RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 16/07/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé contient 300 mg de zidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimés pelliculés.

Comprimé pelliculé, blanc, rond, biconvexe, à noyau blanc à beige, avec une barre de cassure et portant l'inscription « WELLCOME X4F ».

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi- doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Retrovir comprimé est indiqué dans le cadre d'associations antirétrovirales, pour le traitement de l'adulte et de l'enfant infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).

La chimioprophylaxie par Retrovir est indiquée chez la femme enceinte, séropositive pour le VIH (après 14 semaines d'aménorrhée), dans la prévention de la transmission materno-ftale du VIH et dans la prophylaxie primaire de l'infection par le VIH chez le nouveau-né.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

RETROVIR doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Adulte et adolescent pesant au moins 30 kg:

La posologie recommandée de RETROVIR en association avec d'autres agents antirétroviraux est de 250 ou 300 mg deux fois par jour.

Enfant:

Retrovir est disponible sous forme de gélules dosées à 100 mg et de solution buvable (100 mg/ 10 ml) pour l'administration chez l'enfant.

Prévention de la transmission materno-ftale:

Chez la femme enceinte (après 14 semaines d'aménorrhée), la posologie est de 500 mg/jour (100 mg cinq fois par jour) administrés par voie orale jusqu'au déclenchement du travail.

Pendant le travail et l'accouchement, la posologie de Retrovir est de 2 mg/kg de poids corporel administrés par perfusion intraveineuse pendant une heure, puis de 1 mg/kg/h par perfusion intraveineuse continue jusqu'au clampage du cordon ombilical.

Chez le nouveau-né, le traitement doit débuter dans les 12 heures qui suivent la naissance, à la posologie de 2 mg/kg de poids corporel administrés oralement toutes les 6 heures, et être poursuivi jusqu'à l'âge de 6 semaines (par exemple, un nouveau-né de 3 kg recevra une dose de 0,6 ml de solution buvable toutes les 6 heures).

Chez les nourrissons ne pouvant pas recevoir le traitement par voie orale, Retrovir sera administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, à la posologie de 1,5 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures.

En cas de césarienne programmée, la perfusion intraveineuse de Retrovir sera débutée 4 heures avant l'intervention.

En cas de travail inefficace, la perfusion intraveineuse de Retrovir sera interrompue et le traitement par voie orale repris.

Ajustement posologique recommandé en cas de mauvaise tolérance hématologique:

Le remplacement de RETROVIR par un autre traitement devra être envisagé chez les patients dont le taux d'hémoglobine ou le nombre de neutrophiles diminue de façon cliniquement significative. Les autres causes potentielles d'anémie ou de neutropénie devront être exclues. Une réduction posologique de Retrovir ou une interruption du traitement devra être envisagée en l'absence de traitement alternatif (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Sujet âgé:

Le profil pharmacocinétique de la zidovudine n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune donnée spécifique n'est disponible. Cependant, une surveillance particulière est recommandée chez ces patients avant et pendant l'utilisation de RETROVIR, en raison d'une possible baisse de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques liés à l'âge.

Insuffisance rénale:

La posologie recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 10ml/min) et chez les patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale, sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, est de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (300-400 mg par jour). Les paramètres hématologiques et la réponse clinique peuvent nécessiter un ajustement posologique ultérieur (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique:

Les données observées chez des patients cirrhotiques ayant reçu de la zidovudine suggèrent une possible accumulation de la zidovudine chez les patients insuffisants hépatiques en raison d'une baisse de la glucuroconjugaison. Une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire mais des recommandations précises ne sont pas possibles, en raison de l'importante variabilité de l'exposition à la zidovudine chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Si un contrôle des concentrations plasmatiques de zidovudine n'est pas réalisable, il sera nécessaire de surveiller les signes d'intolérance, tels que la survenue d'anomalies hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie) et de réduire la posologie et/ou augmenter de façon appropriée l'intervalle entre les prises (voir rubrique 4.4).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Antécédents d'hypersensibilité à la zidovudine ou à l'un des composants de la spécialité.

·Troubles hématologiques sévères (taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl soit 4,65 mmol/l, ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l).

Retrovir est contre-indiqué chez les nouveau-nés ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

La guérison de linfection par le VIH nest pas obtenue par la prise de RETROVIR. En conséquence, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients traités par Retrovir ou par un autre traitement antirétroviral.

L'utilisation concomitante de rifampicine ou de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Effets indésirables hématologiques : Les patients recevant RETROVIR sont susceptibles de présenter une anémie (habituellement observée après six semaines de traitement par RETROVIR mais survenant parfois plus tôt), une neutropénie (habituellement observée après quatre semaines de traitement mais survenant parfois plus tôt) et une leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie). Ces effets indésirables sont plus fréquents avec des posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients ayant une insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de linfection par le VIH (voir rubrique 4.8).

Les paramètres hématologiques devront donc être étroitement surveillés. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, ce contrôle hématologique est généralement recommandé au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement et au minimum une fois par mois ensuite. Suivant l'état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle par exemple.

Si lon observe une diminution du taux d'hémoglobine entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou une diminution du nombre de neutrophiles entre 0,75 x 109/l et 1,0 x 109/l, la posologie quotidienne pourra être réduite jusqu'au retour à la normale de la fonction médullaire. Une interruption brève (2-4 semaines) du traitement par RETROVIR peut accélérer ce retour à la normale. Le retour à une fonction médullaire normale sobserve habituellement en 2 semaines, après quoi, le traitement par Retrovir peut être repris à une posologie réduite. Chez les patients ayant une anémie sévère, en plus de lajustement posologique il est parfois nécessaire de recourir à des transfusions (voir rubrique 4.3).

Acidose lactique : Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration danalogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

Lacidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs mois de traitement.

Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et dacidose métabolique/lactique, dhépatomégalie évolutive, ou délévation rapide des transaminases.

Ladministration danalogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu datteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque devront faire lobjet dune étroite surveillance.

