RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 21/04/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Ribavirine ............. 200,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose, ovale, convexe et lisse.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

RIBAVIRINE BIOGARAN est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C et doit être utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2a. RIBAVIRINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé en monothérapie.

L'association de RIBAVIRINE BIOGARAN à l'interféron alfa-2a est indiquée chez des adultes ayant un ARN-VHC sérique positif, y compris chez les patients avec cirrhose compensée (voir rubrique 4.4). RIBAVIRINE BIOGARAN, en association à linterféron alfa-2a, est indiqué chez les patients naïfs et les patients ayant préalablement répondu à linterféron alfa, puis ensuite rechuté après larrêt du traitement.

Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'interféron alfa-2a pour connaître les informations relatives à ce produit.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.

Posologie

Ribavirine BIOGARAN est utilisé en association avec l'interféron alfa-2a.

Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur la posologie et la durée de traitement.

Doses à administrer

La posologie recommandée de Ribavirine BIOGARAN en association avec l'interféron alfa-2a en solution injectable dépend du poids du patient (voir Tableau 1).

Durée du traitement

Les patients doivent être traités par l'association avec l'interféron alfa-2a pendant au moins six mois.

Les patients atteints d'infection à VHC de génotype 1 doivent être traités par l'association pendant 48 semaines. Chez les patients infectés par un autre génotype du VHC, la décision de poursuivre le traitement jusqu'à 48 semaines doit être fonction d'autres facteurs pronostiques (tels que charge virale initiale élevée, sexe masculin, âge > 40 ans et fibrose septale avérée).

Tableau 1. Posologie recommandée de Ribavirine BIOGARAN en association avec l'interféron alfa-2a

Poids du patient (kg)

Dose quotidienne de ribavirine

Durée du traitement

Nombre de comprimés à 200 mg

<75 kg

1000 mg

24 ou 48 semaines

5 (2 le matin, 3 le soir)

≥75 kg

1200 mg

24 ou 48 semaines

6 (3 le matin, 3 le soir)

Modification de la posologie en cas deffets indésirables

Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur l'adaptation posologique et l'arrêt du traitement.

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiques apparaissent pendant le traitement associant ribavirine + interféron alfa-2a, modifier la posologie de chaque produit jusqu'à disparition des effets indésirables. Des recommandations d'adaptation posologique ont été établies durant les essais cliniques (voir Tableau 2).

Si l'intolérance persiste malgré les adaptations posologiques, il peut s'avérer nécessaire d'interrompre l'administration de ribavirine ou de l'association ribavirine + interféron alfa-2a.

Tableau 2. Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement

Constantes biologiques

Réduire la dose de Ribavirine BIOGARAN à 600 mg/jour* si :

Arrêter Ribavirine BIOGARAN si : **

Hémoglobine (patients sans maladie cardiaque)

<10 g/dl

<8,5 g/dl

Hémoglobine (patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable)

Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)

<12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite

* Les patients dont la dose de ribavirine a été réduite à 600 mg/jour reçoivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à 200 mg ou un comprimé à 400 mg le soir.

** Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 mg/jour, puis augmentée à 800 mg/jour selon l'appréciation du médecin. Toutefois, il est déconseillé de revenir à la posologie initiale

Populations particulières

Utilisation en cas d'insuffisance rénale

Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou ≥ 75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min, qu'ils soient hémodialysés ou non, les données sur la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique de la ribavirine sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques (voir rubrique 5.2). Par conséquent, la ribavirine ne doit être utilisée chez de tels patients que lorsqu'elle est considérée comme indispensable. Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême. Un contrôle fréquent du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une action corrective, doit être effectué durant toute la période de traitement (voir rubrique 4.4).

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la ribavirine nest pas affectée par la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de ribavirine chez l'insuffisant hépatique. L'utilisation de l'interféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients présentant une cirrhose décompensée ou d'autres formes d'insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans

Lâge ne semble pas intervenir de façon significative sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant d'administrer la ribavirine.

Utilisation chez le patient de moins de 18 ans

Lutilisation de la ribavirine nest pas recommandée chez lenfant et ladolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de données concernant la sécurité demploi et l'efficacité de la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2a dans cette population.

Mode dadministration

Les comprimés pelliculés de Ribavirine BIOGARAN sont administrés par voie orale, en deux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risque tératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés ni écrasés.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les contre-indications de lun ou lautre de ces produits.

·hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·femmes enceintes (voir rubrique 4.4). La ribavirine ne doit pas être administrée tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu juste avant le début du traitement.

·allaitement (voir rubrique 4.6).

·pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées, dans les six derniers mois.

·insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée,

·hémoglobinopathies (p. ex. thalassémie, drépanocytose),

·linstauration du traitement par peginterféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh ≥ 6, sauf si cela est uniquement dû à une élévation de la bilirubine indirecte causée par des médicaments tels que latazanavir et lindinavir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Système Nerveux Central (SNC) et manifestations psychiatriques

Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a ou à linterféron alfa-2a, et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D'autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées dhomicide), troubles bipolaires, manie, confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alfa. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de tels symptômes, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d'interrompre le traitement par la ribavirine et le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2a et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire.

Patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères

Si un traitement par la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a ou à linterféron alfa-2a s'avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu'après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique.

Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances

Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc.) ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alfa. Si un traitement par interféron alfa s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.

Croissance et développement (enfants et adolescents)

Chez les patients âgés de 5 à 17 ans ayant reçu jusquà 48 semaines de traitement, une perte de poids et un retard de croissance étaient fréquents (voir section 4.8).

