RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé

source: ANSM - Mis à jour le : 13/06/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Artéméther...... 20,00 mg

Luméfantrine.. 120,00 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

Comprimé jaune pâle, rond avec « NC » gravé sur une face et « CG » sur lautre.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de laccès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum chez ladulte, lenfant et le nourrisson de plus de 5 kg.

Il conviendra de prendre en considération les recommandations en vigueur pour une utilisation adaptée des traitements antipaludiques.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes et enfants de 12 ans ou plus et pesant 35 kg ou plus :

La dose totale sera administrée en 6 prises de 4 comprimés (soit 24 comprimés) réparties sur une durée totale de 60 heures selon le schéma suivant :

Première prise au moment du diagnostic : 4 comprimés.

Puis 5 prises de 4 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.

Enfants et nourrissons pesant de 5 kg à moins de 35 kg :

La dose totale recommandée est de 6 prises de 1 à 3 comprimés en fonction du poids corporel :

Poids corporel de 5kg à moins de 15kg :

Première prise au moment du diagnostic : 1 comprimé.

Puis 5 prises de 1comprimé 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.

Poids corporel de 15kg à moins de 25kg :

Première prise au moment du diagnostic : 2 comprimés

Puis 5 prises de 2 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.

Poids corporel de 25kg à moins de 35kg :

Première prise au moment du diagnostic : 3 comprimés

Puis 5 prises de 3 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.

Mode dadministration

Comprimés pour une administration par voie orale.

Afin daméliorer labsorption des principes actifs, Riamet doit être pris au cours dun repas ou avec une boisson lactée (voir rubrique 5.2). Riamet pourra être utilisé avec de leau en cas dintolérance alimentaire, mais lexposition systémique risque alors dêtre diminuée. En cas de vomissements dans lheure qui suit la prise, une dose complète sera réadministrée.

Pour ladministration chez les jeunes enfants et les nourrissons, le(s) comprimé(s) pourront être écrasés.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·hypersensibilité aux substances actives ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·paludisme sévère selon la définition de lOMS*,

·traitement concomitant par un médicament métabolisé par le cytochrome CYP2D6 (tel que le métoprolol, limipramine, lamitriptyline, la clomipramine),

·antécédents familliaux de mort subite ou antécédents de QTc long congénital, ou tout autre facteur de risque daugmentation de lintervalle QTc,

·traitement concomitant par dautres médicaments susceptibles de favoriser lallongement de lintervalle QTc (proarythmiques) tels que :

oantiarythmiques de classe IA et III ;

oneuroleptiques, antidépresseurs ;

omacrolides, fluoroquinolones, imidazolés et antifongiques triazolés ;

ocertains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;

ocisapride ;

oflécaïnide.

·antécédents de troubles du rythme cardiaque symptomatiques, de bradycardie cliniquement significative ou insuffisance cardiaque congestive avec diminution de la fraction déjection systolique du ventricule gauche,

·anomalies du ionogramme sanguin, tels que hypokaliémie ou hypomagnésémie.

·traitement concomitant par de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum).

*Présence dun ou plusieurs signes clinique ou biologique suivant :

Manifestations cliniques : prostration ; troubles de la conscience ou coma profond ; difficultés dalimentation ; respiration profonde, détresse respiratoire (respiration en état dacidose) ; convulsions multiples ; collapsus circulatoire ou choc, dème pulmonaire (signes radiologiques) ; saignements anormaux ; ictère ; hémoglobinurie.

Analyses biologiques : anémie normocytaire sévère ; hémoglobinurie ; hypoglycémie ; acidose métabolique ; insuffisance rénale ; hyperlactatémie ; hyperparasitémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Riamet ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse dans les situations où dautres antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (voir rubrique 4.6).

Riamet na pas été évalué dans le traitement du paludisme sévère, notamment neuropaludisme ou autres manifestations sévères tels qudème pulmonaire ou insuffisance rénale.

Les données de tolérance et defficacité étant limitées, il convient de ne pas administrer Riamet en association à un autre médicament antipaludique (voir rubrique 4.5), sauf si la situation ne permet pas denvisager une thérapeutique alternative. Cependant, si létat dun patient se dégrade sous Riamet, un autre traitement antipaludique doit être instauré sans délai. Dans ce cas, une surveillance électrocardiographique est recommandée et des mesures devront être prises pour corriger déventuels troubles électrolytiques.

Il convient de prendre en considération la demi-vie délimination longue de la luméfantrine lors de ladministration de quinine à des patients traités préalablement par Riamet.

En cas dadministration de quinine après Riamet, une surveillance étroite de lECG est recommandée (voir rubrique 4.5).

Si Riamet est administré après la prise de méfloquine, les apports alimentaires devront être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités préalablement par lhalofantrine, il est recommandé de respecter un délai dau moins un mois après la dernière prise dhalofantrine avant ladministration de Riamet.

Riamet nest pas indiqué, et na pas été évalué, pour la prophylaxie du paludisme.

Riamet doit être utilisé avec précaution chez les patients traités par des médicaments antirétroviraux (ARV) car la diminution des concentrations dartéméther, de dihydroartémisinine (DHA) et/ou de luméfantrine peut aboutir à une diminution de lefficacité antipaludique de Riamet (voir rubrique 4.5).

Comme dautres antipaludiques (tels que: lhalofantrine, la quinine et la quinidine), Riamet peut entraîner un allongement de lintervalle QT (voir rubrique 5.1).

La prudence est recommandée en cas dassociation de Riamet avec des médicaments présentant un effet inhibiteur, inducteur modéré ou compétitif sur le CYP3A4 en raison de la possibilité dune modification de leffet thérapeutique des médicaments associés. Les médicaments ayant un effet combiné inhibiteur/inducteur sur le CYP3A4, en particulier les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse doivent être utilisés avec précaution chez les patients traités par Riamet (voir rubriques 4.5 et 5.2).

La prudence est recommandée lors de la prise concomitante de Riamet avec des contraceptifs hormonaux. Riamet peut diminuer lefficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, il doit être conseillé aux patientes prenant des contraceptifs hormonaux par voir orale, dispositif transdermique ou tout autre contraceptif hormonal systémique, dutiliser une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant environ un mois (voir rubrique 4.5).

Si lintolérance alimentaire persiste pendant le traitement, une surveillance étroite est recommandée en raison dun risque plus élevé déchec du traitement.

Insuffisants rénaux

Il na pas été mené détude spécifique au sein de cette population. La luméfantrine, lartéméther et la dihydroartémisinine ne sont pas excrétés de façon significative par voie rénale dans les études conduites chez des volontaires sains et lexpérience clinique est limitée. Aucun ajustement posologique nest recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale.

La prudence est recommandée en cas dinsuffisance rénale sévère. Une surveillance électrocardiographique (ECG) et une surveillance de la kaliémie sont recommandées.

Insuffisants hépatiques

Il na pas été mené détude spécifique au sein de cette population. Chez les patients souffrant dune insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de lexposition à lartéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut être exclue. Par conséquent, la prudence est requise pour le choix de la dose chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir rubrique 5.2). Une surveillance électrocardiographique (ECG) et une surveillance de la kaliémie sont recommandées. Aucun ajustement posologique nest recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Sujets âgés

Aucune information ne suggère que la posologie chez les patients de plus de 65 ans doit être différente de celle chez les jeunes adultes.