Toxicité mitochondriale : Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement), le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur.

Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-ftale du VIH.

Lipodystrophie : Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique 4.8).

Atteinte hépatique : Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, sans cirrhose [score de Child-Pugh de 5-6], la clairance de la zidovudine est similaire à celle observée chez les sujets sains. Par conséquent, aucun ajustement posologique de la zidovudine n'est nécessaire chez ces patients. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère [score de Child-Pugh de 7-15], il n'est pas possible d'émettre des recommandations posologiques spécifiques en raison de l'importante variabilité des expositions à la zidovudine observées. Par conséquent, la zidovudine nest pas recommandée dans ce groupe de patients.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé (voir rubrique 4.2).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association dantirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

En raison de lexistence connue dinteractions médicamenteuses, il conviendra davertir les patients des risques potentiels de l'automédication (voir rubrique 4.5).

Les patients devront être informés qu'il n'a pas été démontré que le traitement par Retrovir prévient la transmission sexuelle ou sanguine du VIH.

Utilisation chez les sujets âgés et les patients insuffisants rénaux ou hépatiques :voir rubrique 4.2.

Ostéonécrose : Bien que létiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoïdes, la consommation dalcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas dostéonécrose ont cependant été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical sils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C : L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

des difficultés pour se mouvoir.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante de zidovudine et de rifampicine diminue lASC (aire sous la courbe de concentration plasmatique) de la zidovudine de 48 % ± 34 %, ce qui peut conduire à une diminution ou une perte defficacité de la zidovudine. Par conséquent, lutilisation concomitante de zidovudine avec la rifampicine est à éviter (voir rubrique 4.4).

In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine. Par conséquent, lutilisation concomitante de zidovudine avec la stavudine est à éviter (voir rubrique 4.4).

Le probénécide augmente lASC de la zidovudine de 106 % (de 100 à 170 %). Les patients recevant ces deux médicaments devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité hématologique.

Une faible augmentation de la Cmax de la zidovudine (28 %) a été observée lors d'une administration concomitante de zidovudine et de lamivudine. Cependant, l'exposition générale (ASC) n'a pas été modifiée de façon significative. La zidovudine est sans effet sur le profil pharmacocinétique de la lamivudine.

Une variation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée chez quelques patients traités par Retrovir, correspondant en général à une baisse des concentrations de phénytoïne, sauf dans un cas où une élévation a été observée. Une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc recommandée chez les patients recevant les deux médicaments.

Atovaquone : la zidovudine ne semble pas modifier les paramètres pharmacocinétiques de latovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré que latovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (lASC de la zidovudine à léquilibre est augmentée de 33 % et le pic plasmatique de la concentration du métabolite glucuronoconjugué est diminué de 19 %). Il semble cependant peu probable que l'association pendant 3 semaines de l'atovaquone, à la phase aiguë dune pneumonie à pneumocystis jirovecii (PCP), à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, puisse conduire à une augmentation de lincidence des effets indésirables imputables à des concentrations plasmatiques plus élevées de zidovudine. Les patients recevant un traitement prolongé par atovaquone devront être attentivement surveillés.

L'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, co-administrés avec la zidovudine, produisent une diminution de la clairance de la zidovudine avec une augmentation correspondante de lASC. Les données disponibles étant limitées, la signification clinique de ces résultats nest pas clairement établie. Toutefois, en cas de co-administration de la zidovudine avec lacide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité de la zidovudine.

Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation du risque d'anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de linfection par le VIH. Ceci savère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L'association, en particulier lors dun traitement dattaque, avec des produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine ou doxorubicine peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables avec la zidovudine. Dans le cas où lassociation avec l'un de ces médicaments est nécessaire, une surveillance très attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques sera effectuée et, en cas de besoin, la posologie de l'un ou de plusieurs des produits devra être réduite.

Des données limitées provenant d'études cliniques ne montrent pas de risque accru de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine lorsque le cotrimoxazole, la pentamidine par aérosol, la pyriméthamine et laciclovir lui sont associés aux doses utilisées en prophylaxie.

Les comprimés de clarithromycine réduisent labsorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de zidovudine et celle de clarithromycine.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Lutilisation de Retrovir chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines daménorrhée, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH. Ceci a été démontré par les résultats de cultures virales effectuées à partir de prélèvements réalisés chez les nourrissons.

Les résultats d'une étude pivot, contrôlée contre placebo conduite aux Etats-Unis, ont montré que Retrovir diminue la transmission materno-foetale du VIH d'environ 70 %. Dans cette étude, les mères avaient un taux de lymphocytes CD4 compris entre 200 et 1818/mm3 (médiane de 560/mm3 dans le groupe traité). Elles ont commencé le traitement par Retrovir entre la 14ème et la 34ème semaine daménorrhée, alors que leur état clinique ne justifiait pas ce traitement. Les nouveau-nés ont reçu du Retrovir jusqu'à l'âge de 6 semaines.

La décision dentreprendre le traitement pour diminuer le risque de transmission materno-foetale du VIH devra prendre en compte les bénéfices et les risque potentiels. Les femmes enceintes devant être traitées par Retrovir en prévention de la transmission materno-foetale du VIH seront informées quun risque de transmission persiste malgré le traitement.

L'efficacité de la zidovudine dans la diminution de la transmission materno-foetale chez les femmes ayant reçu antérieurement un traitement prolongé par zidovudine ou par un autre antirétroviral, ou chez celles infectées par une souche de VIH dont la sensibilité à la zidovudine est réduite, nest pas connue.

Les conséquences à long terme dune exposition à RETROVIR in utero et dès la naissance ne sont pas connues.