Deux ans après larrêt du traitement, 16 % des patients présentaient toujours une diminution dau moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de poids initiale et 11 % une diminution dau moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille initiale.

Evaluation du rapport bénéfice risque au cas par cas chez les enfants

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.8).

Il est important de garder à lesprit que le traitement en association a provoqué une inhibition de la croissance.

Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de lenfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), les co-morbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC ou charge virale).

Dans la mesure du possible, lenfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque dinhibition de la croissance. Il ny a pas de données concernant les effets au long terme sur la maturation sexuelle.

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour d'autres mises en garde et précautions d'emploi de lun ou lautre de ces produits.

Une biopsie hépatique a été réalisée chez tous les patients ayant participé aux études sur l'hépatite chronique C avant leur inclusion. Cependant dans certains cas (c'est-à-dire génotype 2 ou 3), le traitement peut être initié sans confirmation histologique. Les recommandations de traitement en vigueur doivent être consultées afin de déterminer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de commencer le traitement.

La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez les patients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT élevées. La décision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi que d'autres facteurs, tels que le génotype du VHC, l'âge, les manifestations extrahépatiques, le risque de transmission, etc...

Risque tératogène : voir rubrique 4.6

Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de la ribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'un possible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquences sur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pour le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter au paragraphe « Examens de laboratoire ».

Potentiel carcinogène

La ribavirine est mutagène dans certains tests in vitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de la ribavirine ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Hémolyse et système cardiovasculaire

Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 mg de ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par lassociation avec l'interféron alfa‑2a. Lorsque 800 mg de ribavirine ont été associés avec le peginterféron alfa‑2a pendant 24 semaines, une baisse de lhémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à la ribavirine peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, la ribavirine doit être administrée avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant le traitement ; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.2).

Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes, des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement.

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après ladministration de ribavirine et d'un peginterféron en association avec lazathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité sest avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après larrêt du traitement antiviral de lhépatite chronique C et de lazathioprine et n'est pas réapparue lorsque lun ou lautre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).

Lutilisation de la ribavirine en association au peginterféron alfa‑2a, dans le traitement de lhépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement, n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause deffets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque dun retraitement.

Hypersensibilité aiguë

Si une réaction dhypersensibilité aiguë (p. ex. urticaire, dème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) apparaît, le traitement par la ribavirine doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié mis en uvre. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Fonction hépatique

Le traitement associant la ribavirine et le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2a doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitement doit être arrêté.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'administrer la ribavirine, de préférence en estimant la clairance de la créatinine. A la posologie recommandée, des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/minute. Les données sur la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique de la ribavirine chez ces patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques (voir rubrique 5.2). A moins qu'il ne soit indispensable, le traitement par la ribavirine ne doit pas être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) chez ces patients, qu'ils soient hémodialysés ou non.

Une prudence extrême est nécessaire. Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire (voir rubrique 4.2.).

Modifications oculaires

La ribavirine est utilisée en association aux interférons alfa. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des dèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportées dans de rares cas pendant le traitement par la ribavirine en association aux interférons alfa. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par la ribavirine en association aux interférons alfa. Le traitement combiné avec les interférons alfa doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.

Transplantation

La tolérance et l'efficacité du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d'autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec du peginterféron alfa-2a, seul ou en association avec la ribavirine.

Patients co‑infectés par le VIH et le VHC

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à lutilisation concomitante du peginterféron alfa-2a en monothérapie ou en association à la ribavirine.

Dans létude NR15961, lincidence de pancréatite et/ou dacidose lactique était de 3 % (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.

Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risque augmenté d'effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé lorsqu'ils sont traités par ribavirine en association avec des interférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux dhémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). Ladjonction de la ribavirine et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.5).

Lutilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine nest pas recommandée en raison dun risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes dune décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices sophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). Lévaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de lalbumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2a doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique.

Ladministration concomitante de ribavirine et de didanosine nest pas recommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5). De plus, l'administration concomitante de ribavirine et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicité mitochondriale.

Examens de laboratoire

Les tests hématologiques et biochimiques standards (numération formule sanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin, créatininémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués chez tous les patients avant de commencer le traitement.

Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées comme références avant d'administrer la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2a, sont les suivantes :

·Hémoglobine : ≥ 12 g/dl (femmes) ; ≥ 13 g/dl (hommes).

·Plaquettes : ≥ 90 000/mm3

·Neutrophiles : ≥ 1 500/mm3

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/μl sont limitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique.

Chez les femmes en âge de procréer: les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt.

En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec la ribavirine, par conséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

Affections dentaires et parodontales

Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association de la ribavirine et de peginterféron alfa-2a. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, en association avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et les antiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféron alfa-2a.

Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par la ribavirine, en raison de la longue demi-vie du produit.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

Antiacides

La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée lors d'une co-administration d'un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la méticone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Analogues nucléosidiques

Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de la ribavirine avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par la ribavirine en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de la ribavirine et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée.

Didanosine (ddI)

La co‑administration de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'‑triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.

Azathioprine

La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6‑méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation de ribavirine et de peginterféron alfa-2a en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de la ribavirine avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique 4.4).

Patients co‑infectés par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co‑infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Données précliniques

Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des ftus et de la descendance était réduite.

Patientes

La ribavirine est contre-indiquée chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes. Le traitement par la ribavirine ne doit être débuté qu'après l'obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement ; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le ftus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines

Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant de la ribavirine. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition de leur partenaire à la ribavirine.