Réinfestations

Chez un nombre limité de patients résidant en zone dendémie, une seconde cure de Riamet sest montrée efficace en traitement dun nouvel accès par réinfestation. Néanmoins, en labsence de donnée de cancérogénèse et de recul clinique suffisant, ladministration de plus de 2 cures consécutives ne peut être recommandée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées

Interactions avec des médicaments connus pour allonger lintervalle QTc

Riamet est contre-indiqué avec ladministration concomitante de médicaments (ils peuvent causer des allongements de lintervalle QTc et des torsades de pointes) tels que : les antiarythmiques de classe IA et III, les neuroleptiques et les antidépresseurs, certains antibiotiques appartenant aux classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, imidazolés, et agents antifongiques triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), cisapride, flécaïnide (voir rubrique 4.3).

Interactions avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6

Une inhibition du cytochrome CYP2D6 par la luméfantrine a été observée au cours des études menées in vitro. Cette observation peut être prédictive dun éventuel retentissement clinique lors de ladministration de produits ayant une marge thérapeutique étroite. Ladministration concomitante de Riamet avec des médicaments métabolisés par cette isoenzyme (par exemple les neuroleptiques, le métoprolol, et les antidépresseurs tricycliques tels que limipramine, lamitriptyline et la clomipramine) est ainsi contre-indiquée (voir rubrique 4.3 et 5.2).

Interactions avec de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine

Ladministration par voie orale de rifampicine (dose de 600 mg par jour), un puissant inducteur du CYP3A4, avec des comprimés de Riamet (6 doses réparties sur 3 jours) chez six patients adultes co-infectés par le VIH-1 et la tuberculose sans être atteints par le paludisme a entrainé une diminution significative de lexposition à lartéméther (89%), à la DHA (85%) et à la luméfantrine (68%) par comparaison aux valeurs dexposition après la prise de Riamet seul. Lutilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis est contre-indiquée avec la prise de Riamet (voir rubrique 4.3).

Les médicaments inducteurs ne doivent pas être administrés pendant au moins un mois après la prise de Riamet, à moins que le prescripteur ne juge que le traitement par Riamet soit indispensable.

Associations déconseillées

Interactions avec dautres médicaments antipaludiques (voir rubrique 4.4)

Les données de sécurité demploi et defficacité étant limitées, Riamet ne doit pas être administré en association à un autre médicament antipaludique, sauf si la situation ne permet pas denvisager une thérapeutique alternative (voir rubrique 4.4).

Si Riamet est administré après une administration de méfloquine ou de quinine, une étroite surveillance des apports alimentaires (pour la méfloquine) ou de lECG (pour la quinine) est recommandée. Il convient de prendre en considération la demi-vie délimination longue de la luméfantrine lors de ladministration de quinine chez les patients traités préalablement par Riamet. Chez les patients traités préalablement par lhalofantrine, un délai dau moins un mois après la dernière prise dhalofantrine doit être respecté avant ladministration de Riamet (voir rubrique 4.4).

Méfloquine

Une étude dinteraction médicamenteuse a été effectuée chez des volontaires sains avec ladministration de 6 doses de Riamet réparties sur 60 heures. La cure de Riamet était débutée 12 h après lachèvement dune cure de 3 doses de méfloquine ou de placebo. Les concentrations plasmatiques de méfloquine déterminées à partir de ladjonction de Riamet nétaient pas différentes de celles observées chez des patients ayant reçu un placebo après une cure de méfloquine.

Un traitement préalable par méfloquine na pas eu deffet sur les concentrations plasmatiques dartéméther ou sur le rapport des concentrations plasmatiques artéméther/dihydroartémisinine, mais une réduction significative des taux plasmatiques de luméfantrine a été observée, due probablement à une diminution de son absorption, elle-même secondaire à une diminution de la production biliaire induite par la méfloquine. Il doit être conseillé aux patients de prendre Riamet au cours dun repas pour compenser la diminution de la biodisponibilité.

Quinine

Une étude dinteraction menée chez des hommes volontaires sains na pas révélé de modification des concentrations plasmatiques de luméfantrine et de quinine lorsque la quinine intraveineuse (10 mg/kg en 2 heures) était administrée de façon séquentielle 2 heures après la dernière dose (6ème dose) de Riamet (de manière à atteindre simultanément les concentrations plasmatiques maximales de luméfantrine et de quinine). Les taux plasmatiques dartéméther et de dihydroartémisinine (DHA) retrouvés étaient diminués. Dans cette étude, ladministration de Riamet chez 14 sujets na pas entraîné deffet sur lintervalle QTc. La perfusion de quinine en monothérapie chez 14 autres sujets a induit un allongement transitoire de lintervalle QTc, compatible avec les effets cardiotoxiques connus avec la quinine. Cet effet était retrouvé légèrement, mais significativement, supérieur lorsque la quinine intraveineuse a été administrée après Riamet à 14 autres sujets. Il semble donc que le risque inhérent dallongement de lintervalle QTc associé à la quinine intraveineuse ait été majoré par ladministration préalable de Riamet.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

Interactions affectant lutilisation de Riamet

Interactions avec les inhibiteurs du CYP3A4

Lartéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés essentiellement par le cytochrome CYP3A4, mais aux concentrations thérapeutiques, il na pas été mis en évidence deffet inhibiteur sur cette enzyme.

Kétoconazole

Ladministration concomitante de kétoconazole par voie orale et de Riamet chez des volontaires sains adultes a entraîné une augmentation modérée (dun facteur 2 ou moins) de lexposition systémique à lartéméther, à la DHA et à la luméfantrine. Cette augmentation de lexposition systémique à chacun des antipaludiques na pas été associée à une augmentation des effets indésirables ou des modifications des paramètres électrocardiographiques. Sur la base de cette étude, ladaptation de la dose de Riamet napparaît pas utile lors de ladministration concomitante avec du kétoconazole ou avec dautres inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez des patients impaludés par P. falciparum.

Riamet doit être utilisé avec précaution avec les médicaments qui inhibent le CYP3A4 et est contre-indiqué avec les médicaments qui sont également connus pour allonger lintervalle QTc (voir rubrique 4.3 Contre-indications), en raison de la possibilité daugmentation des concentrations de luméfantrine pouvant conduire à un allongement de lintervalle QT.

Interactions avec les inducteurs de CYP3A4 faibles à modérés

Ladministration concomitante de Riamet avec des inducteurs modérés du CYP3A4 peut entrainer une diminution des concentrations dartéméther et/ou luméfantrine et la perte de lefficacité antipaludique (voir rubrique 4.4).

Interactions avec les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Lartéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les ARV tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont connus pour avoir des profils dactivité variables dinhibition, dinduction ou de compétition sur le CYP3A4. Riamet doit être utilisé avec précaution chez les patients sous antirétroviraux car une diminution des concentrations dartéméther, de DHA, et/ou de luméfantrine peut entrainer une diminution de lefficacité antipaludique de Riamet, et une augmentation des concentrations de luméfantrine peut entrainer un allongement de lintervalle QT (voir rubrique 4.4).