Au regard des résultats des études de cancérogenèse et mutagenèse animales, un risque carcinogène ne peut être exclu chez lhomme (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces résultats pour les enfants infectés ou non par le VIH et exposés au Retrovir est inconnue. Cependant, les femmes enceintes pour lesquelles un traitement par Retrovir au cours de la grossesse est envisagé devront être informées de ces résultats. Un nombre important de données chez la femme enceinte (plus de 3000 grossesses exposées) na pas mis en évidence d'effet malformatif ou de toxicité fto / néonatale. Retrovir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire. Retrovir ne devra être utilisé chez la femme enceinte avant la 14ème semaine daménorrhée que si le bénéfice escompté pour la mère et le ftus est supérieur aux risques encourus. Des études chez la rate et la lapine gravides à des doses orales de zidovudine allant jusqu'à 450 et 500 mg/kg/jour respectivement et administrées pendant la majeure partie de l'organogenèse n'ont pas mis en évidence de risque de tératogénicité. Il y a eu cependant une augmentation statistiquement significative du nombre de résorptions foetales aux doses de 150 à 450 mg/kg/jour chez la rate et 500 mg/kg/jour chez la lapine.

Une autre étude rapportée ultérieurement a montré que la dose de 3000 mg/kg/jour administrée à des rats femelles, cause une toxicité marquée chez la mère et augmente la fréquence des malformations foetales. Cette dose est comparable à la dose orale létale moyenne pour une prise unique de 3 683 mg/kg chez le rat. Dans cette même étude, aucune preuve de tératogénicité n'a été observée aux doses plus faibles testées (≤ 600 mg/kg/jour).

Fécondité

Aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles na été observée après administration de doses orales de zidovudine allant jusqu'à 450 mg/kg/jour. Chez la femme, leffet de RETROVIR sur la fertilité est inconnu. Chez lhomme, il n'a pas été observé de modification du spermogramme (numération, morphologie, motilité) après traitement par RETROVIR.

Allaitement

Les spécialistes recommandent que les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leur enfant afin d'éviter la transmission du VIH. Après administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était semblable dans le lait et le sérum humains. Aussi, puisquil existe un passage du produit et du virus dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par RETROVIR.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude n'a évalué l'effet de Retrovir sur les performances de conduite ou la capacité à utiliser des machines. De par la pharmacologie de ce médicament aucun effet délétère sur de telles activités n'est attendu. Cependant, l'état clinique du patient et les effets indésirables de Retrovir doivent être gardés en mémoire pour définir l'aptitude des patients à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'enfant. Les effets indésirables les plus sévères incluent anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Celles-ci sont plus fréquentes aux posologies élevées (1 200 à 1 500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (en particulier en cas d'insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les patients avec un nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3. Une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 à l'initiation du traitement par Retrovir.

Les effets suivants ont été rapportés chez des patients traités par Retrovir. Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), Rare (> 1/10 000, < 1/1 000) et Très rare (< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquents: Anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquents: Pancytopénie avec hypoplasie médullaire, thombocytopénie.

Rares: Aplasie érythrocytaire isolée.

Très rares: Anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Rares: Acidose lactique en l'absence d'hypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques:

Rares: Anxiété et dépression.

Affections du système nerveux:

Très fréquents: Céphalées.

Fréquents: Vertiges.

Rares: Convulsions, baisse de l'acuité intellectuelle, insomnie, paresthésies, somnolence.

Affections cardiaques:

Rares: Cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Peu fréquents: Dyspnée.

Rares: Toux.

Affections gastro-intestinales:

Très fréquents: Nausées.

Fréquents: Vomissements, diarrhée et douleur abdominale.

Peu fréquents: Flatulences.

Rares: Pancréatite. Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie.

Affections hépato-biliaires:

Fréquents: Elévation des enzymes hépatiques dans le sang et de la bilirubinémie.

Rares: Anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie sévère avec stéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Peu fréquents: Eruption cutanée et prurit.

Rares: Urticaire, pigmentation des ongles et de la peau et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

Fréquents: Myalgies.

Peu fréquents: Myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires:

Rares: Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et des seins:

Rares: Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquents: Malaise.

Peu fréquents: Asthénie, fièvre et douleur généralisée.

Rares: Douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal, frissons.

Les données disponibles des études contrôlées contre placebo ou ouvertes réalisées avec Retrovir montrent que l'incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquents rapportés décroît avec le temps, au cours des premières semaines de traitement par Retrovir.

Effets indésirables et prévention de la transmission materno-ftale:

Lors d'une étude contrôlée contre placebo, l'ensemble des événements indésirables cliniques et des anomalies des paramètres biologiques ont été similaires chez les femmes des groupes Retrovir et placebo. Toutefois, une anémie légère à modérée a été observée plus souvent avant l'accouchement chez les femmes traitées par la zidovudine.

Dans la même étude, les taux d'hémoglobine des nourrissons traités par Retrovir dans cette indication étaient légèrement moindres que dans le groupe placebo. Aucune transfusion n'a toutefois été nécessaire. L'anémie a régressé dans les six semaines suivant la fin du traitement par Retrovir. Les autres événements indésirables (cliniques et biologiques) étaient similaires dans les groupes Retrovir et placebo. Les conséquences à long terme d'une exposition à Retrovir in utero et dès la naissance ne sont pas connues.

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d'analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes et signes:

Exceptés les effets indésirables préalablement mentionnés tels que fatigue, céphalées, vomissements et troubles hématologiques occasionnels, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été observé suite à un surdosage aigu à la zidovudine. Après la prise d'une quantité non spécifiée de zidovudine par un patient chez qui des taux sériques compatibles avec un surdosage supérieur à 17 g ont été observés, aucune séquelle à court terme d'ordre hématologique, biochimique ou clinique n'a été observée.

Traitement:

Les patients doivent bénéficier d'une surveillance étroite, à la recherche d'éventuels effets toxiques (voir rubrique 4.8), et recevoir un traitement comportant les mesures appropriées.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'auront que peu d'effet sur l'élimination de la zidovudine, mais accélèreront celle du métabolite glucuronoconjugué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Analogue nucléosidique, code ATC : J05A F01

Mode d'action :

La zidovudine est un antiviral particulièrement actif in vitro sur les rétrovirus, y compris le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).