Allaitement

L'excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La ribavirine a une influence négligeable voire nulle sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a utilisé en association avec la ribavirine peut avoir un effet. Veuillez vous reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa‑2a pour de plus amples informations.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les évènements indésirables rapportés chez les patients recevant de la ribavirine en association avec linterféron alfa-2a sont identiques à ceux rapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Hépatite chronique C

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a 180 µg ont été essentiellement dintensité légère à modérée. La plupart dentre eux nont pas nécessité dinterrompre le traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement

Globalement, le profil de tolérance de la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par ribavirine pour cause deffets indésirables ou danomalies biologiques était de 6 % et 7 %, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12% et 13 %, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13 % et 15 %) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6 % et 6 %). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé/ribavirine à cause dune toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score dIshak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l'étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux dhémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30 % avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3) et une thrombopénie (13 % avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm3) (voir rubrique 4.4).

Co‑infection par les Virus de lHépatite chronique C et de l'Immunodéficience Humaine

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des évènements indésirables cliniques rapportés avec le peginterféron alfa-2a, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a, dautres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1 % à ≤ 2 % des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par peginterféron alfa-2a a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d'une diminution posologique ou de l'arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH na été observé pendant le traitement par peginterféron alfa-2a ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est <200/µl sont limitées (voir le RCP du peginterféron alfa-2a).

Le Tableau 3 présente les effets indésirables rapportés chez des patients ayant reçu la ribavirine et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a.

Tableau 3: Effets indésirables rapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC

Système/organe

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1000, < 1/100

Rare ≥ 1/10 000, < 1/1000

Très rare <1/10 000

Fréquence indéterminée*

Infections et infestations

infection respiratoire haute, bronchite, candidose orale, herpès

infection respiratoire basse, pneumonie, infection urinaire, infection cutanée

endocardite, otite externe

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

tumeur hépatique maligne

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Thrombocyto-pénie,

pancytopénie

anémie aplasique

Erythroblasto-pénie

lymphadéno-pathie

Affections du système immunitaire

sarcoïdose, thyroïdite

anaphylaxie, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde

purpura thrombocyto-pénique idiopathique, purpura thrombotique thrombocyto-pénique

Rejet de greffe de foie et de rein, syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada

Affections endocriniennes

hypothyroïdie, hyperthyroïdie

diabète

Troubles du métabolisme et de la nutrition

anorexie

déshydratation

Affections psychiatriques

dépression, insomnie

altération de l'humeur, troubles de laffect, anxiété, agressivité, nervosité, diminution de la libido

idées suicidaires, hallucinations, irritabilité

suicide, trouble psychotique

Manie, troubles bipolaires, idées dhomicide

Affections du système nerveux

céphalées, vertiges, difficultés de concentration

troubles de la mémoire, syncope, faiblesse, migraine, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblements, dysgueusie, cauchemars, somnolence

neuropathie périphérique

coma, convulsions, paralysie faciale

Affections oculaires

vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie

hémorragie rétinienne

neuropathie optique, dème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée

perte de la vision

Décollement séreux de la rétine

Affections de loreille et du labyrinthe

vertiges, otalgie

Perte daudition

Affections cardiaques

tachycardie, palpitations, dème périphérique

infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, angor, tachycardie supraventriculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite

Affections vasculaires

bouffées vasomotrices

hypertension

hémorragie cérébrale

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

dyspnée, toux

dyspnée d'effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion nasale, rhinite, angine

respiration sifflante

pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

diarrhée, nausée, douleurs abdominales

vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie, glossite, stomatite, flatulences, constipation, sécheresse de la bouche

hémorragie digestive, chéilite, gingivite

ulcère gastro-duodénal, pancréatite

Affections hépatobiliaires

dysfonction hépatique

insuffisance hépatique, cholangite, stéatose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée

rash, hypersudation, psoriasis, urticaire, eczéma, trouble cutané, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angidème, érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

myalgies, arthralgies

lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur musculosquelettique, crampes musculaires

myosite

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale, syndrome néphrotique

Affections des organes de reproduction et du sein

impuissance

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

fièvre, frissons, douleur, asthénie, fatigue, réaction au point dinjection, irritabilité

douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif

Investigations

perte de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

surdosage

* Identifiés après la commercialisation

Constantes biologiques

Dans les essais cliniques de la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2a, la majorité des cas d'anomalies des constantes biologiques a été corrigée par une modification de la posologie (voir rubrique 4.2). Sous traitement par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a, jusquà 2 % des patients ont présenté une élévation des ALAT qui a conduit à une modification de la dose ou à larrêt du traitement.

Lhémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par la ribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 mg de ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par lassociation de la ribavirine avec linterféron alfa-2a. Lorsque 800 mg de ribavirine ont été associés avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de lhémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Dans la plupart des cas, lhémoglobinémie a baissé dès le début de la période de traitement et s'est ensuite stabilisée, parallèlement à une augmentation compensatoire des réticulocytes.

La plupart des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient peu sévères (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 selon l'OMS ont été rapportées pour l'hémoglobine (4 % des patients), les leucocytes (24 % des patients) et les thrombocytes (2 % des patients). Une neutropénie modérée (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) : 749 à 500 x 106/l) ou sévère (NAPN : < 500 x 106/l) a été observée respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant pendant 48 semaines 1000/1200 mg de ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a.

Des augmentations de lacide urique et de la bilirubine non conjuguée associées à une hémolyse ont été observées chez certains patients traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2a. Les valeurs sont revenues à la normale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement. Dans de rares cas (2/755), cette observation a été associée à une manifestation clinique (crise de goutte).

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC

Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité dentre eux a pu être contrôlée par une modification posologique et/ou ladministration de facteurs de croissance. Ces troubles nont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant peginterféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Aucun cas de surdosage de la ribavirine n'a été rapporté dans les essais cliniques.

Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximales recommandées. Dans la majorité de ces cas, la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse.

En raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : nucléosides et nucléotides (à lexclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse), Code ATC : J05AB04.

Mécanisme d'action

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine associée à linterféron alfa-2a exerce ses effets contre le VHC est inconnu.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par peginterféron alfa-2a 180 µg, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivie dune seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.

Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité et sécurité clinique

Résultats des études chez les patients naïfs

Létude NV 15801 (1121 patients traités) a comparé lefficacité de 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine) et ribavirine (1000/1200 mg par jour) à lefficacité de peginterféron alfa-2a utilisé en monothérapie ou de l'association interféron alfa-2b et ribavirine. Lassociation peginterféron alfa-2a et ribavirine était significativement plus efficace que lassociation interféron alfa-2b et ribavirine ou que peginterféron alfa-2a en monothérapie.

Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints dune mono-infection par le VHC sont présentés dans les tableaux 4 et 5. La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection dARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.

Tableau 4. Réponses virologiques dans lensemble de la population (incluant les patients non-cirrhotiques et cirrhotiques)

Etude NV15801

Ribavirine 1000/1200 mg & Peginterféron alfa-2a 180 µg (N = 453)

Ribavirine 1000/1200 mg & Interféron alfa‑2b 3 MUI (N = 444)

48 semaines

48 semaines

Réponse à la fin du traitement

69 %

52 %

Réponse prolongée tous génotypes

54 %*

45 %*

* Lintervalle de confiance à 95 % est de 3 à 16 % p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)

Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2b, en fonction du génotype et de la charge virale initiale sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5. Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a

Etude NV15801

Ribavirine 1000/1200 mg & PEG-IFN alfa‑2a 180 µg

Ribavirine 1000/1200 mg & Interféron alfa‑2b 3MUI

48 semaines

48 semaines

Génotype 1

45 % (134/298)

36 % (103/285)

Charge virale faible

53 % (61/115)

44 % (41/94)

Charge virale élevée

40 % (73/182)

33 % (62/189)

Génotype 2/3

71 % (100/140)

61 % (88/145)

Charge virale faible

76 % (28/37)

65 % (34/52)

Charge virale élevée

70 % (72/103)

58 % (54/93)

Génotype 4

77 % (10/13)

45 % (5/11)

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/ml

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml

Ribavirine en association avec linterféron alfa-2a

L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans des essais cliniques chez des patients n'ayant jamais été traités et des patients rechuteurs qui présentaient une hépatite chronique C prouvée sur le plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse virologique et biochimique prolongée ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.

Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a été multiplié par 10 (de 4 % à 43 %; p<0,01) chez les patients rechuteurs (M 23136; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a également été confirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de la charge virale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul, les taux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 % chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 % chez les patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus, l'amélioration histologique était en faveur de l'association thérapeutique. Une étude publiée sur un petit effectif de patients, n'ayant jamais été traités (N = 40), a donné des résultats significatifs avec l'interféron alfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine (monothérapie 6 % vs association 48 %, p<0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration orale d'une dose unique de ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de ribavirine, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure.

Suite à l'administration de la ribavirine, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de ribavirine (variabilité intra-individuelle ≤ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.

La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.

Effet de la nourriture

La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192 h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque la ribavirine était prise avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. Lexposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant la ribavirine avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec linterféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.

Fonction rénale

La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique. La clairance est réduite denviron 30% par rapport à la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étude portant sur un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de ribavirine, respectivement de 600 mg et 400 mg, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) plus élevée comparé à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de ribavirine. Les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de ribavirine de 200 mg ont présenté une exposition à la ribavirine moyenne (ASC) denviron 80% de la valeur observée chez les patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50 %. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude. Bien quil soit nécessaire de diminuer la dose de ribavirine chez les patients présentant une insuffisance rénale significative, les données sur la tolérance et lefficacité de la ribavirine chez de tels patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Fonction hépatique

La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.

Personnes âgées de plus de 65 ans

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonction rénale.

Patients de moins de 18 ans

La pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été complètement évaluée chez les patients de moins de 18 ans. La ribavirine en association avec l'interféron alfa-2a n'est indiqué pour le traitement de l'hépatite chronique C que chez les patients de 18 ans et plus.

Pharmacocinétique de population

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des co-variables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 l/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.

Passage dans le liquide séminal

Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

La ribavirine est embryotoxique et/ou tératogène, à des doses très inférieures à celles recommandées chez l'homme, chez toutes les espèces animales chez lesquelles les études ont été conduites. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des ftus et de la descendance était réduite.

Les hématies ont constitué la cible principale de la toxicité de la ribavirine dans les études chez l'animal en particulier chez le chien et le singe. Une anémie s'observe peu après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique a été observée uniquement chez le rat à la dose élevée de 160 mg/kg/jour dans une étude de toxicité subaiguë.

Une leucopénie et/ou une lymphopénie ont été observées de manière régulière dans les études de toxicité par administration réitérée chez le chien et les rongeurs, et de façon transitoire chez le singe lors d'une étude de toxicité subaiguë. Les études de toxicité par administration réitérée chez le rat ont montré une déplétion lymphocytaire dans le thymus et/ou une déplétion des zones des ganglions lymphatiques mésentériques et des zones spléniques dépendantes du thymus (manchon lymphoïde périartériel, pulpe blanche). Après administration réitérée de ribavirine chez le chien, une augmentation de la dilatation et de la nécrose des cryptes du duodénum a été observée, ainsi qu'une inflammation du petit intestin et une érosion de l'iléon.