Lopinovir/ritonavir

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le lopinavir et le ritonavir ont diminué dapproximativement 40% les expositions systémiques à lartéméther et au DHA, mais ont augmenté dapproximativement 2 à 3 fois lexposition à la luméfantrine. Les expositions au lopinavir et au ritonavir nont pas été significativement affectées par lutilisation concomitante de Riamet.

Névirapine

Dans une étude clinique chez des adultes infectés par le VIH, la névirapine a significativement réduit le Cmax médian et laire sous la courbe (ASC) de lartéméther dapproximativement 61% et 72% respectivement, et réduit le Cmax médian et lASC de la dihydroartémisinine dapproximativement 45% et 37% respectivement. Le Cmax et lASC de la luméfantrine nont pas été réduits par la névirapine. Lartéméther et la luméfantrine ont réduit le Cmax médian et lASC de la névirapine dapproximativement 43% et 46% respectivement.

Efavirenz

Lefavirenz diminue les expositions à lartéméther, la DHA et la luméfantrine dapproximativement 50%, 45% et 20% respectivement. Les expositions à lefavirenz ne sont pas significativement modifiées par lutilisation concomitante de Riamet.

Associations à prendre en compte

Interactions avec des médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450

Ladministration concomitante de Riamet avec des substrats du CYP3A4 peut entrainer une diminution de la concentration des substrats et une potentielle perte de leur efficacité. Les études cliniques menées chez lhomme ont montré que lartémisinine pouvait exercer un effet inducteur sur le CYP3A4 et le CYP2C19 et un effet inhibiteur sur le CYP2D6 et le CYP1A2. Même si les effets observés étaient de faible amplitude dans la majorité des cas, il est possible que ces effets entraînent une modification de leffet thérapeutique des médicaments métabolisés essentiellement par laction de ces enzymes (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Interactions avec les contraceptifs hormonaux

Des études menées in vitro nont pas montré dinduction du métabolisme de léthinylestradiol et du lévonorgestrel par lartéméther, la DHA ou la luméfantrine. Cependant, il a été rapporté que lartéméther induit faiblement lactivité du CYP2C19, CYP2B6 et CYP3A dans la population humaine. Par conséquent, Riamet peut potentiellement réduire lefficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux par voie orale, dispositif transdermique ou autre contraceptif hormonal systémique doivent utiliser une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant environ un mois (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Interactions médicament-aliments/boissons

Riamet doit être pris au cours des repas ou avec une boisson riche en graisses telle que le lait afin daméliorer labsorption de lartéméther et de la luméfantrine (voir rubrique 4.2).

Le jus de pamplemousse doit être utilisé avec précaution pendant le traitement par Riamet. Ladministration dartéméther avec du jus de pamplemousse chez des adultes sains a entrainé un doublement de lexposition systémique à la molécule mère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge de procréer

Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux par voie orale, dispositif transdermique ou autre contraceptif hormonal systémique doivent utiliser une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant environ un mois (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les études animales suggèrent un risque deffets malformatifs sévères de Riamet lorsquil est administré au cours du premier trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 5.3). Au cours des études de reproduction réalisées avec lartéméther des pertes post-implantatoires et une tératogénicité ont été observés chez le rat et le lapin. Un effet tératogène a également été retrouvé avec les autres dérivés de lartémisinine, avec un risque accru pendant les premiers mois de gestation (voir rubrique 5.3).

Les données de sécurité demploi dune étude observationnelle dédiée à la grossesse sur environ 500 femmes enceintes ayant été exposées à Riamet (dont un tiers des patientes layant été au cours du premier trimestre), et les données publiées sur plus de 500 autres patientes ayant été exposées à lartéméther-luméfantrine (dont plus de 50 patientes layant été au cours du premier trimestre), ainsi que des données publiées sur plus de 1000 femmes enceintes ayant été exposées à des dérivés de lartémisinine, nont pas montré daugmentation en termes de grossesse pathologique ou deffet tératogène par rapport aux taux habituels.

Riamet ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse dans les situations où dautres antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (voir rubrique 4.4). Cependant, le traitement ne doit pas être différé dans les situations où le pronostic vital est engagé si dautres antipaludiques efficaces ne sont pas disponibles. Pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, le traitement ne sera envisagé que si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le ftus.

Allaitement

Les données chez lanimal suggèrent un passage dans le lait maternel mais aucune donnée clinique humaine nest disponible. Les femmes traitées par Riamet ne doivent pas allaiter pendant leur traitement. Du fait de la longue demi-vie délimination de la luméfantrine (2 à 6 jours), il est recommandé de respecter un délai dau moins une semaine après la dernière prise de Riamet avant de reprendre lallaitement, sauf si les bénéfices potentiels pour la mère et lenfant sont supérieurs aux risques du traitement par Riamet.

Fertilité

Aucune information nest disponible concernant les effets de Riamet sur la fertilité humaine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Il conviendra dinformer les patients du risque détourdissements ou dasthénie lié à la prise de Riamet pouvant rendre dangereuse la conduite ou lutilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

La tolérance de Riamet a été évaluée au cours de 20 études cliniques incluant plus de 3500 patients. Un total de 1810 adultes et adolescents de plus de 12 ans ainsi que 1788 nourrissons et enfants âgés de 12 ans ou moins ont été traités par Riamet au cours des essais cliniques.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous selon des classes de systèmes dorganes.

Les effets indésirables sont classés par fréquence dans chaque classe (selon la classification MedDRA) : Très fréquent (≥ 1/10 cas); fréquent (≥ 1/100 cas, <1/10 cas); peu fréquent ( 1/1 000 cas, <1/100 cas); rare (≥ 1/10 000 cas, <1/1 000 cas); très rare (<1/10 000 cas), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

Nourrissons et enfants âgés de 12 ans ou moins (estimation dincidence)

Affections du système immunitaire

Réactions dhypersensibilité

Fréquence indéterminée

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte dappétit

Très fréquent

Très fréquent (16,8 %)

Affections psychiatriques

Troubles du sommeil

Très fréquent

Fréquent (6,4 %)

Insomnie

Fréquent

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Céphalées

Très fréquent

Très fréquent (17,1 %)

Etourdissements

Très fréquent

Fréquent (5,5 %)

Paresthésies

Fréquent

Ataxie, hypoesthésie

Peu fréquent

Somnolence

Peu fréquent

Peu fréquent

Mouvements cloniques

Fréquent

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Très fréquent

Fréquent (1,8 %)

Allongement de lintervalle QT sur lélectrocardiogramme

Fréquent

Fréquent (5,3 %)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Fréquent

Très fréquent (22,7 %)

Affections gastro-intestinales

Vomissements

Très fréquent

Très fréquent (20,2 %)

Douleurs abdominales

Très fréquent

Très fréquent (12,1 %)

Nausées

Très fréquent

Fréquent (6,5 %)

Diarrhées

Fréquent

Fréquent (8,4 %)

Affections hépatobiliaires

Anomalies du bilan hépatique

Peu fréquent

Fréquent (4,1 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Fréquent

Fréquent (2,7 %)