La zidovudine est phosphorylée dans les cellules infectées et les cellules saines en dérivé monophosphate par une thymidine-kinase cellulaire.

Les phosphorylations successives en dérivés di- et triphosphate sont catalysées respectivement par une thymidilate-kinase cellulaire et des kinases non spécifiques. La zidovudine triphosphate est à la fois substrat et inhibiteur de la transcriptase inverse virale. De plus, son incorporation dans la chaîne d'ADN proviral en empêche l'élongation.

La zidovudine triphosphate est environ 100 fois plus inhibitrice vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH que vis-à-vis de l'ADN alpha-polymérase cellulaire.

Expérience clinique et virologique :

Les relations entre la sensibilité in vitro du VIH à la zidovudine et la réponse clinique au traitement sont toujours à l'étude. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas encore standardisés et les résultats peuvent ainsi varier en fonction de la méthodologie utilisée.

Des données in vitro ont montré une baisse de la sensibilité à la zidovudine disolats du VIH provenant de patients traités au long cours par RETROVIR. Les informations disponibles indiquent que pour les patients à un stade précoce de la maladie, la fréquence et l'importance de la diminution de la sensibilité in vitro sont nettement moindres quaux stades avancés de linfection par le VIH.

Une diminution de sensibilité liée à l'émergence de souches résistantes à la zidovudine limite l'utilité de la zidovudine en monothérapie. Lors des essais cliniques, les résultats cliniques montrent que la zidovudine, notamment en association avec la lamivudine, mais aussi avec la didanosine ou la zalcitabine, entraîne une diminution significative du risque de progression de la maladie et du taux de mortalité. Lutilisation dun inhibiteur de protéase avec lassociation zidovudine / lamivudine a montré un bénéfice additionnel en retardant lévolution de la maladie et en améliorant le taux de survie, ceci comparativement à la bithérapie.

L'efficacité antivirale in vitro d'associations d'antirétroviraux fait actuellement l'objet de recherches. Les études cliniques et celles conduites in vitro sur la zidovudine en association avec la lamivudine indiquent que les isolats de virus résistants à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à la zidovudine quand ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. De plus, les études cliniques montrent que l'association zidovudine/lamivudine retarde l'émergence d'une résistance à la zidovudine chez les patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux.

Quelques études réalisées in vitro ont montré que la zidovudine exerce également une action additive ou synergique lorsqu'elle est associée à un certain nombre d'agents anti-VIH, tels que la lamivudine, la didanosine et l'interféron-alpha, inhibant la réplication du VIH en cultures cellulaires. Par ailleurs, des études in vitro indiquent que la trithérapie par analogues nucléosidiques ou par association de deux analogues nucléosidiques et d'un inhibiteur de protéase est plus efficace qu'une monothérapie ou une bithérapie pour inhiber les effets cytopathiques induits par le VIH-1.

La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres nucléosidiques, ce qui autorise lutilisation ultérieure de nimporte quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse.

Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autres analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse. Le premier est caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second implique une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position. Ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.

Dans l'étude américaine ACTG076, une diminution du risque de transmission materno-foetale du VIH-1 a été démontrée (taux dinfection de 23 % pour le placebo versus 8 % pour la zidovudine) après administration de Retrovir (100 mg, 5 fois/jour) chez les femmes enceintes (14 à 34 semaines daménorrhée), infectées par le VIH, et chez leurs nouveau-nés (2 mg/kg, toutes les 6 heures) jusquà lâge de 6 semaines.

Dans létude menée en Thaïlande par le CDC en 1998 sur une plus courte durée de traitement, lutilisation de Retrovir par voie orale en monothérapie (300 mg, 2 fois/jour), de la 36ème semaine daménorrhée jusquà laccouchement, a également réduit le taux de transmission materno-foetale du VIH (taux dinfection de 19 % pour le placebo versus 9 % pour la zidovudine). Ces données, ainsi que celles d'une étude publiée comparant divers traitements avec la zidovudine dans la prévention de la transmission materno-ftale du VIH, ont montré que les traitements de courte durée (à partir de la 36ème semaine d'aménorrhée) de la mère sont moins efficaces que des traitements plus prolongés (de la 14ème à la 34ème semaine d'aménorrhée) en terme de réduction de la transmission périnatale du VIH.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Adulte :

Absorption :

Pour toutes les doses étudiées, la zidovudine est bien résorbée au niveau intestinal (biodisponibilité : 60 à 70 %). Lors d'une étude de bioéquivalence réalisée chez 16 patients recevant 300 mg de zidovudine sous forme de comprimé, deux fois par jour, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre (% du Coefficient de Variation : % CV), de Cmax, Cmin et ASC étaient respectivement de 8,57 (54 %) µmol/l (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %) µmol/l (0,02 µg/ml) et 8,39 (40 %) h.µmol/l (2,24 h.µg/ml).

Distribution :

Après administration intraveineuse de Retrovir, des études ont montré que la demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 1,1 heure, la clairance corporelle totale moyenne est de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent de distribution de 1,6 litres/kg.

Chez l'adulte, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 2 à 4 heures après administration de la zidovudine est d'approximativement 0,5. Des données indiquent que la zidovudine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le liquide amniotique et le sang ftal. La zidovudine est également détectable dans le sperme et le lait.

La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est relativement faible (34 à 38 %) et ne laisse pas présager d'interactions médicamenteuses par déplacement du site de fixation.

Métabolisme :

La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme dun métabolite glucuroconjugué inactif. Le dérivé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire, représentant 50 à 80 % de la dose administrée, excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Elimination :

La clairance rénale de la zidovudine excède largement la clairance de la créatinine, indiquant l'existence d'une sécrétion tubulaire significative.