Dans les études par administration réitérée conduites chez la souris pour déterminer les effets de la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme ont été observées à des doses très inférieures aux doses thérapeutiques. A l'arrêt du traitement, la toxicité testiculaire de la ribavirine a pratiquement disparu en un ou deux cycles de spermatogenèse.

Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine possède une certaine activité génotoxique. La ribavirine a été active sur l'essai de transformation in vitro. Une activité génotoxique a également été observée lors du test du micronoyau chez la souris (in vivo). Un essai de dominant létal chez le rat a été négatif, ce qui indique que si des mutations surviennent chez le rat, elles ne sont pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirine est potentiellement cancérogène chez l'homme.

L'administration conjointe de la ribavirine et du peginterféron alfa-2a na pas eu d'effet toxique inattendu chez le singe. La principale modification liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont la sévérité était supérieure à celle observée avec chacune des substances utilisées seules.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau

Croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, inuline.

Pelliculage

Opadry 02F34053 rose (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

28, 42, 56, 84, 112 ou 168 comprimés en flacon PEHD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 416 823 9 1 : 28 comprimés en flacon PEHD.

·34009 416 824 5 2 : 42 comprimés en flacon PEHD.

·34009 416 825 1 3 : 56 comprimés en flacon PEHD.

·34009 416 826 8 1 : 84 comprimés en flacon PEHD.

·34009 416 827 4 2 : 112 comprimés en flacon PEHD.

·34009 416 828 0 3 : 168 comprimés en flacon PEHD.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle, réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : Le médecin devra mentionner sur lordonnance quil a donné aux patients comme aux patientes, toutes les informations concernant les risques liés à une éventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossesse tels que précisés dans le résumé des caractéristiques du produit ont été réalisés.

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source: ANSM - Mis à jour le : 21/04/2017

Dénomination du médicament

RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé

Ribavirine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : J05AB04

La ribavirine, substance active de Ribavirine BIOGARAN, est un médicament antiviral qui empêche la multiplication de plusieurs types de virus dont le virus de l'hépatite C.

Ribavirine BIOGARAN est utilisé en association avec l'interféron alfa-2a pour traiter les patients adultes atteints d'hépatite chronique C (infection virale du foie). Ce traitement concerne les patients adultes n'ayant jamais été traités et les patients adultes qui ont été préalablement traités pour lhépatite C.

Ribavirine BIOGARAN doit être utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2a. Ribavirine BIOGARAN ne doit pas être utilisé seul.

Veuillez lire également la notice de l'interféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé :

·si vous êtes allergique à la ribavirine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

·si vous avez eu une crise cardiaque ou si vous avez présenté au cours des 6 derniers mois un problème cardiaque sévère,

·si vous avez une maladie du foie à un stade avancé (par exemple votre peau est devenue jaune et vous présentez une augmentation du volume de l'abdomen),

·si vous avez un désordre sanguin tel qu'une anémie chronique (drépanocytose, thalassémie),

·si vous êtes dans la situation suivante : si vous êtes co-infecté par le VIH et le VHC et que vous avez une maladie du foie à un stade avancé, dans certains cas vous ne pourrez pas être traité par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a. Votre médecin déterminera si cest votre cas.

Veuillez lire également la notice du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé :

·si vous avez déjà eu une anémie (le risque de développer une anémie est plus important chez la femme que chez lhomme en général),

·si vous avez déjà eu une dépression ou si vous développez des signes de dépression (cest-à-dire sentiment de tristesse, mélancolie) au cours du traitement par Ribavirine BIOGARAN (voir rubrique 4),

·si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

·si vous êtes un homme et que votre partenaire est en âge d'avoir des enfants (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

·si vous avez un problème cardiaque, vous devez faire lobjet dune surveillance attentive par votre médecin. Un électrocardiogramme est recommandé avant et pendant le traitement,

·si un problème cardiaque avec une fatigue intense apparaît pendant le traitement. Ce problème peut être dû à une diminution du nombre de globules rouges (anémie) provoquée par Ribavirine BIOGARAN,

·si vous avez un problème hépatique autre que l'hépatite C,

·si vous avez un problème rénal. Les doses de ribavirine peuvent être diminuées ou le traitement arrêté,

·si vous avez eu une greffe dorgane (foie ou rein) ou si vous avez une greffe de prévue prochainement,

·si vous développez des symptômes dune réaction allergique, tels que difficultés pour respirer, respiration sifflante, gonflement soudain de la peau et des muqueuses (dème), démangeaisons (prurit) ou éruption cutanée. Le traitement par la ribavirine doit être arrêté immédiatement et vous devez consulter sans délai un médecin,

·si vous êtes un adulte qui a ou a eu un usage abusif de substances (par exemple, alcool ou drogues),

·si vous avez moins de 18 ans. Lefficacité et la sécurité de la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2a nont pas été suffisamment évaluées chez des patients de moins de 18 ans,

·si vous êtes co-infecté par le VIH et traité par des médicaments anti-VIH,

·si vous avez suspendu un précédent traitement de lhépatite C à cause dune anémie ou dune numération globulaire basse.

Avant le début du traitement, vous bénéficierez d'un contrôle de votre fonction rénale et des analyses de sang seront réalisées. Ces analyses doivent être répétées après 2 et 4 semaines de traitement puis selon la fréquence définie par votre médecin.

Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, vous devez également effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par la ribavirine, tous les mois pendant le traitement, et pendant les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).

