscience prolongée), convulsions, paralysie faciale.

Affections oculaires : inflammation et gonflement du nerf optique, inflammation de la rétine, ulcération de la cornée.

Affections cardiaques : crise cardiaque, insuffisance cardiaque, douleur cardiaque, accélération du rythme cardiaque, troubles du rythme ou inflammation de la membrane du cur.

Affections vasculaires : saignement dans le cerveau, vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins.

Affections respiratoires : pneumonie interstitielle (inflammation des poumons avec issue fatale), caillots sanguins dans les poumons.

Affections gastro-intestinales : ulcère de lestomac, inflammation du pancréas.

Affections du foie : défaillance des fonctions du foie, inflammation des canaux biliaires, stéatose hépatique.

Affections des muscles et des articulations : inflammation des muscles.

Lésions ou intoxications : surdosage.

Les effets indésirables très rares avec lassociation dun traitement par interféron et de la ribavirine (peut concerner jusquà 1 patient sur 10000) sont :

Affections du sang : anémie aplasique (fabrication insuffisante par la moelle osseuse des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes).

Affections du système immunitaire : purpura thrombocytopénique idiopathique ou purpura thrombotique thrombocytopénique (se traduisant par une augmentation des bleus, des saignements, une diminution des plaquettes, une anémie et une faiblesse extrême).

Affections oculaires : perte de la vision.

Affections du système nerveux : accident vasculaire cérébral.

Affections de la peau : nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Stevens Johnson/érythème polymorphe (un ensemble déruptions avec des degrés variables de gravité qui peuvent être associées à des bulles dans la bouche, le nez, les yeux et dautres muqueuses), angioedème (gonflement de la peau et des muqueuses).

Effets indésirables de fréquence indéterminée :

Affections du sang : érythroblastopénie (une forme sévère d'anémie où la production de globules rouges est diminuée ou arrêtée). L'érythroblastopénie peut entraîner des symptômes comme une sensation de grande fatigue sans énergie.

Affections du système immunitaire : rejets de greffe de foie ou de rein, syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (une maladie rare caractérisée par la perte de la vue, de l'audition et une coloration de la peau).

Affections psychiatriques : manie (épisodes d'enthousiasme excessif) et troubles bipolaires (épisodes d'enthousiasme excessif alternant avec tristesse ou désespoir).

Affections oculaires : forme rare de décollement de la rétine avec liquide dans la rétine.

Affections du système digestif : colite ischémique (apport sanguin insuffisant dans lintestin), colite ulcéreuse (inflammation du gros intestin entraînant des ulcères et provoquant une diarrhée), changement de la couleur de la langue.

Affections musculo-squelettiques : lésions graves du muscle et douleur.

Affections du rein : reins qui cessent de fonctionner de manière adéquate, autres plaintes qui suggèrent des problèmes rénaux.

Si vous êtes co-infecté par les virus VHC et VIH et que vous recevez un traitement antirétroviral anti-VIH, laddition de RIBAVIRINE MYLAN à un traitement par interféron peut entraîner les effets indésirables suivants : une insuffisance hépatique pouvant être fatale, des neuropathies périphériques (engourdissement, fourmillements et douleurs dans les mains et/ou aux pieds), une pancréatite (symptômes pouvant inclure des douleurs destomac, nausées, vomissements), une acidose lactique (formation dacide lactique dans l'organisme, entraînant une acidité du sang), une grippe, une pneumonie, des troubles émotionnels, une apathie (léthargie), des acouphènes (bourdonnements doreille), des douleurs pharyngo-laryngées (mal de gorge), une chéilite (lèvres sèches et gercées), une lipodystrophie acquise (accumulation damas graisseux dans la nuque et le haut du dos) et une chromaturie (coloration des urines).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne pas utiliser RIBAVIRINE MYLAN si le flacon ou l'emballage est endommagé.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Ribavirine..... 400 mg

Pour un comprimé pelliculé.

·Les autres composants sont :

Noyau :

Inuline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry 02F34054 marron (hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).

Quest-ce que RIBAVIRINE MYLAN, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé, marron, ovale, convexe et présentant une barre de cassure sur une face.

La barre nest là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

Flacon (PEHD) de 14, 28, 56 ou 84 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  Retour en haut de la page

SYNERLAB DEVELOPPEMENT

1 RUE CHARLES DE COULOMB

CS 70002

45000 ORLEANS CEDEX 2

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants: Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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