Prurit

Fréquent

Peu fréquent

Urticaire

Peu fréquent

Peu fréquent

Angioedème*

Fréquence indéterminée

Fréquence indéterminée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgies

Très fréquent

Fréquent (2,1 %)

Myalgies

Très fréquent

Fréquent (2,2 %)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Asthénie

Très fréquent

Fréquent (5,2 %)

Fatigue

Très fréquent

Fréquent (9,2 %)

Troubles de la marche

Fréquent

* : Ces effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation. Ces effets rapportés spontanément étant issus dune population de taille inconnue, il est difficile destimer leur fréquence.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En cas de suspicion de surdosage : traitement symptomatique, surveillance électrocardiographique et surveillance de la kaliémie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antipaludique. Schizonticide sanguin, code ATC : P01BF01

Effets pharmacodynamiques

Riamet est une association fixe dartéméther et de luméfantrine en proportion respective de 1 pour 6. Chacun des principes actifs exerce une activité au niveau de la vacuole digestive du parasite où ils semblent altérer la transformation de lhème, produit de dégradation de lhémoglobine toxique pour le parasite, en hémozoïne non toxique, pigment du Plasmodium. La luméfantrine semble interférer avec la polymérisation intraparasitaire. Lartéméther agit par lintermédiaire des radicaux libres toxiques produits à la suite du clivage de la liaison endoperoxyde catalysé par le fer intraparasitaire de lhème. Lartéméther et la luméfantrine bloquent ensuite la synthèse dacides nucléiques et de protéines intraparasitaires.

Traitement de laccès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum

Lefficacité de Riamet a été évaluée dans le traitement de laccès palustre non compliqué (défini comme un paludisme symptomatique à Plasmodium falciparum sans signe ni symptôme traduisant un paludisme sévère ou sans mise en évidence dun dysfonctionnement dun organe vital) dans cinq études avec administration en 6 prises et dans une étude comparant une administration en 6 prises avec une administration en 4 prises. La densité parasitaire initiale variait entre 500/µL 200 000/ µL (parasitémie comprise entre 0,01% et 4%) chez la majorité des patients. Les études ont été menées chez des adultes et des enfants (poids corporel ≥5 kg), sains (hormis laccès palustre) partiellement immunisés ou non immunisés présentant un paludisme non compliqué en Thaïlande, Afrique Sub-saharienne, Europe et Amérique du Sud.

Les critères defficacité étaient :

·taux de guérison à 28 jours, proportion de patients présentant une élimination des parasites asexués en 7 jours sans recrudescence au jour 28

·délai délimination du parasite (PCT), défini comme le temps entre la première prise et la première disparition totale et continue du parasite asexué se prolongeant pendant au moins 48 heures

·délai délimination de la fièvre (FCT), défini comme le temps entre la première prise et le moment où la température corporelle descend en dessous de 37,5°C et reste en dessous de 37,5°C pendant au moins 48h (seulement pour les patients ayant une température > à 37,5°C initialement).

Dans la population en intention de traiter modifiée (mITT) ont été inclus tous les patients présentant un diagnostic confirmé de paludisme et ayant reçu au moins une dose du médicament étudié. Les patients évaluables sont généralement tous les patients qui ont eu une évaluation parasitologique au jour 7 et au jour 28 ou étant en échec thérapeutique au jour 28. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 2 Résultats de lefficacité clinique

Etude N° :

Âge

Taux de guérison à 28 jours1 n/N (%) chez les patients évaluables corrigé par PCR

FCT2 médian [25e, 75e percentile]

PCT2médian [25e, 75e percentile]

Année/ Lieu détude

A0254

3-62 ans

93/96 (96,9)

n3=59 35 heures [20, 46]

n=118 44 heures [22, 47]

1996-97 Thaïlande

A026

2-63 ans

130/133 (97,7)

n3=87 22 heures [19, 44]

NA

1997-98 Thaïlande

A028

12-71 ans

148/154 (96,1)

n3=76 29 heures [8, 51]

n=164 29 heures [18, 40]

1998-99 Thaïlande

A2401

16-66 ans

119/124 (96,0)

n3=100 37 heures [18, 44]

n=162 42 heures [34, 63]

2001-05 Europe, Colombie

A2403

2 mois-9 ans

289/299 (96,7)

n3=309 8 heures [8, 24]

n=310 24 heures [24, 36]

2002-03 3 pays en Afrique

B2303CT

3 mois-12 ans

403/419 (96,2)

n3=323 8 heures [8, 23]

n=452 35 heures [24, 36]

2006-07 5 pays en Afrique

B2303DT

3 mois-12 ans

394/416 (94,7)

n3=311 8 heures [8, 24]

n=446 34 heures [24, 36]

2006-07 5 pays en Afrique

1 Taux defficacité et de guérison basé sur lexamen microscopique dun frottis sanguin 2 Population mITT

3 Seulement pour les patients ayant une température corporelle >37,5°C 4 Seulement les données du groupe ayant reçu 6 prises sur 60 heures sont présentées CT Riamet, comprimés administrés sous forme écrasée

DT Riamet, comprimés dispersibles

Riamet nest pas indiqué, et na pas été évalué, dans le traitement du paludisme à Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale, bien quau cours des études cliniques, certains patients présentaient une co-infestation à Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax avant la mise en route du traitement. Riamet est actif sur les schizontes sanguins de Plasmodium vivax mais pas sur les hypnozoïtes intrahépatiques.

Population pédiatrique

Deux études ont été conduites.

Létude A2403 a été conduite en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans, pesant entre 5 et 25 kg, ayant une température axillaire ≥ 37,5°C. Les résultats des taux de guérison à 28 jours (corrigé par PCR), le temps médian délimination du parasite (PCT) et le temps médian délimination de la fièvre (FCT) sont rapportés dans le tableau 3 ci-dessous.

Létude B2303 a été menée en Afrique chez 452 nourrissons et enfants, âgés entre 3 mois et 12 ans, pesant entre 5 et 35 kg, avec une fièvre (≥ 37,5°C au niveau axillaire ou ≥ 38°C au niveau rectal) ou un antécédent de fièvre dans les précédentes 24 heures. Cette étude a comparé les comprimés après écrasement avec les comprimés dispersibles. Les résultats du taux de guérison à 28 jours (corrigé par PCR), le temps médian délimination du parasite (PCT) et le temps médian délimination de la fièvre (FCT) sont rapportés dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 Efficacité clinique en fonction du poids dans les études pédiatriques

Étude N : Catégorie de poids

PCT1 médian

[25e, 75e percentile]

Taux de guérison à 28 jours2 n/N (%) chez les patients évaluables corrigé par PCR

Etude A2403 5 - <10 kg 10 - <15 kg 15 -25 kg

24 heures [24, 36] 35 heures [24, 36] 24 heures [24, 36]

145/149 (97,3) 103/107 (96,3) 41/43 (95,3)

Étude B2303CT 5 - <10 kg 10 - <15 kg 15 -<25 kg 25-35 kg

36 heures [24, 36] 35 heures [24, 36] 35 heures [24, 36] 26 heures [24, 36]

65/69 (94,2) 174/179 (97,2) 134/140 (95,7) 30/31 (96,8)

1 Population mITT 2 Taux defficacité et de guérison basé sur lexamen microscopique dun frottis sanguin CT Riamet comprimés administrés sous forme écrasée

Allongement de lintervalle QT/QTc

Adultes et enfants présentant un paludisme : voir rubrique 4.4. Mises en garde et précautions demploi relatives au risque daugmentation de QT/QTc.