Des affections dentaires et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été rapportées chez des patients recevant la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, la sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et les muqueuses de la bouche lors d'un traitement à long terme avec l'association ribavirine/peginterféron alfa-2a. Vous devez vous brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, veillez ensuite à vous rincer soigneusement la bouche.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Patients présentant également une infection à VIH (virus de l'immunodéficience humaine) : informez votre médecin si vous prenez un traitement anti-VIH.

Lacidose lactique (formation dacide lactique dans lorganisme entraînant une acidité du sang) et laggravation de la fonction hépatique sont des effets indésirables associés à un traitement antirétroviral anti-VIH. Si vous prenez un traitement antirétroviral, l'addition de la ribavirine au peginterféron alfa-2a ou à linterféron alfa-2a peut augmenter le risque de survenue d'acidose lactique ou d'insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera l'apparition des signes et symptômes correspondants.

Si vous prenez de la zidovudine ou de la stavudine pour traiter une infection par le VIH, il est possible que la ribavirine puisse entraîner une diminution de l'effet de ces médicaments. De ce fait, des analyses de sang régulières seront effectuées pour s'assurer que l'infection par le VIH ne saggrave pas. En cas daggravation, votre médecin décidera sil doit interrompre votre traitement par la ribavirine. De plus, les patients recevant de la zidovudine en association à la ribavirine et aux interférons alfa ont un risque augmenté de développer une anémie.

La prise concomitante de la ribavirine et de la didanosine (traitement anti-VIH) nest pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation de la fréquence de certains effets indésirables de la didanosine (tels que problèmes hépatiques, fourmillements et douleurs dans les bras et/ou aux pieds, pancréatite).

Les patients prenant de lazathioprine en association avec de la ribavirine et du peginterféron sont exposés à un risque accru de développer des troubles sanguins graves.

Assurez-vous d'avoir lu la notice du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour bien connaître les médicaments que vous pouvez également prendre avec lun ou lautre de ces médicaments.

La ribavirine peut rester dans votre organisme jusquà deux mois. Par conséquent, vous devez parler à votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer un traitement avec tout autre médicament mentionné dans cette notice.

RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé avec des aliments

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

La ribavirine peut être très dangereuse pour lenfant à naître ; elle pourrait entraîner une anomalie congénitale. Par conséquent, si vous êtes une femme, il est très important déviter toute grossesse durant le traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. La ribavirine peut altérer le sperme et être dangereuse pour lenfant à naître. Par conséquent, si vous êtes un homme, il est très important que votre partenaire évite toute grossesse durant votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt.

Si vous êtes une fille ou une femme en âge d'avoir des enfants, traitée par la ribavirine, vous devez présenter un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin. Veuillez lire la rubrique "si vous êtes un homme" si votre partenaire est traité par la ribavirine.

Si vous êtes un homme traité par la ribavirine, nayez pas de rapport sexuel non protégé par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d'exposition à la ribavirine chez votre partenaire. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous ou votre partenaire devez utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin. Veuillez lire la rubrique "si vous êtes une femme" si votre partenaire est traitée par la ribavirine.

En labsence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel et en raison de sa possible nocivité pour lenfant, lallaitement est contre-indiqué. Si un traitement par la ribavirine se révèle nécessaire, l'allaitement devra être arrêté

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La ribavirine a un très faible effet sur votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par contre, l'interféron alfa-2a peut induire une somnolence, une fatigue ou une confusion. En conséquence, ne conduisez pas de véhicule ou n'utilisez pas de machine si vous présentez l'un de ces symptômes au cours du traitement.

RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé contient

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin vous prescrira la dose adaptée à votre poids et type de virus.

La dose recommandée est de :

·800 mg/jour, vous prendrez 2 comprimés de Ribavirine BIOGARAN 200 mg le matin et 2 comprimés le soir.

·1000 mg/jour, vous prendrez 2 comprimés de Ribavirine BIOGARAN 200 mg le matin et 3 comprimés le soir.

·1200 mg/jour, vous prendrez 3 comprimés de Ribavirine BIOGARAN 200 mg le matin et 3 comprimés le soir.

Avalez les comprimés entiers avec de la nourriture.

Le traitement dure normalement de 24 à 48 semaines selon le type de virus qui vous a infecté, de la réponse en cours de traitement et dun traitement précédent éventuel. Veuillez vérifier avec votre médecin et suivre la durée de traitement recommandée.

Si vous avez un problème rénal, la ribavirine doit être utilisé avec prudence et sous surveillance de votre médecin.

Si vous avez un problème hépatique, vous devez consulter votre médecin avant de débuter le traitement par la ribavirine.

Si vous êtes âgé de plus de 65 ans, vous devez consulter votre médecin avant d'utiliser la ribavirine.

Comme la ribavirine peut entraîner des malformations chez lenfant à naître, les comprimés doivent être manipulés avec précaution et ne doivent pas être cassés ou écrasés. En cas de contact accidentel avec des comprimés endommagés, se laver abondamment avec de leau et du savon. En cas de contact avec les yeux, bien se rincer les yeux avec de leau stérile ou avec de l'eau du robinet si l'on ne dispose pas d'eau stérile.

Si vous avez limpression que leffet de Ribavirine BIOGARAN est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Si des effets indésirables apparaissent pendant le traitement, votre médecin adaptera la dose ou arrêtera votre traitement.

Ribavirine BIOGARAN est administré en association avec l'interféron alfa-2a.

Veuillez lire également la notice de l'interféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires.

Utilisation chez les enfants et adolescents

L'utilisation de la ribavirine n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus de RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez et prenez la suivante comme prévu.