Données pédiatriques :

Absorption :

Chez lenfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui de l'adulte. Elle est bien résorbée au niveau intestinal et à toutes les doses étudiées, la biodisponibilité est d'environ 65 % (60 à 74 %). Les concentrations maximales à l'équilibre sont de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) après une prise de 120 mg/m² de surface corporelle (SC) de Retrovir (en solution) et 7,70 µmol/l (2,06 µg/ml) après administration de 180 mg/m² SC. Une posologie de 180 mg/m² SC, 4 fois par jour, chez l'enfant induit une imprégnation systémique (ASC0®24h : 40,0 µmol/l.h ou 10,7 µg/ml.h) comparable à une posologie de 200 mg, 6 fois par jour chez l'adulte (ASC0®24h : 40,7 µmol/l.h ou 10,9 µg/ml.h).

Distribution :

Après administration intraveineuse, les valeurs moyennes de la demi-vie plasmatique terminale et de la clairance corporelle totale sont respectivement de 1,5 heures et 30,9 ml/min/kg.

Chez l'enfant, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 0,5 à 4 heures après administration orale de la zidovudine varie de 0,52 à 0,85. Ce rapport est de 0,87, 1 à 5 heures après perfusion intraveineuse d'une heure. Lors d'une perfusion intraveineuse continue, le rapport des concentrations moyennes à l'état d'équilibre LCR/plasma est de 0,24.

Métabolisme :

Le métabolite principal est le 5'-glucuronoconjugué. Après administration intraveineuse, 29 % de la dose étaient éliminés dans l'urine sous forme inchangée et 45 % sous forme de glucuronoconjugué.

Elimination :

La clairance rénale de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.

Les données disponibles de pharmacocinétique chez le nouveau-né et le nourrisson montrent une diminution de la glucuronoconjugaison de la zidovudine, qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité, une baisse de la clairance et une plus longue demi-vie chez les enfants de moins de 14 jours. Passé cet âge, la pharmacocinétique semble identique à celle de l'adulte.

Grossesse :

La pharmacocinétique de la zidovudine a été évaluée lors d'une étude portant sur huit femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Aucune preuve d'accumulation médicamenteuse n'a été observée en cours de grossesse. La pharmacocinétique de la zidovudine était similaire à celle des femmes adultes non enceintes. Les concentrations plasmatiques de zidovudine mesurées chez le nouveau-né à la naissance étaient comparables à celles trouvées dans le plasma maternel lors de l'accouchement. Ceci confirme la transmission passive transplacentaire du médicament.

Sujets âgés :

Il n'existe pas de données spécifiques sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le sujet âgé.

Insuffisants rénaux :

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, la clairance apparente de la zidovudine après administration orale de zidovudine est environ 50 % inférieure à celle retrouvée chez le sujet sain ayant une fonction rénale normale. Lhémodialyse et la dialyse péritonéale nont pas deffet significatif sur lélimination de la zidovudine alors quelles augmentent celle de son métabolite glucuronoconjugué inactif (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques :

Les données concernant la pharmacocinétique de la zidovudine chez l'insuffisant hépatique sont limitées (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Mutagenèse - La zidovudine n'est pas mutagène sur le test d'Ames mais elle l'est légèrement dans le test sur cellules de lymphome de souris. La réponse a été positive sur le test de transformation cellulaire in vitro.

Un effet clastogène (altération chromosomique) a été observé in vitro sur des lymphocytes humains et in vivo chez le rat et la souris lors de tests du micronucleus, après administration de doses orales répétées. Une étude de cytogénicité réalisée in vivo chez le rat n'a pas montré danomalies chromosomiques. Une étude des lymphocytes du sang périphérique provenant de 11 patients atteints du SIDA a montré une fréquence de cassure chromosomique plus élevée chez les sujets recevant Retrovir que chez les sujets non traités. Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à lADN nucléaire des leucocytes chez ladulte, y compris chez la femme enceinte, recevant de la zidovudine dans le traitement de linfection par le VIH-1, ou dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH. La zidovudine est également incorporée à lADN des leucocytes du sang du cordon chez les nouveau-nés dont la mère est traitée par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, à des doses équivalentes à celles administrées chez l'homme. Chez les ftus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation plus importante des analogues nucléosidiques à l'ADN de divers organes du ftus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères comparativement à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats nest pas connue.

Cancérogenèse - Dans les études de cancérogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration par voie orale de zidovudine, des tumeurs éphithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'éphithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur d'origine médicamenteuse na été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.

De plus, deux études de cancérogenèse transplacentaire ont été menées sur la souris. Dans une étude réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12ème au 18ème jour de gestation. Un an après la naissance, une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme) a été observée.

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses £ 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10ème jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et un délai d'apparition semblables à ceux de l'étude de cancérogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve comme quoi la zidovudine agit en tant quagent cancérigène transplacentaire.

En conclusion, même si les données de cancérogenèse transplacentaire provenant de la première étude représentent un risque hypothétique, il a bien été prouvé que l'administration de zidovudine au cours de la grossesse réduit le risque de transmission maternelle du VIH à l'enfant non infecté.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé:

Cellulose microcristalline.

Carboxyméthylamidon sodique.

Povidone K30.

Stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé:

OPADRY (OY-7300) comprenant: hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400 et macrogol 8000.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans son emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 28, 60 ou 300 comprimés.

Flacon (verre brun), boîte de 28 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

VIIV HEALTHCARE UK LIMITED

980 GREAT WEST ROAD

BENTFORD

MIDDLESEX TW8 9 GS

ROYAUME UNI

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·339 362-6: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

·340 760-1: 60 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière (annuelle).

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 16/07/2012

Dénomination du médicament

RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé

Zidovudine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

Retrovir est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine).

La substance active de Retrovir est la zidovudine. Retrovir est un médicament appartenant à la classe des antirétroviraux. Il appartient à la catégorie de médicaments appelés inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).

Retrovir n'entraîne pas une guérison de l'infection par le VIH. Il permet de réduire la quantité de virus dans votre corps et de la maintenir à un niveau bas. Retrovir augmente également le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de cellules sanguines (globules blancs) importantes pour aider votre corps à combattre les infections.