Adultes sains

Dans une étude clinique menée en groupes parallèles, contrôlée versus placebo et moxifloxacine chez des adultes volontaires sains (n=42 dans chaque groupe), ladministration de Riamet en 6 prises était associée à un allongement de lintervalle QTcF. Lallongement moyen par rapport à létat initial, observé 68, 72, 96 et 108 heures après ladministration de la première dose était respectivement de 7,45 ; 7,29 ; 6,12 et 6,84 msec. Lallongement moyen de QTcF 156 et 168 heures après ladministration de la première dose était proche de zéro par rapport à létat initial. Aucun patient na présenté daugmentation > 30 msec par rapport à létat initial, ni dallongement > 500 msec en valeur absolue. Par rapport au placebo, le traitement par moxifloxacine (contrôle), était associé à une augmentation de lintervalle QTcF jusquà 12 heures après ladministration dune dose unique avec une augmentation maximale de 14,1 msec observée 1 heure après la prise.

Parmi les patients adultes/adolescents inclus dans les essais cliniques, 8 patients (0,8%) traités par Riamet ont présenté un QTcB >500 msec et 3 patients (0,4%) un QTcF >500 msec. Un allongement de lintervalle QTcF >30 msec a été observé chez 36% des patients.

Dans les essais cliniques conduits chez les enfants avec ladministration de 6 doses, aucun patient na présenté un QTcF post-baseline >500 msec tandis que 29,4% avaient un QTcF augmenté >30% par rapport à létat initial, et 5,1% > 60 msec. Dans les essais cliniques conduits chez les adultes et les adolescents avec ladministration de 6 doses, un allongement du QTcF post-baseline >500 msec a été rapporté chez 0,2% des patients, tandis quune augmentation du QTcF post baseline >30 msec a été rapportée chez 33,9% et >60 msec chez 6,2% des patients.

Parmi les enfants/nourrissons inclus dans les essais cliniques conduits avec Riamet, 3 patients (0,2%) ont présenté un QTcB >500 msec. Aucun na présenté un QTcF >500 msec. Un allongement de lintervalle QTcF > 30 msec a été observé chez 34% des enfants dont le poids corporel était compris entre 5 et 10 kg, 31% des enfants dont le poids était compris entre 10 et 15 kg, 24% des enfants dont le poids était compris entre 15 et 25 kg et 32% des enfants dont le poids était compris entre 25 et 35 kg.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les paramètres pharmacocinétiques de Riamet sont mal définis du fait dune part de l'absence de formulation intraveineuse disponible, et dautre part de l'importante variabilité inter et intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques de lartéméther et de la luméfantrine (ASC, Cmax).

Absorption

L'artéméther est absorbé assez rapidement et la dihydroartémisinine, le métabolite actif de lartéméther apparaît rapidement dans la circulation systémique avec, pour chacun deux, un pic de concentration plasmatique atteint environ 2 heures après ladministration orale. Chez ladulte sain après administration orale de Riamet 80 mg artéméther/480 mg luméfantrine en une prise, les valeurs moyennes de la Cmax et de laire sous la courbe (ASC) de lartéméther se situent respectivement entre 60,0-104 ng/mL et 146-338 ng h/mL. Les valeurs de la Cmax et de lASC de la dihydroartémisinine se situent respectivement entre 49,7-104 ng/mL et 169-308 ng h/mL.

Labsorption de la luméfantrine, composé hautement lipophile, débute dans les 2 heures suivant ladministration orale, le pic de concentration plasmatique étant atteint environ 6 à 8 heures après la prise (valeur moyenne entre 5,10-9,80 µg/mL). Les valeurs moyennes de lASC de la luméfantrine se situent entre 108 et 243 µg·h/mL.

La prise alimentaire augmente labsorption de lartéméther et de la luméfantrine. Chez des volontaires sains, lorsque Riamet était pris après un repas à haute teneur lipidique, les biodisponibilités relatives de lartéméther et de la luméfantrine ont augmenté respectivement dun facteur 2 et dun facteur 16 comparativement à une prise à jeun.

Chez les sujets impaludés, une augmentation de labsorption de la luméfantrine a également été observée avec la prise alimentaire. Cette augmentation nétait que dun facteur 2, probablement du fait de la plus faible teneur en lipides des aliments ingérés par les patients lors de laccès palustre. Les études dinteraction avec lalimentation, ont mis en évidence une très faible absorption de la luméfantrine administrée chez des sujets à jeun (en supposant une absorption de 100 % après un repas riche en lipide, à jeun, le taux dabsorption serait inférieur à 10 % de la dose administrée). Par conséquent, il conviendra de recommander au patient de prendre le traitement avec un repas normal dès que les aliments peuvent être tolérés.

Distribution

In vitro, la liaison de lartéméther et de la luméfantrine aux protéines plasmatiques humaines est importante (respectivement 95,4 % et 99,7 %). La dihydroartémisinine se lie également aux protéines humaines sériques (47-76 %).

Biotransformation

Le métabolisme de lartéméther est rapide (important effet de premier passage hépatique) aussi bien daprès les travaux in vitro que chez lhomme. Dans les études réalisées sur microsomes hépatiques humains, lartéméther est principalement métabolisé en dihydroartémisinine active (déméthylation) par liso-enzyme CYP3A4/5. Ce métabolite a également été mis en évidence in vivo chez lhomme.

La dihydroartémisinine est ensuite métabolisée en composés inactifs.

La pharmacocinétique de lartéméther chez ladulte est temps-dépendante. Au cours de ladministration en doses répétées de Riamet, il est observé une décroissance des concentrations de lartéméther au cours du temps alors que les concentrations du métabolite actif (dihydroartémisinine) augmentent nettement, sans toutefois atteindre le seuil de significativité statistique. Le rapport des valeurs des aires sous courbe à J3 et J1 était compris entre 0,19 et 0,44 pour lartéméther et entre 1,06 et 2,50 pour la dihydroartémisinine. Ces observations suggèrent lexistence dun phénomène dinduction au niveau de lenzyme impliquée dans le métabolisme de lartéméther. Un faible effet inducteur de lartéméther et de la dihydroartémisinine sur le CYP3A4 a été décrit. Les observations in vivo relatives au mécanisme dinduction sont cohérentes avec les résultats expérimentaux in vitro tels que décrits en rubrique 4.5.