Si vous arrêtez de prendre RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé

Seul votre médecin peut décider de la poursuite ou de l'arrêt de votre traitement. Narrêtez jamais le traitement de votre propre initiative car la maladie pour laquelle vous êtes traité pourrait réapparaître ou s'aggraver.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Une dépression peut survenir chez certaines personnes traitées par la ribavirine en association à un interféron, et certains patients peuvent présenter des idées suicidaires ou un comportement agressif (parfois dirigé contre autrui, comme des pensées datteinte à la vie dautrui). Certains patients sont allés jusqu'au suicide. Si vous vous sentez déprimé(e) ou avez des idées suicidaires, ou si vous observez des modifications de votre comportement, consultez d'urgence un médecin. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou à un proche de vous aider à surveiller d'éventuels signes de dépression ou des modifications de votre comportement.

Croissance et développement (enfants et adolescents) :

·Au cours dun traitement dun an par le peginterféron alfa-2a en association avec la ribavirine, certains enfants et adolescents nont pas grandi ou nont pas pris de poids autant quattendu. Deux ans après la fin du traitement, certains enfants navaient toujours pas atteints la taille qu'ils auraient dû avoir et cela pourrait avoir un impact sur leur taille finale à lâge adulte.

Pendant le traitement, votre médecin vous prescrira régulièrement une prise de sang afin de surveiller toute modification de vos cellules sanguines (de vos globules blancs qui combattent les infections, de vos globules rouges qui transportent l'oxygène et de vos plaquettes qui permettent la coagulation du sang), de votre fonction hépatique ou de tout autre paramètre biologique.

Contactez immédiatement votre médecin si lun des effets indésirables suivants survient : des douleurs intenses dans la poitrine, une toux persistante, un rythme cardiaque irrégulier, une difficulté à respirer, une confusion, une dépression, des douleurs destomac sévères, la présence de sang dans les selles (ou selles noires), un saignement de nez important, de la fièvre ou des frissons, des troubles de la vision. Ces effets indésirables peuvent survenir lorsque vous prenez la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou linterféron alfa-2a. Ces effets indésirables peuvent être graves et vous pouvez avoir besoin dune prise en charge médicale durgence.

Les effets indésirables très fréquents avec l'association du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa2a et de la ribavirine (peut concerner plus de 1 patient sur 10) sont :

·Affections du sang : anémie (diminution des globules rouges).

·Troubles métaboliques : perte dappétit.

·Affections psychiatriques : humeur dépressive (se sentir déprimé, négatif à propos de soi ou sans espoir), troubles du sommeil.

·Affections du système nerveux : maux de tête, difficulté de concentration et étourdissements.

·Affections respiratoires : toux, essoufflement.

·Affections gastro-intestinales : diarrhée, nausées, douleurs abdominales.

·Affections de la peau : chute des cheveux et réactions cutanées (comprenant démangeaisons, dermatite et sécheresse cutanée).

·Affections des muscles et des articulations : douleurs musculaires et articulaires.

·Troubles généraux : fièvre, faiblesse, fatigue, frissons, douleur, irritation au site d'injection et irritabilité (être facilement contrarié).

Les effets indésirables fréquents avec lassociation du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa-2a et de la ribavirine (peut concerner jusquà 1 patient sur 10) sont :

·Infections : infection respiratoire haute, bronchite, mycose de la bouche et herpès (une infection virale fréquente récidivante affectant les lèvres, la bouche).

·Affections du sang : diminution des plaquettes (affectant la capacité de coagulation) et augmentation de la taille de certains ganglions.

·Affections endocriniennes : hyperthyroïdie et hypothyroïdie.

·Affections psychiatriques : changements dhumeur et troubles affectifs, anxiété, agressivité, nervosité, diminution de la libido.

·Affections du système nerveux : troubles de mémoire, perte brève de connaissance, force musculaire diminuée, migraine, engourdissements, fourmillements, sensation de brûlure, tremblements, altération du goût, cauchemars, somnolence.

·Affections oculaires : vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire et sécheresse oculaire.

·Affections de loreille : vertiges, douleur de loreille.

·Affections cardiaques : accélération du rythme cardiaque, palpitations, gonflement des extrémités.

·Affections respiratoires : essoufflement pendant une activité, saignements de nez, rhinopharyngite, infections du nez et des sinus (espaces remplis dair dans les os de la tête et de la face), écoulement nasal, angine.

·Affections gastro-intestinales : vomissements, indigestion, difficulté à avaler, ulcération de la bouche, saignements des gencives, inflammation de la bouche et de la langue, flatulences (quantité d'air ou de gaz en excès), constipation, sécheresse de la bouche.

·Affections de la peau : éruption, augmentation de la transpiration, psoriasis, urticaire, eczéma, sensibilité au soleil, sueurs nocturnes.

·Affections des muscles et des articulations : douleurs lombaires, inflammation des articulations, faiblesse musculaire, douleur osseuse, douleur cervicale, douleur musculaire, crampe musculaire.

·Affections des organes de reproduction : impuissance (incapacité à maintenir une érection).

·Troubles généraux : douleur dans la poitrine, syndrome pseudo-grippal, malaise (ne pas se sentir bien), léthargie, bouffées de chaleur, soif, perte de poids.

Les effets indésirables peu fréquents avec lassociation du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa2a et de la ribavirine (peut concerner jusquà 1 patient sur 100) sont :

·Infections : infection respiratoire basse, infection urinaire, infections de la peau.

·Tumeurs bénignes et troubles malins : tumeur du foie.

·Affections du système immunitaire : sarcoïdose (inflammation de zones de tissus survenant sur tout le corps), inflammation de la thyroïde.

·Affections endocriniennes : diabète (teneur élevée en sucre dans le sang).

·Troubles métaboliques : déshydratation.