Retrovir est utilisé, en association avec d'autres médicaments (association d'antirétroviraux), pour traiter le VIH chez l'adulte et l'enfant. Afin de contrôler votre infection par le VIH et d'arrêter l'aggravation de votre maladie, il est important que vous preniez tous vos médicaments.

Si vous êtes enceinte, il se peut que votre médecin vous demande de prendre Retrovir dans le but d'aider à réduire le risque de transmission du VIH à votre bébé avant la naissance. Après la naissance, Retrovir pourra être donné à votre bébé afin de l'aider à ne pas être infecté par le VIH.

L'infection par le VIH se transmet par contact sexuel avec une personne déjà infectée, ou par contact avec du sang infecté (par exemple, en partageant des aiguilles pour injection).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais Retrovir:

·Si vous êtes allergique (hypersensible) à la zidovudine ou à l'un des autres composants contenus dans Retrovir (voir liste à la rubrique 6).

·Si vous avez un taux très bas de globules blancs (neutropénie) ou de globules rouges (anémie).

Retrovir ne doit pas être donné à certains nouveau-nés ayant un problème au niveau du foie. Ceci comprend:

·certains cas d'hyperbilirubinémie (augmentation dans le sang d'une substance appelée la bilirubine, pouvant entraîner un jaunissement de la peau),

·autres problèmes générant des taux élevés d'enzymes hépatiques dans le sang.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé :

Certaines personnes traitées par Retrovir ou par association d'antirétroviraux sont plus à risque de développer des effets indésirables graves. Vous devez être conscient d'un risque plus élevé si :

·vous avez déjà eu une maladie du foie (y compris une hépatite B ou C),

·vous souffrez d'un important surpoids (particulièrement si vous êtes une femme),

·vous êtes diabétique et traité par insuline,

Si vous êtes concerné par I'un de ces cas, parlez-en à votre médecin. Vous pourriez avoir besoin d'examens supplémentaires, y compris des analyses de sang, durant toute la durée de votre traitement. Pour plus d'informations, voir la rubrique 4.

Soyez vigilant en cas de symptômes importants

Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter I'infection par le VIH développent d'autres maladies, dont certaines peuvent être graves. II est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes devant vous alerter pendant votre traitement par RETROVIR.

Veuillez prendre connaissance des informations au niveau de la rubrique 4 de cette notice. Si vous avez des questions sur ces informations ou sur les recommandations données :

Parlez-en à votre médecin.

Vous aurez besoin d'effectuer des examens sanguins régulièrement

Tout au long de votre traitement par RETROVIR, votre médecin vous prescrira des examens sanguins réguliers afin de rechercher des effets indésirables. Pour plus d'informations sur ces effets indésirables, merci de vous référer à la rubrique 4 de cette notice.

Consultez régulièrement votre médecin.

RETROVIR vous aide à contrôler votre maladie, mais il ne guérit pas l'infection par le VIH. Vous devez donc continuer à prendre ce médicament chaque jour afin de stopper l'aggravation de votre maladie. Il se peut que vous développiez tout de même d'autres infections et maladies liées à I'infection par le VIH.

Restez en contact avec votre médecin, et n'arrêtez pas votre traitement par Retrovir sans l'avis de votre médecin.

Protégez les autres

Retrovir ne vous empêche pas de transmettre I'infection par le VIH à d'autres personnes, que ce soit par relation sexuelle ou par contact sanguin. Afin d'éviter à d'autres personnes d'être contaminées par le VIH :

·Utilisez un préservatif lors de vos relations sexuelles (orales ou par pénétration).

·Ne prenez aucun risque de contamination par le sang - par exemple, ne partagez pas vos aiguilles.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments :

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris d'autres médicaments, y compris les médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus sans ordonnance. N'oubliez pas de prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous commencez à prendre un nouveau médicament pendant votre traitement par RETROVIR.

Ne prenez pas les médicaments suivants avec RETROVIR :

·la stavudine, utilisée pour traiter I'infection par le VIH,

·la ribavirine ou des injections de ganciclovir, utilisés dans le traitement des infections virales,

·la rifampicine, qui est un antibiotique.

Certains médicaments sont plus susceptibles de faire apparaître des effets indésirables, ou d'aggraver des effets indésirables existants. Ceux-ci comprennent :

·le valproate de sodium, utilisé dans le traitement de l'épilepsie,

·I'aciclovir, le ganciclovir ou l'interféron, utilisés dans le traitement dinfections par des virus,

·la pyriméthamine, utilisée dans le traitement du paludisme et d'autres infections parasitaires,

·la dapsone, utilisée pour prévenir la pneumonie et traiter les infections de la peau,

·le fluconazole ou la flucytosine, utilisés dans le traitement des infections fongiques (liées à des champignons) telle que la candidose,

·la pentamidine ou I'atovaquone, utilisés dans le traitement des infections parasitaires telles que la Pneumocystose à Pneumocystis jirovecii (PCP),

·I'amphotéricine ou le co-trimoxazole, utilisés dans le traitement des infections fongiques et bactériennes,

·le probénécide, utilisé dans le traitement de la goutte et d'autres affections similaires, et donné avec certains antibiotiques de manière à en améliorer l'efficacité,

·la méthadone, utilisée comme substitut de l'héroïne,

·la vincristine, la vinblastine ou la doxorubicine, utilisées dans le traitement du cancer.

Prévenez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.

Certains médicaments peuvent interagir avec RETROVIR :

Ils comprennent :

·la clarithromycine, qui est un antibiotique,

·la phénytoïne, utilisée dans le traitement de l'épilepsie,

→ Prévenez votre médecin si vous prenez de la clarithromycine ou de la phénytoïne. Votre médecin pourrait vous prescrire des examens au cours de votre traitement par RETROVIR.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si vous soupçonnez de l'être ou si vous envisagez une grossesse:

Discutez avec votre médecin des risques et des bénéfices attendus de votre traitement par Retrovir.

Les femmes enceintes infectées par le VIH qui prennent Retrovir sont moins à risque de transmettre l'infection par le VIH à leur bébé à naître.