Dans les études réalisées sur microsomes hépatiques humains, la luméfantrine est N-débutylée principalement par lisoenzyme CYP3A4. Dans les études réalisées in vivo chez lanimal (le chien et le rat), la luméfantrine est glucuroconjugée directement et après biotransformation oxydative. Chez lhomme, lexposition systémique à la luméfantrine augmente après une administration répétée de Riamet sur une période de traitement de 3 jours, ce qui est cohérent avec lélimination lente du composé (voir rubrique 5.2 Elimination). Lexposition systémique observée pour le métabolite desbutyl-luméfantrine, dont leffet antiparasitaire in vitro est 5 à 8 fois supérieur à celui de la luméfantrine, représentait moins de 1% de lexposition systémique retrouvée par la molécule mère. La pharmacocinétique de la desbutyl-luméfantrine na pas été documentée dans la population de sujets africains. In vitro, la luméfantrine inhibe de manière significative lactivité du cytochrome CYP2D6 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Élimination

Lartéméther et la dihydroartémisinine ont une demi-vie délimination plasmatique rapide denviron 2 heures. La luméfantrine est quant à elle éliminée très lentement, avec une demi-vie délimination de 2 à 6 jours. Le sexe et le poids semblent navoir aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Riamet.

Des données limitées concernant lexcrétion urinaire chez lhomme sont disponibles. Chez 16 volontaires sains, il na pas été retrouvé de luméfantrine ni dartéméther dans les urines après administration de Riamet, et seules des traces de dihydroartémisinine ont été détectées (lexcrétion urinaire de dihydroartémisinine sélevait à moins de 0,01% de la dose dartéméther).

Chez lanimal (rat et chien), aucune quantité d'artéméther sous forme inchangée na été détectée ni dans les fèces ni dans les urines, en raison de leffet de premier passage hépatique rapide et extensif, mais certains métabolites (partiellement identifiés) ont été décelés dans les fèces, la bile et les urines. La luméfantrine a été excrétée sous forme inchangée dans les fèces et seulement sous forme de traces dans les urines. Des métabolites de la luméfantrine ont été éliminés dans la bile/les fèces.

Relation effet-dose

Il na pas été mené détudes effet-dose spécifiques. Des données limitées suggèrent une augmentation de lexposition systémique à la luméfantrine proportionnelle à la dose lors du doublement de la dose de Riamet. Aucune donnée nest disponible pour lartéméther.

Sujets âgés

Aucune étude spécifique de pharmacocinétique na été menée chez les sujets âgés. Cependant, aucune information ne suggère que la posologie utilisée chez les patients de plus de 65 ans doit être différente de celle utilisée chez les jeunes adultes.

Population pédiatrique

Chez les patients enfants atteints de paludisme, la moyenne de la Cmax (CV%) de lartéméther (observée après la première prise de Riamet) était de 223 (139%), 198 (90%) et 174 ng/mL (83%) respectivement pour les groupes de poids corporel 5-<15, 15-<25 et 25-<35 kg par rapport à 186 ng/mL (67%) chez les patients adultes. La moyenne de la Cmax de la DHA associée était respectivement de 54,7 (108%), 79,8 (101%) et 65,3 ng/mL (36%) par rapport à 101 ng/mL (57%) chez les patients adultes. Laire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de la luméfantrine (moyenne de la population recevant 6 doses de Riamet) était de 577, 699 et 1150 µg h/mL pour les patients enfants respectivement pour les groupes de poids corporel 5-<15, 15-<25 et 25-<35 kg par rapport à la moyenne de lASC de 758 µg h/mL chez les patients adultes. Les demi-vies délimination de lartéméther et de la luméfantrine chez les enfants ne sont pas connues.

Insuffisants rénaux et hépatiques

Il na pas été mené détude spécifique de pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale ou chez les patients âgés. Le mécanisme principal de clairance de lartéméther et de la luméfantrine peut être affecté chez les patients atteints dinsuffisance hépatique. Chez les patients atteints dune insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de lexposition à lartéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut être exclue. Par conséquent, la prudence est requise dans le choix de la dose chez les patients insuffisants hépatiques sévères. Des données de pharmacocinétique obtenues chez 16 volontaires sains, nont pas montré dexcrétion rénale de luméfantrine, dartéméther et de dihydroartémisinine, ou seulement une excrétion rénale négligeable. Ainsi, aucun ajustement posologique lors de lutilisation de Riamet nest recommandé chez des patients présentant une insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité générale

Les principaux effets observés dans les études en administration réitérée sont liés à laction pharmacologique au niveau des érythrocytes et à lhématopoïèse réactionnelle.

Neurotoxicité

Des études menées chez le chien et le rat ont montré que des injections intramusculaires dartéméther sont à lorigine de lésions cérébrales. Celles-ci ont principalement été observées au niveau des noyaux du tronc cérébral incluant chromatolyse, granulation cytoplasmique éosinophile, sphéroïdes, apoptose et neurones assombris.

Ces lésions ont été observées chez des rats ayant reçu ces doses pendant au moins 7 jours et chez des chiens pendant au moins 8 jours, mais pas après des durées dadministrations intramusculaires plus courtes ni après une administration orale. Laire sous la courbe (ASC) 24h estimée de lartéméther après 7 jours dadministration à la dose sans effet observé est approximativement 7 fois supérieure ou plus à lASC 24h estimée de lartéméther chez lhomme. Le seuil daudition était affecté dès 20 Db par ladministration dartéméther par voie orale à des chiens dont la dose administrée équivaut à environ 29 fois la plus forte dose clinique dartéméther (160 mg/jour), en se basant sur la comparaison des surfaces corporelles. La plupart des évènements indésirables mis en évidence au niveau du système nerveux dans les études avec une administration en 6 prises étaient dintensité faible et résolus à la fin de létude.

Génotoxicité

Des tests in vitro et in vivo nont pas mis en évidence deffet génotoxique/clastogénique de lassociation artéméther/luméfantrine.

Cancérogénèse

Il na pas été mené détude de cancérogénèse.

Etude des fonctions de reproduction

Un effet embryotoxique a été mis en évidence dans les études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat et le lapin avec lartéméther, un dérivé de lartémisinine. Les dérivés de lartémisinine sont connus pour être embryotoxiques. Avec la luméfantrine administrée seule, il na pas été observé de signes de toxicité sur la reproduction ou le développement chez les rats et les lapins à des doses allant jusquà 1 000 mg/kg/jour, soit, des doses au moins 10 fois supérieures à la dose journalière chez lhomme en se basant sur la comparaison des surfaces corporelles.

Les études de toxicité sur la reproduction menées chez les rats et les lapins avec lassociation artéméther/luméfantrine ont mis en évidence une toxicité maternelle et une augmentation des pertes post-implantatoires.

Lartéméther a induit des augmentations de pertes post-implantatoires et une tératogénicité (caractérisée par une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques) chez les rats et chez les lapins. La dose embryotoxique d'artéméther chez le rat a induit des expositions à l'artéméther et à la dihydroartéinisinine comparables à celles obtenues chez l'homme en se basant sur l'ASC

Fertilité

Ladministration dartéméther-luméfantrine a entrainé une altération de la mobilité des spermatozoïdes, des spermatozoïdes anormaux, une diminution du nombre de spermatozoïdes épididymaires, une augmentation du poids des testicules et une embryotoxicité ; dautres effets sur la reproduction (diminution du nombre dembryons implantés et dembryons viables, augmentation des pertes préimplantatoires) ont également été observés.

La dose sans effet sur la fertilité était de 300 mg/kg/jour. La pertinence de ces résultats chez lhomme est inconnue.