·Affections psychiatriques : idées suicidaires, hallucinations (perception anormale), colère.

·Affections du système nerveux : neuropathie périphérique (troubles nerveux affectant les extrémités).

·Affections oculaires : saignement de la rétine (arrière de lil).

·Affections de loreille et du labyrinthe : perte daudition.

·Affections vasculaires : pression sanguine élevée.

·Affections respiratoires : respiration sifflante.

·Affections gastro-intestinales : saignements digestifs, inflammation des lèvres, inflammation des gencives.

·Affections du foie : altération des fonctions du foie.

Les effets indésirables rares avec lassociation du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa-2a et de la ribavirine (peut concerner jusquà 1 patient sur 1 000) sont :

·Infections : infection du cur, infection de l'oreille externe.

·Affections du sang : diminution sévère des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes.

·Affections du système immunitaire : réaction allergique sévère, lupus érythémateux disséminé (une affection où le corps attaque ses propres cellules), polyarthrite rhumatoïde (une maladie auto-immune).

·Affections psychiatriques : suicide, troubles psychotiques (problèmes sévères de personnalité et troubles du comportement).

·Affections du système nerveux : coma (une perte de conscience prolongée), convulsions, paralysie faciale.

·Affections oculaires : inflammation et gonflement du nerf optique, inflammation de la rétine, ulcération de la cornée.

·Affections cardiaques : crise cardiaque, insuffisance cardiaque, douleur cardiaque, accélération du rythme cardiaque, troubles du rythme ou inflammation de la membrane du cur.

·Affections vasculaires : saignement dans le cerveau.

·Affections respiratoires : pneumonie interstitielle (inflammation des poumons avec issue fatale), caillots sanguins dans les poumons.

·Affections gastro-intestinales : ulcère de lestomac, inflammation du pancréas.

·Affections du foie :défaillance des fonctions du foie, inflammation des canaux biliaires, stéatose hépatique.

·Affections des muscles et des articulations : inflammation des muscles.

·Lésions ou intoxications surdosage.

Les effets indésirables très rares avec lassociation du peginterféron alfa-2a ou de linterféron alfa-2a et de la ribavirine (peut concerner jusquà 1 patient sur 10 000) sont :

·Affections du sang : anémie aplasique (fabrication insuffisante par la moelle osseuse des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes).

·Affections du système immunitaire : purpura thrombocytopénique idiopathique ou purpura thrombotique thrombocytopénique (se traduisant par une augmentation des bleus, des saignements, une diminution des plaquettes, une anémie et une faiblesse extrême).

·Affections oculaires : perte de la vision.

·Affections de la peau : nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Stevens Johnson/érythème polymorphe (un ensemble déruptions avec des degrés variables de gravité qui peuvent être associées à des bulles dans la bouche, le nez, les yeux et d'autres muqueuses), angidème (gonflement de la peau et des muqueuses).

Effets indésirables de fréquence indéterminée :

·Affections du sang : érythroblastopénie (une forme sévère danémie où la production de globules rouges est diminuée ou arrêtée). Lérythroblastopénie peut entraîner des symptômes comme une sensation de grande fatigue sans énergie.

·Affections du système immunitaire : rejets de greffe de foie ou de rein, syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (une maladie rare caractérisée par la perte de la vue, de laudition et une coloration de la peau).

·Affections psychiatriques : manie (épisodes denthousiasme excessif) et troubles bipolaires (épisodes d'enthousiasme excessif alternant avec tristesse ou désespoir).

·Affections oculaires : forme rare de décollement de la rétine avec liquide dans la rétine.

·Affections musculo-squelettiques : lésions graves du muscle et douleur.

·Affections du rein : reins qui cessent de fonctionner de manière adéquate, autres plaintes qui suggèrent des problèmes rénaux.

Si vous êtes co‑infecté par les virus VHC et VIH et que vous recevez un traitement antirétroviral anti-VIH, laddition de la ribavirine au peginterféron alfa-2a ou à linterféron alfa-2a peut entraîner les effets indésirables suivants : une insuffisance hépatique pouvant être fatale, des neuropathies périphériques (engourdissement, fourmillements et douleurs dans les mains et/ou aux pieds), une pancréatite (symptômes pouvant inclure des douleurs destomac, nausées, vomissements), une acidose lactique (formation dacide lactique dans l'organisme, entraînant une acidité du sang), une grippe, une pneumonie, des troubles émotionnels, une apathie (léthargie), des acouphènes (bourdonnements d'oreille), des douleurs pharyngo-laryngées (mal de gorge), une chéilite (lèvres sèches et gercées), une lipodystrophie acquise (accumulation damas graisseux dans la nuque et le haut du dos) et une chromaturie (coloration des urines).

Veuillez lire également la notice du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires sur les effets indésirables de ces médicaments.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Nutilisez pas ce médicament si vous remarquez que le flacon ou lemballage est endommagé.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Ribavirine............. 200 mg

Pour un comprimé pelliculé.

·Les autres composants sont :

Noyau

Croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, inuline.

Pelliculage

Opadry 02F34053 rose (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).

Quest-ce que RIBAVIRINE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé rose, ovale, convexe et lisse.

Boite de 28, 42, 56, 84, 112 ou 168 comprimés en flacon PEHD.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Fabricant  Retour en haut de la page

INTERNATIONAL DRUG DEVELOPMENT TECHNOPOLE (IDD-TECH)

27, CHEMIN DES PEUPLIERS

69 570 DARDILLY

ou

SYNERLAB DEVELOPPEMENT

1, RUE CHARLES DE COULOMB

CS 70002

45000 ORLEANS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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