Retrovir, comme d'autres médicaments similaires, peut causer des effets indésirables chez les ftus. Si cela est le cas, ces effets ne seront visibles qu'après la naissance. Néanmoins, le bénéfice attendu du traitement en termes de protection contre l'infection par le VIH est supérieur aux risques d'effets indésirables.

Si vous avez pris Retrovir pendant votre grossesse, votre bébé pourra faire l'objet d'examens supplémentaires (incluant des analyses de sang), afin de s'assurer qu'il se développe normalement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement:

Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter, car l'infection par le VIH peut se transmettre au bébé par l'intermédiaire du lait.

Si vous allaitez, ou envisagez d'allaiter:

Prévenez immédiatement votre médecin.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Retrovir peut provoquer des étourdissements et d'autres effets indésirables pouvant vous rendre moins vigilant.

Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine à moins que vous ne vous sentiez parfaitement bien.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Avaler les comprimés entiers, avec de l'eau.

Quelle quantité de RETROVIR aurez-vous besoin de prendre:

Adulte et adolescent pesant au moins 30 kg:

La posologie habituelle de RETROVIR est de 300 mg deux fois par jour, en respectant un intervalle de 12 heures entre chaque prise.

Enfant:

Votre enfant peut prendre RETROVIR sous forme de solution buvable ou de gélules dosées à 100 mg

Grossesse, accouchement et nouveau-nés:

Vous ne devriez normalement pas prendre RETROVIR pendant les 14 premières semaines de votre grossesse. Après la semaine 14, la posologie habituelle est de 500 mg par jour jusqu'au début du travail. Pendant le travail et l'accouchement, votre médecin pourra vous administrer des injections de RETROVIR, jusqu'à ce que le cordon ombilical du bébé soit coupé. Après l'accouchement, il se peut que votre bébé reçoive également du RETROVIR afin de l'aider à ne pas être infecté par le VIH.

Personnes ayant des problèmes au niveau des reins ou du foie:

Si vous avez d'importants problèmes au niveau des reins ou du foie, il se peut que l'on vous donne une dose plus faible de RETROVIR, en fonction de l'état de fonctionnement de vos reins ou de votre foie. Respectez bien les recommandations de votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de RETROVIR que nous n'auriez dû:

Il est peu probable que cela entraîne des problèmes graves. Les effets les plus fréquemment rapportés après une trop forte dose de RETROVIR sont: fatigue, maux de tête et vomissements.

Si vous ne vous sentez pas bien:

Demandez l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre une dose de RETROVIR, prenez la dose oubliée dès que possible, en respectant un intervalle de deux heures entre deux prises. Si vous vous apercevez que vous avez oublié de prendre votre dose deux heures seulement avant de prendre la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à I'heure habituelle.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

N'arrêtez pas votre traitement par RETROVIR sans avis médical

Prenez RETROVIR aussi longtemps que votre médecin vous l'a recommandé. N'arrêtez pas votre traitement sauf si votre médecin vous le demande.

Risque de syndrome de sevrage

N'arrêtez pas votre traitement par Retrovir sans avis médical:

Prenez Retrovir aussi longtemps que votre médecin vous l'a recommandé. N'arrêtez pas votre traitement sauf si votre médecin vous le demande.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, Retrovir peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets indésirables peuvent être détectés lors d'examens sanguins, et ne pas apparaître avant 4 à 6 semaines de traitement par Retrovir. Si vous ressentez l'un de ces effets, et s'il est grave, il se peut que votre médecin vous conseille d'arrêter le traitement par Retrovir.

En dehors des effets indésirables listés ci-dessous, d'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement associant plusieurs médicaments pour traiter l'infection par le VIH.

Il est important que vous lisiez les informations mentionnées dans le paragraphe "Autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH".

Effets indésirables très fréquents:

Ils peuvent concerner plus d'une personne sur 10 prenant Retrovir:

·maux de tête,

·envie de vomir (nausées).

Effets indésirables fréquents:

Ils peuvent concerner jusqu'à une personne sur 10 prenant Retrovir:

·vomissements,

·diarrhée,

·douleurs à l'estomac,

·étourdissements/sensation de vertige,

·douleurs musculaires.

Les effets indésirables fréquents pouvant être détectés par un examen sanguin sont les suivants:

·nombre peu élevé de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie ou leucopénie),

·augmentation du nombre de certaines enzymes du foie,

·augmentation du taux de bilirubine dans le sang (substance produite par le foie), qui peut entraîner un jaunissement de la peau.

Effets indésirables peu fréquents:

Ils peuvent concerner jusqu'à une personne sur 100 prenant Retrovir:

·éruption cutanée (rougeur, boursouflure ou démangeaison au niveau de la peau),

·essoufflement,

·fièvre (température élevée),

·douleurs généralisées,

·gaz (flatulence),

·sensation de faiblesse.

Les effets indésirables peu fréquents pouvant être détectés par un examen sanguin sont les suivants:

·diminution du nombre de cellules sanguines impliquées dans la coagulation de votre sang (thrombocytopénie), ou de tout autre type de cellules du sang (pancytopénie).

Effets indésirables rares:

Ils peuvent concerner jusqu'à une personne sur 1000 prenant Retrovir:

·troubles au niveau du foie, tels que jaunisse, augmentation de la taille du foie ou accumulation de graisse dans le foie,

·inflammation du pancréas,

·douleur au niveau de la poitrine, maladie du muscle cardiaque,

·convulsions,

·sentiment de dépression ou d'anxiété, troubles du sommeil (insomnie), manque de concentration, envie de dormir,

·indigestion, perte d'appétit, modification du goût,

·modification de la couleur (pigmentation) des ongles et de la peau, ou de l'intérieur de la bouche,

·symptôme pseudo-grippal - frissons, sueur et toux,

·fourmillements au niveau de la peau (piqûres d'aiguilles),

·envie fréquente d'uriner,

·augmentation du volume des seins chez les sujets de sexe masculin.