Etude de toxicité chez les jeunes animaux

Une étude a évalué la neurotoxicité de lartéméther par voie orale chez des jeunes rats. La mortalité, les signes cliniques et la réduction des paramètres du poids corporel sont survenus plus particulièrement chez les plus jeunes rats. Malgré la toxicité systémique observée, il ny avait pas deffets de lartéméther sur aucun des tests fonctionnels réalisés et il ny avait aucune preuve dun effet neurotoxique chez les jeunes rats.

Les très jeunes animaux sont plus sensibles aux effets toxiques de lartéméther que les animaux adultes. Il ny aucune différence de sensibilité chez les rats légèrement plus âgés comparé aux rats adultes. Les études cliniques ont établi la sécurité demploi de lartéméther et de la luméfantrine chez les patients pesant 5kg et plus.

Pharmacologie de sécurité cardiaque :

Dans les études de toxicité menées chez le chien à des doses supérieures ou égales à 600 mg/kg/jour, doses plus élevées que les doses thérapeutiques recommandées chez lhomme, des allongements de lintervalle QTc (marge de sécurité pour lartéméther de 1,3 à 2,2 fois estimée en utilisant la Cmax libre calculée) ont été observés. Des essais in vitro hERG ont montré une marge de sécurité >100 pour lartéméther et la dihydroartémisinine. LIC50 hERG était de 8,1 µM pour la luméfantrine et 5,5 µM pour son métabolite desbutyl.

Sur la base des données non cliniques disponibles, le risque dallongement de lintervalle QTc ne peut pas être écarté chez lhomme. Pour les effets chez lhomme, voir rubrique 4.3, 4.4 et 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Polysorbate 80.

Hypromellose.

Cellulose microcristalline.

Silice colloïdale anhydre.

Croscarmellose sodique.

Stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

24 (4x6) comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

Aucun conditionnement spécifique pour le traitement des enfants et des nourrissons nest disponible. Le conditionnement de 24 comprimés doit être utilisé pour cette population de patients et le parent ou le soignant doit prendre en compte les instructions nécessaires (voir rubrique 6.6).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Utilisation dans la population pédiatrique

Pour le traitement des enfants et des nourrissons, le conditionnement de 24 comprimés doit être prescrit. Le prescripteur et le pharmacien doivent informer le parent ou le soignant de la posologie destinée à lenfant et quun nombre variable de comprimés (en fonction du poids de lenfant) est requis pour un traitement complet. Une fois le traitement terminé, les comprimés restants devront être jetés ou rapportés au pharmacien.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

2-4, RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 276 033 0 3 : 24 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

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source: ANSM - Mis à jour le : 13/06/2017

Dénomination du médicament

RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé

Artéméther

Luméfantrine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que Riamet 20 mg/ 120 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Riamet 20 mg/ 120 mg, comprimé ?

3. Comment prendre Riamet 20 mg/ 120 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Riamet 20 mg/ 120 mg, comprimé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antipaludique - code ATC : P01BF01

Riamet contient deux substances, lartéméther et la luméfantrine, qui appartiennent à un groupe de médicaments appelé antipaludiques.

Riamet est préconisé uniquement dans le traitement des accès de paludisme sans signe de gravité et causés par un parasite appelé Plasmodium falciparum. Ce parasite est un organisme microscopique unicellulaire (constitué dune seule cellule) et qui sintroduit dans les globules rouges.

Riamet est utilisé chez ladulte, lenfant et le nourrisson de plus de 5 kg.

Riamet nest pas destiné au traitement préventif du paludisme (prophylaxie), ni dans le traitement des formes graves du paludisme (avec atteinte du cerveau, des poumons ou des reins).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé :

·si vous êtes allergique à lartéméther, à la luméfantrine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous souffrez dune forme sévère de paludisme avec complications survenant au niveau du cerveau, des poumons ou des reins.

·si vous souffrez dune affection cardiaque telle que des troubles du rythme des battements cardiaques, un rythme des battements cardiaques irrégulier ou trop lent ou une maladie grave du cur.

·sil y a des antécédents dans votre famille (parents, grands-parents, frères ou surs) de morts subites causées par une anomalie cardiaque ou des anomalies cardiaques congénitales (existant dès la naissance).

·si vous avez un taux sanguin faible de potassium ou de magnésium.

·si vous prenez les médicaments contenant les principes actifs suivants : flécaïnide, métoprolol, imipramine, amitriptyline, clomipramine, certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole), antifongiques triazolés, terfénadine, astémizole, cisapride (voir également « Autres médicaments et RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé »).

·si vous prenez certains médicaments (voir aussi la rubrique « Autres médicaments et RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé »)

En cas de doute, nhésitez pas à demander lavis de votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé :

·si vous avez des problèmes graves de foie ou des reins.

·si vous avez une anomalie de lélectrocardiogramme (enregistrement du cur), de type « allongement de lintervalle QT ».

·si votre paludisme est lié à la présence de deux parasites « Plasmodium falciparum » et « Plasmodium vivax » en même temps.

·si vous prenez ou si vous avez pris dautres médicaments antipaludiques. Certains de ces autres médicaments antipaludiques ne doivent pas être pris avec Riamet.

·si vous êtes dans votre premier trimestre de grossesse ou si vous envisagez une grossesse. Lutilisation dun autre antipaludique peut être préférable.

·si vous avez limpression que votre état saggrave ou sil vous est difficile de boire ou de manger.

En cas de doute, nhésitez pas à demander lavis de votre médecin.

Autres médicaments et RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

En particulier, ne prenez pas Riamet et informez votre médecin si vous prenez lun des médicaments suivants :

·des médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque contenant les principes actifs tels que la flécaïnide ou le métoprolol.

·des médicaments utilisés pour traiter la dépression tels que limipramine, lamitriptyline ou la clomipramine.

·des médicaments utilisés pour traiter les infections comme :

ola rifampicine, un antibiotique pour traiter la lèpre ou la tuberculose,

odes antibiotiques, incluant les classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones ou imidazole,

oantifongiques triazolés.

·des médicaments utilisés pour traiter les allergies ou une inflammation appelés « antihistaminiques non sédatifs » tels que la terfénadine ou lastémizole.

·du cisapride, un médicament utilisé pour traiter les troubles gastriques.

·certains médicaments utilisés pour traiter lépilepsie (tels que la carbamazépine, la phénytoïne).

·du millepertuis (Hypericum perforatum), une plante médicinale ou un extrait de cette plante médicinale utilisée par exemple pour traiter lhumeur dépressive.

Ne prenez pas Riamet si vous prenez lun des médicaments ci-dessus.

Informez votre médecin si vous prenez :

·dautres médicaments antipaludiques.

·des médicaments utilisés pour traiter linfection par le VIH ou le SIDA.

·un contraceptif hormonal (dans ce cas, vous devez prendre une méthode contraceptive supplémentaire).

RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé avec des aliments et boissons

Riamet doit être pris avec des aliments ou des boissons riches en graisses telles que le lait. La précaution est de rigueur avec le jus de pamplemousse. Demandez à votre médecin de vous indiquer avec quels aliments ou boissons il est préférable de prendre Riamet.

Grossesse et allaitement

Riamet ne doit pas être pris pendant le premier trimestre de grossesse si un autre traitement peut dabord être prescrit. A partir du 4ème mois de grossesse, vous ne devez prendre Riamet quen cas de nécessité absolue.

Votre médecin vous expliquera sil existe un risque potentiel du traitement par Riamet pendant la grossesse. Si vous prenez un médicament contraceptif hormonal, vous devez également utiliser une méthode contraceptive supplémentaire pendant environ un mois.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Riamet. Après avoir arrêté de prendre Riamet, vous devrez attendre au moins une semaine avant de reprendre lallaitement.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par Riamet peut sassocier à des étourdissements, une faiblesse générale, une sensation de somnolence qui peuvent rendre dangereuse la conduite ou lutilisation de machines pendant le traitement.

3. COMMENT PRENDRE RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Voie orale.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Prendre Riamet :

·les comprimés doivent être pris avec des aliments ou des boissons riches en graisses telles que le lait. Demandez à votre médecin de vous indiquer avec quels aliments ou boissons il est préférable de prendre Riamet.

·si votre état saggrave ou sil vous est difficile dabsorber des aliments ou des boissons, parlez-en à votre médecin.

·si vous avez vomi dans lheure qui suit la prise des comprimés, prenez une autre dose. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin.

Utilisation pédiatrique

·les comprimés peuvent être écrasés pour être administrés aux jeunes enfants ou aux nourrissons.

Une boîte de 24 comprimés vous sera délivrée pour le traitement de votre enfant. Suivez soigneusement les instructions de votre médecin et nutilisez que le nombre de comprimés nécessaire. Rapportez les comprimés restants à votre pharmacien.

Comment prendre ou donner Riamet ?

·les six doses doivent être réparties sur une durée de 3 jours.

·la première dose doit être prise le plus tôt possible et suivie de cinq autres prises réparties à 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première dose, selon les modalités décrites dans la rubrique suivante.

·lorsque vous prenez la première dose, pour ne pas oublier les prises suivantes, calculez et inscrivez par écrit les moments où vous devrez prendre les doses suivantes.

·toutes les doses doivent être prises en respectant les heures de prise pour que ce médicament soit pleinement efficace.

Adultes et enfants pesant plus de 35 kg

Prenez 4 comprimés selon les intervalles de temps indiqués.

Vous devez donc prendre ou donner :

·4 comprimés le plus tôt possible, puis

·4 comprimés 8 heures plus tard, puis

·4 comprimés 24 heures après la première dose, puis

·4 comprimés 36 heures après la première dose, puis

·4 comprimés 48 heures après la première dose et enfin

·les 4 derniers comprimés 60 heures après la première dose.

Vous aurez donc pris ou donné 24 comprimés au total.

Aucune précaution particulière ou adaptation de la posologie nest considérée comme nécessaire chez les patients âgés.

Nourrissons et enfants pesant de 5 kg à moins de 35 kg

Le nombre de comprimés que vous devez donner à votre enfant dépend de son poids :

·Enfants pesant de 5 kg à moins de 15 kg : donner 1 comprimé selon les intervalles de temps indiqués ci-dessus. Votre enfant prendra donc 6 comprimés au total.

·Enfants pesant de 15 kg à moins de 25 kg : donner 2 comprimés selon les intervalles de temps indiqués ci-dessus. Votre enfant prendra donc 12 comprimés au total.

·Enfants pesant de 25 kg à moins de 35 kg : donner 3 comprimés selon les intervalles de temps indiqués ci-dessus. Votre enfant prendra donc 18 comprimés au total.

En cas de récidive de la crise de paludisme

Une seconde cure de Riamet peut être nécessaire en cas de nouvelle crise de paludisme ou de réinfestation par le parasite « Plasmodium falciparum » après la guérison. Dans ce cas, consultez votre médecin.

Si vous avez pris plus de RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé que vous nauriez dû

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés, consultez immédiatement votre médecin ou le service durgences le plus proche. Des soins médicaux peuvent être nécessaires. Pensez à emporter votre médicament et montrez-le à votre médecin ou au personnel du service durgences. Si vous navez plus de comprimés, emportez lemballage vide.

Si vous oubliez de prendre RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé

Prévoyez au mieux afin de ne pas oublier une dose. Cependant, malgré tout si vous avez oublié de prendre une dose de Riamet, prenez-la dès que vous vous en rendez compte, sauf si cest presque le moment de prendre la dose suivante. Puis prenez la dose suivante au moment habituel. Demandez conseil à votre médecin. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé

Vous ne devez pas arrêter de prendre votre médicament sans lavis de votre médecin. Respectez toujours attentivement les instructions de votre médecin et prenez le traitement complet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement dans les quelques jours à quelques semaines qui suivent le traitement. Certains effets indésirables sont plus fréquemment rapportés chez lenfant et dautres sont plus fréquemment rapportés chez ladulte. Dans ces cas, la liste ci-dessous rapporte la fréquence la plus élevée.

Certains effets indésirables peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux en urgence.

Rare : (peut affecter jusquà 1 personne sur 1 000) : dème de Quincke

Si vous présentez une éruption cutanée avec un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge et des difficultés pour avaler ou respirer, consultez immédiatement votre médecin. Ces manifestations sont des signes de réaction allergique.

Autres effets indésirables :

Très fréquent : (peut affecter jusquà plus de 1 personne sur 10)

Accélération du rythme cardiaque, maux de tête, étourdissements, toux, vomissements, douleurs de lestomac, nausées, douleurs articulaires ou musculaires, perte dappétit, faiblesse générale, fatigue, troubles du sommeil.

Fréquent :(peut affecter jusquà 1 personne sur 10)

Contractions des muscles involontaires (parfois des spasmes rapides), anomalies du rythme des battements cardiaques (appelées allongement de lintervalle QTc), symptômes tels que nausées persistantes inexpliquées, maux destomac, perte dappétit ou sensation de fatigue ou de faiblesse générale inhabituelle (qui peuvent être des signes de problèmes hépatiques), diarrhées, troubles de la marche *, sensation de fourmillements ou dengourdissements dans les mains et les pieds*, éruption cutanée ou démangeaisons, insomnie.

Peu fréquent : (peut affecter jusquà1 personne sur 100)

Incapacité à coordonner vos mouvements*, diminution de la sensibilité de la peau*, somnolence, démangeaisons, éruptions cutanées.

*Ces effets indésirables ont été rapportés chez ladulte et ladolescent de 12 ans ou plus.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Nutilisez pas ce médicament si vous remarquez que lemballage est endommagé ou a été ouvert.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé  Retour en haut de la page

·Les substances actives sont :

Artéméther......... 20,00 mg

Luméfantrine..... 120,00 mg

Pour un comprimé

·Les autres composants sont :

Polysorbate 80, hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Quest-ce que RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Les comprimés de Riamet sont des comprimés ronds jaune clair portant la mention « NC » gravée sur une face et « CG » sur lautre face.

Les comprimés sont présentés en plaquettes contenant 24 comprimés.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

Novartis PHARMA S.A.S.

2-4, RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

Sandoz

49 avenue georges pompidou

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

Fabricant  Retour en haut de la page

Novartis PHARMA S.A.S.

2-4, RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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