Un effet indésirable rare pouvant être détecté par un examen sanguin est le suivant:

·diminution du nombre d'un type de globule rouge au niveau de votre sang (aplasie érythrocytaire).

Effets indésirables très rares

Un effet indésirable très rare (pouvant concerner jusqu'à une personne sur 10 000 prenant Retrovir) et qui peut être détecté par un examen sanguin est le suivant:

·incapacité de la moelle osseuse (au niveau de vos os) à produire de nouvelles cellules sanguines (anémie aplasique).

Si vous constatez des effets indésirables:

Consultez votre médecin ou votre pharmacien si l'un des effets indésirables devient grave ou vous pose problème, ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice.

Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH

Anciennes infections pouvant se déclarer soudainement

Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Au démarrage du traitement, ces personnes peuvent se rendre compte que des infections antérieures, jusque là invisibles, surviennent de façon soudaine, causant des signes et symptômes révélateurs d'une inflammation. Ces symptômes sont probablement dus au fait que le système immunitaire de leur organisme se renforce, et que le corps commence par conséquent à combattre ces infections.

Si vous développez un ou plusieurs symptômes pendant votre traitement par Retrovir:

Informez-en immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments pour traiter l'infection sans avis médical.

La forme de votre corps peut subir des modifications

Les personnes traitées par une association de traitements antirétroviraux peuvent observer des changements physiques, dus à une modification de la répartition des graisses:

·La graisse peut diminuer au niveau des jambes, des bras et du visage.

·Une accumulation de graisse peut se créer au niveau du ventre (abdomen), des seins, ou d'organes internes.

·Des bosses de graisse (parfois appelée « bosse de bison ») peuvent apparaître au niveau de la nuque.

Les causes de ces modifications sont à ce jour inconnues, de même que leur éventuelle répercussion sur votre santé à long terme. Si vous remarquez des changements physiques:

Informez-en votre médecin.

L'acidose lactique est un effet indésirable rare mais grave

Certaines personnes traitées par Retrovir, ou par d'autres médicaments similaires (INTI) peuvent développer une maladie appelée acidose lactique, accompagnée d'une augmentation de la taille du foie. L'acidose lactique est causée par une accumulation d'acide lactique dans le corps. Cet effet indésirable se produit rarement. Si toutefois il survient, il apparaît généralement après quelques mois de traitement. Cette maladie peut mettre votre vie en danger en causant des dommages à certains organes internes.

L'acidose lactique apparaît plus souvent chez les personnes qui ont une maladie du foie, ou en cas d'obésité (surpoids important), particulièrement chez la femme.

Les signes indicateurs d'une acidose lactique incluent:

·une respiration profonde, rapide; des difficultés à respirer,

·une somnolence,

·une perte de sensibilité ou une sensation de faiblesse au niveau des membres,

·une envie de vomir (nausée), des vomissements,

·des douleurs au niveau de l'estomac.

Un suivi régulier sera réalisé par votre médecin pendant votre traitement par Retrovir afin de détecter tout signe pouvant indiquer un début d'acidose lactique. Si l'un des symptômes listés ci-dessus se manifeste, ou pour tout autre symptôme qui vous inquiète:

Consultez votre médecin dès que possible.

Vous pouvez développer des problèmes osseux

Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os.

Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes qui:

·sont sous traitement par association d'antirétroviraux depuis longtemps,

·prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticstéroïdes,

·consomment de l'alcool,

·ont un système immunitaire affaibli,

·sont en surpoids (obésité).

Les signes évocateurs d'une ostéonécrose incluent:

·une raideur au niveau des articulations,

·des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule),

·des difficultés pour se mouvoir.

Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes:

Informez-en votre médecin.

D'autres effets indési rables peuvent être révélés par un examen sanguin:

Le traitement par association d'antirétroviraux peut également causer:

·une augmentation des taux d'acide lactique dans le sang, pouvant, dans de rares cas, entraîner une acidose lactique,

·une augmentation des taux de sucre, d'acides gras (triglycérides) et de cholestérol dans le sang, une résistance à l'insuline (de ce fait, si vous êtes diabétique, vous pourrez-être amené à modifier votre dose d'insuline afin de contrôler votre taux de sucre dans le sang).

Ces effets peuvent être détectés à l'occasion des examens sanguins que vous effectuerez pendant votre traitement par Retrovir.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER RETROVIR 300 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser Retrovir après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Conserver RETROVIR dans son emballage d'origine.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

S'il vous reste des comprimés de Retrovir dont vous n'avez plus besoin, ne les jetez pas au tout à l'égout ni avec vos ordures ménagères. Rapportez-les à votre pharmacien, qui saura ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient RETROVIR ?

La substance active est: la zidovudine.

Les autres composants sont: cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, povidone K30, stéarate de magnésium, OPADRY (OY-7300): hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, macrogol 8000.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que RETROVIR et contenu de l'emballage extérieur ?

RETROVIR 300 mg est un comprimé pelliculé, blanc, rond, biconvexe, à noyau blanc à beige, avec une barre de cassure et portant l'inscription « WELLCOME X4F ». Chaque comprimé contient 300 mg de zidovudine.

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé en boîte de 28, 60 ou 300 comprimés ou en flacon de 28 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

VIIV HEALTHCARE UK LIMITED

980 GREAT WEST ROAD

BENTFORD

MIDDLESEX TW8 9 GS

ROYAUME UNI

Exploitant

VIIV HEALTHCARE SAS

100, ROUTE DE VERSAILLES

78163 MARLY-LE-ROI CEDEX

Fabricant

GLAXO GROUP LTD

GLAXO WELLCOME OPERATIONS

PRIORY STREET

WARE - HERTFORDSHIRE SG12 0DJ

ROYAUME-UNI

ou

GLAXO WELLCOME OPERATIONS

TEMPLE HILL

DARTFORD - KENT DA1 5AH

ROYAUME-UNI

ou

GLAXO WELLCOME S.A.

AVENIDA DE EXTREMADURA 3

09400 ARANDA DE DUERO

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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